Винфлунин (Vinflunine)

Винфлунин связывается с тубулином на участках связывания барвинка или вблизи них, ингибируя их полимеризацию с образованием микроканальцев, что приводит к подавлению динамической нестабильности, нарушению динамики микроканальцев, митотическому блоку и апоптозу. В условиях in vivo винфлунин демонстрирует выраженную противоопухолевую активность в отношении широкого спектра человеческих ксенотрансплантантов у мышей, обеспечивая продление продолжительности жизни и ингибирование роста опухоли. Клиническая эффективность и безопасность. Результаты клинических исследований подтверждают возможность использования препарата Жавлор для лечения распространенной или метастатической переходно-клеточной карциномы в качестве терапии второй линии при безрезультатности предшествующей терапии платиносодержащими препаратами. В клиническом исследовании III фазы пациенты были распределены в группу лечения винфлунином + BSC (оптимальная сопутствующая терапия) и в группу лечения BSC. Медиана общей выживаемости составила 6,9 месяца (винфлунин + BSC) по сравнению с 4,6 месяца (BSC), но различие не достигло уровня статистической значимости; отношение риска составило 0,88 (95% ДИ от 0,69 до 1,12). Однако статистически значимое влияние было отмечено в отношении беспрогрессивной выживаемости (БПВ). Средний показатель БПВ составил 3,0 месяца (винфлунин + BSC) по сравнению с 1,5 месяца (BSC) (p=0,0012). Кроме того, предварительно заданный многофакторный анализ, выполненный у пациентов ITT-популяции (анализ, проводимый исходя из допущения, что все больные получили предписанное вмешательство), показал, что винфлунин оказал статистически значимый эффект лечения (p=0,036) на общую выживаемость с учетом прогностических факторов (индекс общего состояния, степень вовлечения органов в опухолевой процесс, щелочная фосфатаза, уровень гемоглобина, облучение органов малого таза); отношение риска 0,77 (95% ДИ от 0,61 до 0,98). Статистически значимая разница по показателю общей выживаемости (p=0,040) наблюдалась также у пациентов, удовлетворяющих критериям соответствия (из которых исключили 13 пациентов, имевших клинически значимые нарушения протокола в начале исследования, которых не допустили к участию в исследовании); отношение риска 0,78 (95% ДИ от 0,61 до 0,99). Эту популяцию сочли наиболее подходящей для анализа эффективности, так как она наиболее точно отражает характеристики ITT-популяции. Эффективность была подтверждена у пациентов, ранее использовавших и не использовавших цисплатин. У соответствующей критериям включения популяции анализы подгрупп с учетом предшествующего использования цисплатина против BSC на общую выживаемость показали отношение риска (95% ДИ) = 0,64 (0,40–1,03); p=0,0821 в случае предшествующего неиспользования цисплатина и отношение риска (95% ДИ) = 0,80 (0,60–1,06); p=0,1263 в случае предшествующего использования цисплатина. После учета прогностических факторов анализ общей выживаемости в подгруппах пациентов, ранее использовавших или не использовавших цисплатин, показал отношение риска (95% ДИ) = 0,53 (0,32–0,88); p=0,0143 и отношение риска (95% ДИ) = 0,70 (0,53–0,94); p=0,0174 соответственно. Результаты анализа подгрупп с предшествующим использованием цисплатина против BSC на определение показателя беспрогрессивной выживаемости (БПВ): отношение риска (95% ДИ) = 0,55 (0,34–0,89); p=0,0129 при предшествующем неиспользовании цисплатина и отношение риска (95% ДИ) = 0,64 (0,48–0,85); p=0,0040 при предшествующем использовании цисплатина. После учета прогностических факторов анализ общей выживаемости в подгруппах пациентов, ранее использовавших или не использовавших цисплатин, показал отношение риска (95% ДИ) = 0,51 (0,31–0,86); p=0,0111 и относительный риск (95% ДИ) 0,63 (0,48–0,84); p=0,0016 соответственно.

Винфлунин демонстрирует линейную фармакокинетику при назначении в стандартных дозировках (от 30 мг/м² до 400 мг/м²). Экспозиция винфлунина в крови — площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) — значимо коррелирует со степенью тяжести лейкопении, нейтропении и выраженностью астенизации пациента.

