Вориностат (Vorinostat)

Механизм действия. Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) — HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (Класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50 < 86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетильной группы от лизиновых остатков белков, в том числе гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в том числе генов-супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста. Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.

По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека [1, 2].

Всасывание. После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение площади под кривой «концентрация – время» (AUC), максимальной плазменной концентрации препарата (Cmax) и медианы (диапазона) времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составили 5,5 ± 1,8 мкмоль/л×час, 1,2 ± 0,62 мкмоль/л и 4 (2–10) ч соответственно.

После однократного перорального приема препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Cmax и медианы Tmax составили 4,2 ± 1,9 мкмоль/л×час, 1,2 ± 0,35 мкмоль/л и 1,5 (0,5–10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Tmax на 2,5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.

При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Cmax и медианы Tmax в равновесном состоянии составили 6,0 ± 2,0 мкмоль/л·ч, 1,2 ± 0,53 мкмоль/л и 4 (0,5–14) ч соответственно.

Распределение. В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы. Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC0-24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.

Метаболизм. Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома P450 (CYP).

Выведение. Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О-глюкуронид вориностата в количестве 16 ± 5,8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36 ± 8,6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52 ± 13,3% от принятой дозы вориностата. Период полувыведения вориностата и О-глюкуронида составил около 2,0 ч, а период полувыведения 4-анилино-4-оксобутановой кислоты — примерно 11 ч.

Особые группы. По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

• Пациенты с печеночной недостаточностью: вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше верхнего предела нормы (> 1,0–1,5) или общий билирубин ниже или соответствует верхнему пределу нормы и активность аспартатаминотрансферазы выше верхнего предела нормы), средней (общий билирубин в 1,5–3 раза выше верхнего предела нормы) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) степенями печеночной недостаточности.
• Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены; почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.
• Дети: фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены [1, 2].

• Гиперчувствительность к вориностату.
• Тяжелая степень печеночной недостаточности.
• Детский возраст до 18 лет.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести.
• Тромбоэмболии в анамнезе.
• Исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения).
• Диабет и риск развития диабета.
• Тромбоцитопения и анемия.

Беременность. Не проводилось адекватно контролируемых исследований Вориностата у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения Вориностатом. Если необходимость в лечении Вориностатом возникает в период беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.

Лактация. Отсутствуют данные о секреции препарата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов и что Вориностат может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время леченияВориностатом не рекомендуется [1, 2].

Специальных исследований влияния вориностата на фертильность человека не проводилось. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом Золинза и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы препарата. Мужчинам, имеющим сексуальных партнеров-женщин репродуктивного возраста, следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы препарата [1, 2].

Капсулы 100 мг (взрослые): препарат следует принимать внутрь во время еды.

Капсулы не вскрывать, проглатывать целиком. Рекомендуемая доза Вориностата составляет 400 мг один раз в сутки. В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг один раз в сутки в течение 5 последовательных дней в неделю. Лечение проводят до достижения полного контроля заболевания (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов.

• Пациенты с нарушением функции печени: переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно. Применение у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказано.
• Пациенты пожилого возраста: по данным клинических исследований эффективность и безопасность Вориностата у пожилых пациентов (≥ 65 лет) была сравнима с таковыми у молодых (< 65 лет). Возрастной коррекции дозы не требуется.
• Дети: безопасность и эффективность Вориностата у детей не изучена; применение у детей до 18 лет противопоказано [1, 2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, но < 1/10), нечасто (> 1/1 000, но < 1/100), редко (> 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным) [1, 2].

Прекращение лечения. Из подгруппы пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших Вориностат в режиме 400 мг один раз в сутки, 10,5% пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями, в частности анемией, ангионевротическим отеком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.

Изменение дозы. 10,5% пациентов потребовалось снизить дозу Вориностата в связи с нежелательными явлениями, в частности увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Средняя продолжительность времени до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы препарата, составила 42 дня (от 17 до 263 дней).

Лабораторные и инструментальные данные. Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг, и у одного пациента, принимавшего препарат в суточной дозе 350 мг. Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов, при этом выраженные изменения (3 степени) наблюдались только у 5 пациентов; связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7% пациентов. Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1% пациентов. Протеинурия наблюдалась у 51,4% (у 38 из 74) обследованных пациентов; клиническая значимость протеинурии не установлена.

Дегидратация. Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьезную, связанную с лечением нежелательную реакцию, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим — не менее 2 литров жидкости в день. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.

Нежелательные реакции у пациентов с другими онкологическими заболеваниями (не кожная Т-клеточная лимфома). В клинических исследованиях участвовали пациенты с солидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой), принимавшие Вориностат в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, однако частота отдельных реакций была выше. Наблюдаемые только в этой группе пациентов связанные с лечением нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак легкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения артериального давления и васкулиты. У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза; следует соблюдать осторожность при применении Вориностата в периоперационный период, если пациенту требуется операция на кишечнике [1, 2].

Симптомы. Специальной информации по лечению передозировки Вориностата нет. В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы препарата: 600 мг (один раз в сутки), 800 мг (по 400 мг два раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг три раза в сутки). У пациентов, превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов. Фармакологические эффекты препарата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата). Данных об эффективности диализа вориностата нет.

Лечение. В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии [1, 2].

Антикоагулянты — производные кумарина. При одновременном приеме препарата Золинза и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение МНО (международного нормализованного отношения). При необходимости одновременного лечения Вориностатом и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.

Другие ингибиторы гистон-деацетилаз. Не следует назначать Вориностат одновременно с другими ингибиторами гистон-деацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса препаратов. При одновременном лечении Вориностатом и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией. Рекомендация: не назначать вориностат одновременно с другими ингибиторами гистон-деацетилаз, включая вальпроевую кислоту.

Ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома CYP. Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК50 > 75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, т.е. концентрациях, превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболических превращениях препарата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цитохрома CYP. Однако формальных исследований по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводили. Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Р-гп) и не обладает ингибирующим воздействием на Р-гп-опосредованный транспорт в фармакологически значимых концентрациях [1, 2].

Контакт с кожей и слизистыми оболочками. Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.

Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта. При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею, может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходных тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения Вориностатом.

Изменения гематологических параметров. Терапия Вориностатом может сопровождаться развитием дозозависимых тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня гемоглобина, следует уменьшить дозу препарата или временно прекратить лечение.

Сосудистые нарушения. Во время лечения возможно развитие таких осложнений, как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.

Нарушения функции печени. Исследование Вориностата у 42 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой) и печеночной недостаточностью показало, что принимать препарат пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности необходимо с осторожностью.

Гипергликемия. Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.

Изменения лабораторных параметров. Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения, впоследствии — ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения Вориностата. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы [1, 2].

Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияние Вориностата на способность управления автомобилем или сложными механизмами [1, 2].