Висмодегиб (Vismodegib)

Механизм действия. Висмодегиб — это низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog. Активация сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smoothened transmembrane protein, трансмембранный белок Smoothened) приводит к активации и внутриядерной локализации факторов транскрипции GLI (glioma-associated oncogene, онкоген, ассоциированный с глиомой) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с трансмембранным белком SMO и препятствует передаче сигнала по пути Hedgehog.

Клиническая эффективность и безопасность. В международном одногрупповом многоцентровом открытом исследовании с 2 когортами [SHH4476g (NCT00833417)] принимали участие 104 пациента с метастатической базальноклеточной карциномой (n=33) или местнораспространенной базальноклеточной карциномой (n=71). Пациенты получали висмодегиб в дозе 150 мг внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Основным показателем эффективности была частота объективного ответа (ЧОО), оцениваемая независимым экспертным центром. Подтвержденная ЧОО составила 30,3 % в когорте метастатической базальноклеточной карциномы и 42,9 % в когорте местнораспространенной базальноклеточной карциномы; медиана длительности ответа — 7,6 месяца в обеих когортах.

Влияние на электрокардиографические параметры. Подробное исследование корригированного интервала QT (QTс) у 60 здоровых добровольцев показало, что висмодегиб в терапевтической дозе не влияет на QTс.

Всасывание. Висмодегиб — это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации, BCS). Абсолютная биодоступность после приема одной дозы составляет 31,8 % (коэффициент вариации 14,5 %). Процесс абсорбции насыщаем, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции препарата после однократного приема в дозе 270 мг и 540 мг. В равновесном состоянии фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи, поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Объем распределения — от 16,4 до 26,6 л. Висмодегиб в клинически значимых концентрациях обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека (97 %) in vitro; связывается как с альбумином плазмы, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет > 99 %. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией альфа-1-кислого гликопротеина в плазме.

Биотрансформация. Висмодегиб медленно выводится путем биотрансформации, а также экскреции неизмененного препарата. В плазме висмодегиб преобладает в неизмененном виде (более 98 % всех циркулирующих компонентов). Пути метаболизма включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространенных окислительных метаболита образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C9 и CYP3A4/5).

Элиминация. Конечный период полувыведения (Т₁/₂) после приема одной дозы составляет 12 дней; при непрерывном ежедневном приеме Т₁/₂ в равновесном состоянии составляет 4 дня. Равновесные концентрации достигаются обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приема. После перорального приема препарата с радиоактивной меткой 82 % введенной дозы определяется в кале и 4,4 % — в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.

Особые группы. Нарушение функции почек (препарат выводится почками в незначительных количествах, < 5 %) и нарушение функции печени не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику висмодегиба; коррекции дозы не требуется. Возраст, пол и расовая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на равновесную концентрацию. Данные о фармакокинетике у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

– Гиперчувствительность к висмодегибу.

– Беременность и период грудного вскармливания.

– Женщины, обладающие детородным потенциалом, у которых нет возможности использовать высокоэффективные методы контрацепции при терапии висмодегибом.

– Одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

– Детский возраст до 18 лет (в связи с риском преждевременного закрытия эпифизарных зон роста и преждевременного полового созревания).

– При появлении признаков тяжелых кожных нежелательных реакций (синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, острый генерализованный экзантематозный пустулез) терапию следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Беременность. Применение беременной женщиной висмодегиба может привести к гибели эмбриона или плода либо к тяжелым врожденным порокам развития. Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжелые пороки развития (краниофасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей). Применение во время беременности противопоказано. В случае наступления беременности во время лечения терапию необходимо немедленно прекратить. Женщины с детородным потенциалом должны избегать беременности во время терапии и в течение 24 месяцев после приема последней дозы, используя 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный + барьерный). Мужчины (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата.

Лактация. Висмодегиб противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью вызывать серьезные пороки развития у детей. Женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии и в течение 24 месяцев после его последнего приема.

Висмодегиб может оказывать влияние на фертильность. У женщин с детородным потенциалом в клинических исследованиях наблюдалась аменорея; обратимость нарушения фертильности неизвестна. Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения висмодегибом. Влияние на фертильность у мужчин не ожидается.

