Фактор Виллебранда (Willebrand factor)

Введение фактора Виллебранда позволяет корректировать гемостатические отклонения у пациентов с дефицитом этого фактора (болезнь Виллебранда) на двух уровнях:

• Фактор Виллебранда восстанавливает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию на месте повреждения (может связываться с субэндотелием и с мембраной тромбоцита), обеспечивая первичный гемостаз, что проявляется в уменьшении времени кровотечения. Этот эффект появляется сразу и в большой мере зависит от уровня мультимеризации активной субстанции.
• Фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции сопутствующего дефицита фактора VIII (продуцируемого организмом пациента), стабилизирует содержание этого фактора, предотвращая его быструю деградацию.

Заместительная терапия фактором Виллебранда нормализует показатель фактора свертывания крови VIII после первой инъекции. Этот эффект является длительным и сохраняется во время последующих инъекций.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому этап всасывания отсутствует; максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 30–60 минут после введения (по данным исследования у пациентов с болезнью Виллебранда 3-го типа, метод дозирования ристоцетинового кофактора ФВ:РКо).

Распределение. Среднее восстановление составляет 2,1 МЕ/дл на МЕ/кг введённого раствора. При однократном введении в дозе 100 МЕ/кг площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 3444 МЕ×ч/дл.

Элиминация. Средний клиренс составляет 3,0 мл/ч/кг. Период полувыведения находится в пределах от 8 до 14 часов (в среднем 12 часов).

Особые группы. При введении препарата увеличение содержания фактора VIII:C происходит постепенно и достигает нормальных значений через 6–12 часов; содержание фактора VIII:C увеличивается в среднем на 6% (6 МЕ/дл) в час. У пациентов с исходным уровнем фактора VIII:C ниже 5% (5 МЕ/дл) начиная с 6-го часа уровень фактора VIII:C достигает примерно 40% (40 МЕ/дл) и сохраняется в течение 24 часов. Режим дозирования у детей рассчитывается с учётом массы тела на тех же принципах, что и у взрослых.

• Профилактика и лечение кровотечений (в т.ч. применение перед плановыми и экстренными хирургическими или инвазивными вмешательствами для уменьшения кровопотери) у пациентов с болезнью Виллебранда (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к фактору Виллебранда.
• Не должен применяться при лечении гемофилии А из-за низкого содержания фактора VIII.
• Возраст до 6 лет (применение у детей младше 6 лет не изучено в клинических исследованиях).

• Пациенты с факторами риска тромбоэмболических осложнений.
• Пациенты, ранее не получавшие терапию фактором Виллебранда.
• Пациенты с болезнью Виллебранда 3-го типа (повышенный риск образования нейтрализующих антител к фактору Виллебранда).

Беременность. Контролируемых исследований препарата у беременных не проводилось. Данные о репродуктивной токсичности и его поступлении в молоко животных отсутствуют. Безопасность для беременных не установлена, поэтому не рекомендуется применять его во время беременности за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Лактация. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для матери значительно превышает возможный риск для младенца.

Данные о влиянии на фертильность в источниках не представлены.

Препарат предназначен только для внутривенного введения. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения нарушений свёртываемости крови.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (взрослые и дети): как правило, 1 МЕ/кг фактора Виллебранда повышает уровень ФВ:РКо в плазме крови на 0,02 МЕ/мл (2%). С целью обеспечения гемостаза обычно рекомендуется введение 40–80 МЕ/кг фактора Виллебранда. Следует стремиться к достижению уровней ФВ:РКо > 0,6 МЕ/мл (60%) и фактора VIII:C > 0,4 МЕ/мл (40%).

Профилактика кровотечений перед плановыми или экстренными хирургическими вмешательствами и лечение кровотечений (спонтанных или обусловленных травмой): при срочных хирургических вмешательствах препарат вводится за час до начала операции. При плановых хирургических вмешательствах препарат следует ввести за 12–24 часа до операции, затем повторно за 1 час до операции. При необходимости срочной коррекции гемостаза (тяжёлые травмы, срочная операция, исходный уровень фактора VIII:C ниже критического) одновременно с фактором Виллебранда должен быть введён препарат фактора свёртывания крови VIII. Первая инъекция – от 40 до 80 МЕ/кг (в отдельных случаях, в частности у пациентов с болезнью Виллебранда 3 типа, – начальная доза 80 МЕ/кг). Последующее лечение – 40–80 МЕ/кг в день, в одной или двух инъекциях, в течение одного или нескольких дней, в зависимости от клинического состояния, содержания ФВ:РКо и фактора VIII:C в плазме крови, типа и тяжести кровотечения.

