Вортиоксетин (Vortioxetine)

Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием переносчика серотонина (5-HT). Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5-HT₃, 5-HT₇ и 5-HT₁D рецепторов, частичного агониста 5-HT₁B рецепторов и полного агониста 5-HT₁A рецепторов, а также ингибирует переносчик 5-HT, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и нейротрансмиссию, опосредованную норадреналином, дофамином, гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальная роль каждой фармакологической мишени в наблюдаемом фармакодинамическом профиле вортиоксетина остается неясной, следует с осторожностью экстраполировать данные, полученные у животных, на человека. Для количественного определения уровня занятости переносчиков 5-HT в головном мозге при разных уровнях дозы у человека было проведено два исследования методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием лигандов переносчиков 5-HT (¹¹C-MADAM или ¹¹C-DASB). Средняя занятость переносчиков 5-HT в ядрах шва составляла приблизительно 50 % для дозы 5 мг/сутки, 65 % для дозы 10 мг/сутки и увеличивалась до более 80 % для дозы 20 мг/сутки.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в клинической программе, включавшей более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов получали лечение вортиоксетином в краткосрочных (≤ 12 недель) исследованиях применения вортиоксетина при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных в фиксированных дозах исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых пациентов). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована, по крайней мере, в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла от плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS) и Гамильтона (HAM-D₂₄). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы. Эффективность отдельных исследований подтверждена мета-анализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS на 6/8 неделях в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам мета-анализа этих исследований отличия от плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (p=0,007); -3,6 балла (p<0,001); -4,6 балла (p<0,001) для доз 5, 10 и 20 мг/сут соответственно; для дозы 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным мета-анализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент пациентов, ответивших на лечение, составил от 46 % до 49 % при применении вортиоксетина по сравнению с 34 % при применении плацебо (p<0,01; анализ NRI). Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5–20 мг/сутки продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (которая оценивалась по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сутки была также показана в 12-недельном двойном слепом сравнительном исследовании с изменяемыми дозами с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сутки у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI-I.

Поддерживающая терапия. Устойчивость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сутки или плацебо и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (p=0,004) по основному критерию оценки — времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2,0; это означает, что риск рецидива был в два раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина. Пациенты пожилого возраста. В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании применения препарата в фиксированной дозе у пациентов пожилого возраста с депрессией (≥ 65 лет, n=452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сутки превосходил плацебо с точки зрения улучшения при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D₂₄. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM).

Пациенты с тяжелой депрессией или с депрессией и высоким уровнем тревоги. Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале MADRS ≥ 30) и у пациентов с депрессией и выраженными симптомами тревоги (исходный общий балл по шкале HAM-A ≥ 20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале MADRS на неделях 6 и 8 варьировало от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов соответственно). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов. Устойчивость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.

Влияние на когнитивные функции. Эффективность вортиоксетина (5–20 мг/сутки) у пациентов с БДР была изучена в 2 краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов и в одном — у пожилых пациентов. Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние по сравнению с плацебо на результаты Теста замены цифр символами (DSST), варьируясь от Δ = 1,75 (p = 0,019) до 4,26 (p < 0,0001) в 2 исследованиях у взрослых и составлял Δ = 2,79 (p = 0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В мета-анализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения количества правильных символов в DSST по сравнению с исходным значением во всех 3 исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (p < 0,05) при стандартизованной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение общего балла MADRS в мета-анализе тех же исследований вортиоксетин отличался от плацебо (p < 0,05) при стандартизованной величине эффекта 0,24. В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью Оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA). Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8,0 баллов для вортиоксетина и 5,1 баллов для плацебо (p = 0,0003). В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо по субъективным критериям оценки согласно Опроснику воспринимаемого дефицита (PDQ) с результатами -14,6 для вортиоксетина и -10,5 для плацебо (p = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо по субъективным критериям оценки согласно Опроснику по когнитивному и физическому функционированию (CPFQ) с результатами -8,1 для вортиоксетина и -6,9 для плацебо (p = 0,086).

