Вориностат (Vorinostat)

Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) — HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (Класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50 < 86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетильной группы от лизиновых остатков белков, в том числе гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в том числе генов-супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста. Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток. По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека [1, 2].

Всасывание. После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение площади под кривой «концентрация – время» (AUC), максимальной плазменной концентрации препарата (Cmax) и медианы (диапазона) времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составили 5,5 ± 1,8 мкмоль/л×час, 1,2 ± 0,62 мкмоль/л и 4 (2–10) ч соответственно.

После однократного перорального приема препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Cmax и медианы Tmax составили 4,2 ± 1,9 мкмоль/л×час, 1,2 ± 0,35 мкмоль/л и 1,5 (0,5–10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Tmax на 2,5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.

При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Cmax и медианы Tmax в равновесном состоянии составили 6,0 ± 2,0 мкмоль/л·ч, 1,2 ± 0,53 мкмоль/л и 4 (0,5–14) ч соответственно.

Распределение. В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы. Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC0-24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.

Метаболизм. Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома P450 (CYP).

Выведение. Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О-глюкуронид вориностата в количестве 16 ± 5,8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36 ± 8,6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52 ± 13,3% от принятой дозы вориностата. Период полувыведения вориностата и О-глюкуронида составил около 2,0 ч, а период полувыведения 4-анилино-4-оксобутановой кислоты — примерно 11 ч.

Особые группы. По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Пациенты с печеночной недостаточностью: вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше верхнего предела нормы (> 1,0–1,5) или общий билирубин ниже или соответствует верхнему пределу нормы и активность аспартатаминотрансферазы выше верхнего предела нормы), средней (общий билирубин в 1,5–3 раза выше верхнего предела нормы) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) степенями печеночной недостаточности.

Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены; почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

Дети: фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены [1, 2].

• Кожная Т-клеточная лимфома, прогрессирующая, персистирующая или рецидивирующая, несмотря на проведенную системную терапию (Капсулы 100 мг)

• Гиперчувствительность к вориностату.
• Тяжелая степень печеночной недостаточности.
• Детский возраст до 18 лет.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести.
• Тромбоэмболии в анамнезе.
• Исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения).
• Диабет и риск развития диабета.
• Тромбоцитопения и анемия.

Беременность. Не проводилось адекватно контролируемых исследований препарата Золинза у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом Золинза. Если необходимость в лечении препаратом Золинза возникает в период беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.

Лактация. Отсутствуют данные о секреции препарата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов и что препарат Золинза может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения препаратом Золинза не рекомендуется [1, 2].

Специальных исследований влияния вориностата на фертильность человека не проводилось. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом Золинза и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы препарата. Мужчинам, имеющим сексуальных партнеров-женщин репродуктивного возраста, следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы препарата [1, 2].

Капсулы 100 мг (взрослые): препарат следует принимать внутрь во время еды. Капсулы не вскрывать, проглатывать целиком. Рекомендуемая доза препарата Золинза составляет 400 мг один раз в сутки. В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг один раз в сутки в течение 5 последовательных дней в неделю. Лечение проводят до достижения полного контроля заболевания (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени: переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно. Применение у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказано.

Пациенты пожилого возраста: по данным клинических исследований эффективность и безопасность препарата Золинза у пожилых пациентов (≥ 65 лет) была сравнима с таковыми у молодых (< 65 лет). Возрастной коррекции дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность препарата Золинза у детей не изучена; применение у детей до 18 лет противопоказано [1, 2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения, анемия (серьезные реакции) — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Дегидратация (серьезная реакция) — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Ишемический инсульт (серьезная реакция) — Нечасто

Обморок (серьезная реакция) — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Периферические отеки — Очень часто

Тромбоз глубоких вен (серьезная реакция) — Нечасто

Снижение артериального давления (серьезная реакция) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Эмболия ветвей легочной артерии (серьезная реакция) — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Сухость во рту — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Желудочно-кишечные кровотечения (серьезная реакция) — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Ишемия печени (серьезная реакция) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Кожный зуд — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Очень часто

Инфекции и инвазии

Стрептококковая бактериемия (серьезная реакция) — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Очень часто

Озноб — Очень часто

Повышение температуры тела — Часто

Боль в груди (серьезная реакция) — Нечасто

Смерть неизвестной этиологии (серьезная реакция) — Нечасто

Пирексия (серьезная реакция) — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Увеличение плазменной концентрации креатинина — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, но < 1/10), нечасто (> 1/1 000, но < 1/100), редко (> 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным) [1, 2].

Симптомы. Специальной информации по лечению передозировки препаратом Золинза нет. В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы препарата: 600 мг (один раз в сутки), 800 мг (по 400 мг два раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг три раза в сутки). У пациентов, превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов. Фармакологические эффекты препарата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата). Данных об эффективности диализа вориностата нет.

Лечение. В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии [1, 2].

Антикоагулянты — производные кумарина

При одновременном приеме препарата Золинза и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение МНО (международного нормализованного отношения). При необходимости одновременного лечения препаратом Золинза и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.

Другие ингибиторы гистон-деацетилаз

Не следует назначать препарат Золинза одновременно с другими ингибиторами гистон-деацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса препаратов. При одновременном лечении препаратом Золинза и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.

Ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома CYP

Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК50 > 75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, т.е. концентрациях, превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболических превращениях препарата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цитохрома CYP. Однако формальных исследований по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводили. Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Р-гп) и не обладает ингибирующим воздействием на Р-гп-опосредованный транспорт в фармакологически значимых концентрациях [1, 2].

Контакт с кожей и слизистыми оболочками. Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.

Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта. При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею, может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходных тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения препаратом Золинза.

Изменения гематологических параметров. Терапия препаратом Золинза может сопровождаться развитием дозозависимых тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня гемоглобина, следует уменьшить дозу препарата или временно прекратить лечение.

Сосудистые нарушения. Во время лечения возможно развитие таких осложнений, как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.

Нарушения функции печени. Исследование препарата Золинза у 42 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой) и печеночной недостаточностью показало, что принимать препарат пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности необходимо с осторожностью.

Гипергликемия. Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.

Изменения лабораторных параметров. Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения, впоследствии — ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата Золинза. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы [1, 2].

Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияние препарата Золинза на способность управления автомобилем или сложными механизмами [1, 2].