Капсулы 150 мг (взрослые): внутрь по одной капсуле 150 мг один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. Капсулу следует проглотить целиком, запивая водой; вскрывать капсулу нельзя.

Препарат должен назначаться и применяться только под наблюдением специалиста с достаточным опытом в области лечения данной нозологии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности терапию следует прекратить. Терапия может быть прервана на срок до 8 недель для контроля индивидуальной переносимости. При пропуске дозы прием возобновляют в обычное время; пропущенную дозу не принимают и не увеличивают.

Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, при нарушении функции почек и при нарушении функции печени не требуется. Препарат не следует назначать детям в возрасте от 0 до 18 лет.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Симптомы. При использовании висмодегиба в дозе, в 3,6 раза превышающей рекомендованную суточную дозу (150 мг), не наблюдалось повышения концентрации препарата в плазме или усиления токсичности.

Лечение. Специфический антидот неизвестен; при необходимости проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Индукторы изофермента CYP3A4

Концентрация висмодегиба может снижаться при одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный), что не исключает снижения эффективности висмодегиба.

Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между висмодегибом и ингибиторами CYP450 не ожидаются. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлено клинически значимого взаимодействия между висмодегибом и флуконазолом (умеренный ингибитор CYP2C9) или итраконазолом (мощный ингибитор CYP3A4).

Ингибиторы транспортных систем (P-gp)

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между висмодегибом и ингибиторами Р-гликопротеина не ожидаются; в исследовании у здоровых добровольцев не выявлено клинически значимого взаимодействия между висмодегибом и итраконазолом (мощный ингибитор P-gp).

Препараты, изменяющие кислотность (pH) желудка

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между висмодегибом и препаратами, повышающими pH, не ожидаются; в исследовании у здоровых добровольцев не выявлено клинически значимого взаимодействия с рабепразолом (ингибитор протонного насоса).

Субстраты изоферментов CYP450

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между висмодегибом и субстратами изоферментов CYP450 не ожидаются; клинически значимое взаимодействие с росиглитазоном (субстрат CYP2C8) у онкологических пациентов не наблюдалось.

Пероральные контрацептивы

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между висмодегибом и пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и норэтистерон) у онкологических пациентов не наблюдалось.

Субстраты BCRP (белок устойчивости рака молочной железы)

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между висмодегибом и субстратами BCRP не ожидается; согласно данным in vitro висмодегиб является ингибитором BCRP, однако концентрации, при которых происходило ингибирование in vitro, значительно выше наблюдаемых у пациентов концентраций несвязанного висмодегиба.

Гибель эмбриона или плода, тяжелые врожденные пороки. Висмодегиб при приеме беременными женщинами может вызывать гибель эмбриона или плода, а также тяжелые врожденные пороки развития. Прием во время беременности противопоказан. Реализуется программа по предотвращению беременности при терапии висмодегибом.

Женщины с детородным потенциалом. Должны иметь отрицательный результат достоверного теста на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) в пределах 7 дней до начала терапии и ежемесячно во время терапии (даже при отсутствии менструаций); должны избегать беременности во время терапии и в течение 24 месяцев после приема последней дозы, используя 2 рекомендуемых метода контрацепции; должны отказаться от грудного вскармливания.

Мужчины. Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом контакте во время терапии и в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Донорство крови и спермы. Пациентам не следует сдавать кровь или ее компоненты в период лечения и в течение 24 месяцев после последнего приема висмодегиба. Донорство спермы запрещено в период лечения и в течение 2 месяцев после последнего приема.

Влияние на постнатальное развитие. У детей, получавших висмодегиб, отмечалось преждевременное закрытие эпифизарных зон роста и преждевременное половое созревание; в некоторых случаях процесс продолжался после отмены препарата. Доклинические данные свидетельствуют о потенциальном риске задержки роста и деформации зубов у новорожденных и детей.

Тяжелые кожные нежелательные реакции. При пострегистрационном применении сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона/токсическом эпидермальном некролизе, DRESS-синдроме и остром генерализованном экзантематозном пустулезе, которые могут быть жизнеугрожающими. При развитии любой из данных реакций терапию следует отменить и не возобновлять в дальнейшем.

Висмодегиб не влияет или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.