Переносимость и безопасность. Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сутки. Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо. В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином; не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6–12 недель), так и после долгосрочной (24–64 недели) терапии вортиоксетином. Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с использованием Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD), и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5–15 мг/сутки. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сутки наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2 %, ДИ 95 % (1,4; 27,0)). Влияние вортиоксетина на половую функцию дополнительно оценивали в 8-недельном двойном слепом сравнительном исследовании с использованием гибкого дозирования (n=424) по сравнению с эсциталопрамом у пациентов, получавших лечение СИОЗС (циталопрам, пароксетин или сертралин) в течение как минимум 6 недель, с TESD, вызванным предыдущим лечением СИОЗС. При применении вортиоксетина в дозе 10-20 мг/сутки отмечалось статистически значимо меньшее TESD, чем при применении эсциталопрама в дозе 10-20 мг/сутки. В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений или артериальное давление. Вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях. У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сутки не влиял на его продолжительность.

Дети и подростки. Были проведены два краткосрочных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования эффективности и безопасности с применением фиксированной дозы (вортиоксетин 10 мг/сутки и 20 мг/сутки) и активного препарата сравнения (флуоксетин) — одно у детей в возрасте от 7 до 11 лет, другое у подростков в возрасте от 12 до 17 лет с БДР. Средний эффект двух доз вортиоксетина на основании общего балла Обновленной шкалы оценки депрессии у детей (CDRS-R) статистически значимо не отличался ни от плацебо, ни от активного препарата сравнения ни у детей, ни у подростков. Бринтелликс не следует применять у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) с большим депрессивным расстройством.

Всасывание. Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7–11 ч. После многократного применения в дозах 5, 10 или 20 мг/сутки средняя максимальная плазменная концентрация (Cmax) составляет 9–33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75 %. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Распределение. Средний объем распределения (Vss) составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Степень связывания с белками плазмы — высокая (98–99 %) и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Биотрансформация. Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9, и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. В исследованиях лекарственного взаимодействия не обнаружено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен. Вортиоксетин является слабым ингибитором и субстратом P-гликопротеина.

Элиминация. Средний период полувыведения и клиренс при приеме внутрь составляют 66 часов и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. Равновесная плазменная концентрация достигается приблизительно через 2 недели.

Линейность. Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2,5–60 мг/сутки). В соответствии с периодом полувыведения на основании AUC0-24ч после многократных доз 5–20 мг/сутки индекс накопления составляет от 5 до 6.

Особые группы. У пожилых здоровых субъектов (≥ 65 лет) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27 % (Cmax и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (≤ 45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут. После однократной дозы вортиоксетина 10 мг почечная недостаточность (легкая, средняя или тяжелая) приводила к умеренному (до 30 %) увеличению экспозиции вортиоксетина в сравнении с контрольной группой здоровых субъектов; у пациентов с терминальной стадией поражения почек диализ приводил лишь к незначительному снижению экспозиции (AUC и Cmax снижались на 13 % и 27 % соответственно); коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется. Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью) была сопоставимой с таковой у здоровых добровольцев; нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от функции печени. Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в два раза выше у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами; у ультрабыстрых метаболизаторов изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сутки была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сутки и 10 мг/сутки. Фармакокинетика вортиоксетина у детей и подростков (7–17 лет) была схожей с фармакокинетикой у взрослых пациентов.

• Лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых в возрасте от 18 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (5 мг, 10 мг, 20 мг))

• Гиперчувствительность к вортиоксетину.
• Одновременный прием с необратимыми неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или обратимыми селективными ингибиторами МАО-А.