Профилактика спонтанных кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда: в качестве длительной профилактики в дозах, индивидуально подобранных для каждого пациента – от 40 до 60 МЕ/кг 2–3 раза в неделю.

Раствор готовится непосредственно перед применением с использованием прилагаемого растворителя (вода для инъекций) и вводится внутривенно, как единая доза, сразу после растворения, со скоростью не более 4 мл в минуту.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности или аллергические реакции — Нечасто

Тяжёлые анафилактические реакции (отёк Квинке или анафилактический шок) — Очень редко

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору Виллебранда, особенно у пациентов с 3-м типом болезни Виллебранда — Очень редко

Нарушения психики

Беспокойство — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто

Сонливость — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия, приливы — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, генерализованная крапивница, кожный зуд, ощущение «ползания мурашек» — Нечасто

Общие расстройства и реакции в месте введения

Жжение или покалывание в месте введения, озноб, чувство стеснения дыхания — Нечасто

Лихорадка — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании доступных данных).

Симптомы. О случаях передозировки не сообщалось. Возможно развитие тромбоэмболических осложнений в случае значительной передозировки препарата.

Лечение. Специфические данные о лечении передозировки в источниках не представлены.

Клинически значимые взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не известны.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Должны применяться только полипропиленовые средства для инъекций/инфузий, т.к. адсорбция белков человеческой плазмы на внутренних поверхностях некоторых материалов для инфузии может привести к неэффективности лечения.

Применение у ранее не получавших терапию пациентов. Применение препарата у пациентов, ранее не получавших терапию фактором Виллебранда, не было изучено в клинических исследованиях. В случаях возникновения кровотечений у пациентов на начальном этапе лечения рекомендуется вводить фактор VIII одновременно с препаратом.

Реакции гиперчувствительности. Пациенты должны находиться под наблюдением в течение всего периода введения препарата для выявления ранних признаков аллергических или анафилактических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о ранних проявлениях реакций повышенной чувствительности, включая зуд, крапивницу, стеснение в груди, одышку, гипотонию и анафилактические реакции. Если подобные симптомы появляются, следует немедленно прекратить введение препарата. При анафилактическом шоке лечение проводится в соответствии с действующими рекомендациями.

Тромбоэмболические осложнения. Существует риск возникновения тромбоэмболических осложнений, особенно у пациентов с факторами риска. Следует наблюдать пациентов из группы риска для выявления ранних признаков тромбоза. Профилактика венозной тромбоэмболии должна быть проведена в соответствии с действующими рекомендациями. После коррекции недостатка фактора Виллебранда, в связи с возможным риском тромбообразования, следует выявлять ранние признаки тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови и предотвращать тромбоэмболические осложнения в соответствии с действующими рекомендациями.

Ингибиторы (нейтрализующие антитела). У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3-го типа, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Присутствие ингибиторов проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается, или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата). Если ожидаемый показатель ФВ:РКо в плазме не достигается, или если кровотечение трудно контролировать адекватной дозой, следует провести лабораторные исследования для определения наличия ингибиторов ФВ. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов применение препарата может быть недостаточно эффективным, и следует рассмотреть другие лечебные возможности. Присутствие ингибиторных антител к фактору Виллебранда может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций. Поэтому у всех пациентов с анафилактическими реакциями или в случае неэффективности лечения необходимо провести соответствующие биологические исследования для определения наличия ингибиторов.

Риск передачи инфекционных агентов. Стандартные меры для предотвращения риска передачи инфекционных агентов через лекарственные препараты, приготовленные из человеческой крови или плазмы, включают клинический отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови и партий плазмы на предмет специфических маркеров инфекций. Процедуры инактивации и удаления вирусов включены в процесс производства. Тем не менее при применении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов; это также относится к неизвестным или только выявляющимся вирусам или другим типам инфекционных агентов. Препарат эффективно защищён от оболочечных вирусов: ВИЧ, гепатитов В и С. Нет полной гарантии защиты от безоболочечных вирусов – гепатита А и парвовируса В19; парвовирус В19 наиболее опасен для беременных женщин (инфицирование плода), для лиц с иммунодефицитом и для больных гемолитической анемией. Пациентам, систематически получающим терапию препаратами факторов свёртывания крови, рекомендуется пройти необходимую вакцинацию против гепатитов А и В. Настоятельно рекомендуется при каждом введении препарата регистрировать его номер серии, указанный на флаконе, для возможности отслеживания взаимосвязи между пациентом и использованным препаратом.

Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.