• Судорожные припадки в анамнезе или нестабильная эпилепсия.
• Эпизоды мании/гипомании в анамнезе.
• Одновременный прием с необратимыми селективными ингибиторами МАО-В (селегилин, разагилин).
• Одновременный прием с антикоагулянтами и/или препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию, а также известная предрасположенность к кровотечениям/нарушениям свертываемости.
• Пациенты из групп риска гипонатриемии (пожилые пациенты, пациенты с циррозом печени, пациенты, одновременно получающие терапию лекарственными препаратами, вызывающими гипонатриемию).
• Повышенное внутриглазное давление или риск развития острой закрытоугольной глаукомы.
• Пациенты в возрасте 65 лет и старше — при применении доз выше 10 мг вортиоксетина в сутки.
• Нарушение функции почек или печени.
• Пациенты с высоким суицидальным риском или выраженным уровнем суицидальных размышлений в анамнезе, а также пациенты моложе 25 лет.

Беременность. Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие на репродуктивную функцию. В случае приема матерью серотонинергических препаратов на поздних сроках беременности у новорожденного могут развиться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, выраженная вялость, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повышать риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН); хотя взаимосвязь ПЛГН с применением вортиоксетина не изучалась, потенциальный риск не может быть исключен. Во время беременности препарат следует применять только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Данные наблюдений свидетельствуют о повышенном риске (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после приема препаратов СИОЗС или СИОЗСН на последнем месяце беременности; связь между лечением вортиоксетином и послеродовым кровотечением не изучалась, но потенциальный риск данного явления существует.

Лактация. Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что вортиоксетин в небольших количествах выделяется с грудным молоком у человека, при этом расчетная относительная младенческая доза (ОМД) составляет менее 2 %. У младенцев не наблюдалось вредных эффектов, связанных с приемом препарата. Однако имеющиеся клинические данные ограничены, и риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Должно быть принято решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении/приостановке лечения препаратом, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу от терапии для матери.

Исследования фертильности на самцах и самках крыс показали, что вортиоксетин не оказывает влияния на фертильность, качество спермы или способность к спариванию.

Случаи применения у человека лекарственных препаратов, относящихся к соответствующему фармакологическому классу антидепрессантов (СИОЗС), показали наличие воздействия на качество спермы, которое носит обратимый характер. Влияние на фертильность у человека до настоящего времени не наблюдалось.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (5 мг, 10 мг, 20 мг): препарат предназначен для приема внутрь; таблетки можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Взрослые пациенты младше 65 лет: начальная и рекомендуемая доза составляет 10 мг однократно в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 20 мг вортиоксетина один раз в сутки или снижена до минимальной дозы 5 мг вортиоксетина один раз в сутки. После полного разрешения симптомов депрессии рекомендовано продолжать лечение в течение по крайней мере 6 месяцев для закрепления антидепрессивного эффекта.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше): в качестве начальной дозы всегда следует использовать минимальную эффективную дозу вортиоксетина 5 мг однократно в сутки. Следует соблюдать осторожность при лечении данной группы пациентов дозами выше 10 мг вортиоксетина однократно в сутки.

Пациенты, принимающие ингибиторы цитохрома Р450: в зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться снижение дозы вортиоксетина в случае присоединения терапии сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, бупропионом, хинидином, флуоксетином, пароксетином).

Пациенты, принимающие индукторы цитохрома Р450: в зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы вортиоксетина в случае присоединения терапии индукторами цитохрома P450 широкого спектра (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином).

Пациенты с нарушением функции почек или печени: коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки: эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлена; рекомендации по режиму дозирования дать невозможно.

Прекращение лечения: для предупреждения развития симптомов отмены можно рассмотреть возможность постепенного снижения дозы препарата. Данных для составления конкретных рекомендаций по постепенному снижению дозы недостаточно.

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Гиперпролактинемия, в некоторых случаях проявляющаяся галактореей — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Необычные сновидения — Часто

Галлюцинации — Нечасто

Бессонница — Частота неизвестна

Ажитация, агрессия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Тремор — Нечасто

Серотониновый синдром, головная боль, акатизия, бруксизм, тризм, синдром беспокойных ног — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Нечасто

Мидриаз (который может привести к развитию острой закрытоугольной глаукомы) — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Приливы — Нечасто

Кровоизлияние (включая кровоизлияние в кожу, экхимоз, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, вагинальные кровотечения) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея, запор, рвота, диспепсия — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, в том числе генерализованный зуд, гипергидроз — Часто

Ночная потливость — Нечасто

Ангионевротический отек, крапивница, сыпь — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Синдром отмены — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях прием вортиоксетина внутрь в диапазоне доз от 40 мг до 75 мг приводил к усилению следующих нежелательных реакций: тошнота, постуральное головокружение, диарея, неприятные ощущения в животе, генерализованный зуд, сонливость и приливы. Опыт пострегистрационного применения в основном содержит сведения о передозировке вортиоксетином в дозах до 80 мг; в большинстве случаев симптомы отсутствуют либо имеют легкую степень тяжести, наиболее часто регистрируемыми симптомами были тошнота и рвота. Сведения о передозировке вортиоксетином в дозах выше 80 мг ограничены; после применения доз, в несколько раз превышающих терапевтический диапазон, отмечалось развитие судорог и серотонинового синдрома.

Лечение. В случае возникновения передозировки необходимо установить наблюдение за пациентом и проводить симптоматическое лечение. Также рекомендуется осуществлять последующее медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9.

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

Из-за риска возникновения серотонинового синдрома противопоказано применять вортиоксетин в любой комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Лечение вортиоксетином нельзя начинать ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала приема необратимых неселективных ингибиторов МАО.

Обратимый селективный ингибитор МАО-А (моклобемид)

Одновременный прием вортиоксетина с обратимым и селективным ингибитором МАО-А, например моклобемидом, противопоказан. В случае доказанной необходимости одновременного приема присоединяемый препарат следует принимать в минимальной дозе и под тщательным медицинским наблюдением для выявления серотонинового синдрома.

Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Одновременный прием вортиоксетина со слабым обратимым и неселективным ингибитором МАО, таким как антибиотик линезолид, противопоказан. В случае доказанной необходимости одновременного приема присоединяемый препарат следует принимать в минимальной дозе и под тщательным медицинским наблюдением для выявления серотонинового синдрома.

Необратимый селективный ингибитор МАО-В (селегилин, разагилин)

Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном приеме вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО-В ниже, чем при приеме ингибиторов MAO-A, комбинацию вортиоксетина с необратимыми ингибиторами MAO-B, такими как селегилин и разагилин, следует применять с осторожностью. В случае одновременного приема необходимо тщательное наблюдение за пациентом для выявления серотонинового синдрома.

Серотонинергические препараты

Одновременный прием с препаратами с серотонинергическим действием (например, с опиоидами, включая трамадол, и триптанами, включая суматриптан) может привести к развитию серотонинового синдрома.

Зверобой продырявленный

Одновременный прием антидепрессантов с серотонинергическим действием и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к повышению частоты развития нежелательных реакций, включая серотониновый синдром.

Препараты, снижающие порог судорожной готовности

Антидепрессанты с серотонинергическим действием могут снижать порог судорожной готовности. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме с другими препаратами, способными снижать порог судорожной готовности (например, антидепрессантами (трициклическими, СИОЗС, СИОЗСН), нейролептиками (фенотиазины, тиоксантены и бутирофеноны), мефлохином, бупропионом, трамадолом).

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Клинический опыт одновременного применения вортиоксетина и ЭСТ отсутствует, поэтому следует соблюдать осторожность.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

При приеме здоровыми добровольцами вортиоксетина в дозе 10 мг/сутки одновременно с бупропионом (сильный ингибитор CYP2D6) в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 14 дней площадь под кривой (AUC) вортиоксетина возрастала в 2,3 раза. В зависимости от индивидуального ответа пациента при присоединении сильного ингибитора CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) к терапии вортиоксетином следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и изоферментов CYP2C9 и CYP2C19

При присоединении вортиоксетина после 6 дней лечения кетоконазолом в дозе 400 мг/сутки (ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и P-гликопротеина) или после 6 дней лечения флуконазолом в дозе 200 мг/сутки (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC вортиоксетина в 1,3 и 1,5 раза соответственно; коррекция дозы не требуется. Однократная доза 40 мг омепразола (ингибитор изофермента CYP2C19) не оказывала ингибирующего действия на фармакокинетику многократных доз вортиоксетина у здоровых добровольцев.

Взаимодействия у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6

Специальных исследований применения вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многими ингибиторами протеазы ВИЧ) и ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6 не проводилось, тем не менее можно ожидать, что у этих пациентов такое применение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина. В зависимости от индивидуального ответа пациента может потребоваться более низкая доза вортиоксетина при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 или CYP2C9 у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6.

Индукторы цитохрома P450

При приеме однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сутки (индуктор изоферментов CYP широкого спектра) здоровыми субъектами AUC вортиоксетина снизилась на 72 %. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином индуктора изоферментов цитохрома P450 широкого спектра (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

Ацетилсалициловая кислота

Многократный прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сутки не влиял на фармакокинетику многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов.

Антикоагулянты и антиагреганты

Не наблюдалось значимого влияния вортиоксетина в сравнении с плацебо на параметры протромбина, международное нормализованное отношение (МНО) или соотношение R-/S-варфарина в плазме крови при одновременном применении многократных доз вортиоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых субъектов. Также не наблюдалось значимого ингибирующего влияния вортиоксетина на агрегацию тромбоцитов и фармакокинетику ацетилсалициловой и салициловой кислоты в сравнении с плацебо. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном применении вортиоксетина и пероральных антикоагулянтов, антиагрегантов и обезболивающих препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты или НПВП) из-за потенциального повышенного риска возникновения кровотечений, вызванных фармакодинамическим взаимодействием.

Субстраты цитохрома P450

Исследования in vitro не выявили у вортиоксетина способности ингибировать или индуцировать изоферменты системы цитохрома P450. После применения многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов не было обнаружено его ингибирующего влияния на активность изоферментов системы цитохрома P450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан). Фармакодинамических взаимодействий также не наблюдалось: не было обнаружено значимого нарушения когнитивных функций в сравнении с плацебо при применении вортиоксетина в комбинации с однократной дозой диазепама 10 мг; не было обнаружено значимого влияния вортиоксетина на уровень половых гормонов при его применении совместно с комбинированным оральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг + левоноргестрел 150 мкг).

Литий, триптофан

У здоровых субъектов не было выявлено каких-либо клинически значимых изменений при одновременном применении лития и многократных доз вортиоксетина. Тем не менее в связи с тем, что были описаны случаи усиления действия серотонинергических антидепрессантов при одновременном применении с литием или триптофаном, применять вортиоксетин в комбинации с этими препаратами следует с осторожностью.

Влияние на результаты анализа мочи на наркотические вещества

Имеются сведения о ложноположительных результатах иммуноферментных анализов мочи на метадон у пациентов, принимавших вортиоксетин. Следует с осторожностью интерпретировать положительные результаты анализа мочи на наркотические вещества и рассмотреть возможность использования для подтверждения результатов альтернативного аналитического метода (например, хроматографического).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не возникнуть в течение первых нескольких недель терапии или дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до наступления улучшения их состояния. Как показывает клиническая практика, на ранних стадиях выздоровления возможно повышение риска суицида. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты с выраженным уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения они должны находиться под тщательным наблюдением. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с приемом плацебо. Пациенты, в частности при наличии высокого суицидального риска, должны находиться под тщательным наблюдением, особенно в начале лечения и после изменения дозы препарата. Пациенты (и лица, ухаживающие за ними) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.

Дети и подростки. Препарат не следует применять у детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством (БДР), поскольку эффективность препарата не была продемонстрирована. В целом профиль нежелательных реакций вортиоксетина у детей и подростков был схож с профилем нежелательных реакций у взрослых пациентов, за исключением более высокой частоты явлений, связанных с болью в животе, и более высокой частоты суицидальных мыслей, особенно у подростков по сравнению со взрослыми. В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших антидепрессанты, чаще наблюдалось суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и гнева) по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Судорожные припадки. Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Вортиоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией. При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение препаратом следует прекратить. Антидепрессанты с серотонинергическим действием могут снижать порог судорожной готовности.

Серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром. Серотониновый синдром (СС) или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) являются потенциально опасными для жизни состояниями и могут возникнуть на фоне применения вортиоксетина. Риск возникновения СС или ЗНС повышается при одновременном применении с серотонинергическими препаратами (включая опиоиды и триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), антипсихотиками либо другими антагонистами дофамина. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов СС или ЗНС. Симптомы серотонинового синдрома включают изменения психического состояния (например, ажитацию, галлюцинации, кому), расстройство вегетативной нервной системы (например, тахикардию, лабильность артериального давления, гипертермию), нейромышечные отклонения (например, гиперрефлексию, расстройства координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошноту, рвоту, диарею). В случае возникновения таких симптомов следует немедленно прекратить терапию вортиоксетином и начать симптоматическое лечение.

Мания/гипомания. Вортиоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с эпизодами мании/гипомании в анамнезе. Препарат следует отменить в случае развития у пациента маниакального состояния.

Агрессия/ажитация. Пациенты, получающие лечение антидепрессантами, в том числе вортиоксетином, могут также испытывать чувства агрессии, гнева, ажитацию и раздражительность. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и статусом заболевания. Пациентов (и лиц, ухаживающих за ними) следует предупредить о необходимости обращения за врачебной помощью при проявлении или обострении состояния агрессии или ажитации.

Кровотечение. На фоне применения серотонинергических антидепрессантов, включая вортиоксетин, в редких случаях отмечались геморрагические расстройства, такие как экхимозы, пурпура и другие геморрагические явления, например желудочно-кишечные и гинекологические кровотечения. Препараты группы СИОЗС и СИОЗСН могут повышать риск развития послеродового кровотечения, и потенциально такой риск может быть связан и с вортиоксетином. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или препараты, влияющие на тромбоцитарную функцию (например, атипичные антипсихотики, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов (ТЦА), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловую кислоту), а также у пациентов с известной предрасположенностью к кровотечениям/нарушениями свертываемости.

Гипонатриемия. На фоне применения антидепрессантов с серотонинергическим эффектом (СИОЗС, СИОЗСН) сообщалось о редких случаях возникновения гипонатриемии, возможно связанной с неадекватной секрецией антидиуретического гормона (СНС АДГ). Следует соблюдать осторожность при применении вортиоксетина у пациентов из групп риска, таких как пожилые пациенты, пациенты с циррозом печени или пациенты, одновременно получающие терапию лекарственными препаратами, которые могут вызывать гипонатриемию. При появлении симптоматической гипонатриемии следует рассмотреть вопрос о прекращении приема вортиоксетина и назначить пациентам соответствующее лечение.

Глаукома. Были получены сообщения о случаях мидриаза на фоне приема антидепрессантов, в том числе вортиоксетина. Такой мидриатический эффект потенциально может вызывать сужение угла передней камеры глаза, приводя к повышению внутриглазного давления и развитию закрытоугольной глаукомы. Следует соблюдать осторожность при назначении вортиоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или пациентам с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

Пациенты пожилого возраста. Данные по применению препарата у пациентов пожилого возраста с большим депрессивным эпизодом ограничены. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов возрастом 65 лет и старше дозами выше 10 мг вортиоксетина один раз в сутки.

Нарушения функции почек или печени. Учитывая уязвимость пациентов с нарушением функции почек или печени, а также то, что данные по применению препарата у таких пациентов ограничены, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако поскольку отмечались нежелательные реакции, например головокружение, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с опасными механизмами, особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении дозы.