Распределение. Винфлунин умеренно связывается с белками плазмы крови (67,2±1,1%), соотношение концентраций между плазмой и общим объемом крови составляет 0,8±0,12. Связь с белками осуществляется, главным образом, с липопротеинами высокой плотности и сывороточным альбумином, не достигает насыщения в диапазоне терапевтических концентраций препарата. Взаимодействие с альфа-1-кислым гликопротеином и тромбоцитами несущественно (<5%). Предельный объем распределения составляет 2422±676 л (около 35 л/кг), что подтверждает широкое распределение препарата в тканях.

Биотрансформация. Основным активным метаболитом в крови является 4-О-деацетилвинфлунин, образующийся в результате действия различных эстераз. Все другие идентифицированные метаболиты образуются под воздействием изофермента цитохрома CYP3A4. Исследования in vitro показали, что винфлунин не оказывает индуцирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 и не оказывает ингибирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Винфлунин, как и другие алкалоиды барвинка, является субстратом для Р-гликопротеина (Pgp), но с меньшим сродством, поэтому риск возникновения клинически значимого взаимодействия на этом уровне маловероятен.

Элиминация. Период полувыведения винфлунина (Т1/2) равен 40 ч. Образование и выведение метаболита 4-О-деацетилвинфлунина происходит медленнее, его период полувыведения (Т1/2) составляет приблизительно 120 ч. Выделение винфлунина и его метаболитов происходит с калом (2/3) и мочой (1/3). По результатам анализа фармакокинетики популяции у пациентов (656 фармакокинетических характеристик) общий клиренс составил 40 л/ч при низкой межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельности (25% и 8% соответственно, выраженной как коэффициент вариабельности).

Особые группы. Печеночная недостаточность. Изменений фармакокинетики винфлунина и DVEL не отмечалось у пациентов с разной степенью нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Это также подтвердили результаты фармакокинетического анализа популяции (отсутствие взаимосвязи между клиренсом винфлунина и биологическими маркерами нарушения функции печени). Однако для пациентов с нарушением функции печени рекомендуется корректировка дозы (см. разд. 18).

Почечная недостаточность. Фармакокинетическое исследование I фазы проводили в 2 группах пациентов с нарушением функции почек, классифицированным согласно расчетным показателям клиренса креатинина (КК): 1 группа с умеренным нарушением (40 мл/мин < КК < 60 мл/мин) и 2 группа с тяжелым нарушением (20 мл/мин < КК < 40 мл/мин). Результаты данного исследования свидетельствуют о снижении клиренса винфлунина при пониженном показателе КК. Это также подтвердили результаты фармакокинетического анализа популяции (56 пациентов с показателем КК между 20 мл/мин и 60 мл/мин), что говорит о влиянии показателей клиренса креатинина (формула Кокрофта–Голта) на клиренс винфлунина. Для пациентов с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени рекомендуется корректировка дозы (см. разд. 18).

Пациенты пожилого возраста (≥75 лет). Фармакокинетическое исследование винфлунина I фазы выполняли с участием пациентов пожилого возраста в 3 возрастных группах: [70–75] лет (17 пациентов, доза 320 мг/м²), [75–80] лет (15 пациентов, доза 280 мг/м²), ≥80 лет (14 пациентов, доза 250 мг/м²). Клиренс винфлунина был значительно снижен у пациентов старше 80 лет по сравнению с контрольной группой пациентов моложе 70 лет. Фармакокинетика винфлунина не изменялась у пациентов в возрасте от 70 до 75 лет и от 75 до 80 лет. С учетом показателей фармакокинетики и данных по безопасности в группах старшего возраста рекомендовано снижение дозы у пациентов в возрасте от 75 до 80 лет и у пациентов ≥80 лет.

Иное. Согласно результатам фармакокинетического анализа популяции, на клиренс винфлунина, который прямо пропорционален площади поверхности тела, не влияет ни пол, ни индекс общего состояния (оценка по ECOG).

• Монотерапия взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с распространенным или метастатическим уротелиальным переходно-клеточным раком после терапии препаратами платины, не давшей положительного результата (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к винфлунину или к другим алкалоидам барвинка
• Инфекционные заболевания в течение 2 недель до начала терапии или текущие тяжелые инфекционные заболевания
• Абсолютное число нейтрофилов в крови менее 1,5×10⁹/л (1500 клеток/мкл) при первом введении препарата и менее 1,0×10⁹/л (1000 клеток/мкл) при последующих введениях препарата, или число тромбоцитов в крови менее 100×10⁹/л (100 000 клеток/мкл)
• Беременность и период грудного вскармливания

• Пациенты с риском развития проаритмии (сердечная недостаточность, удлинение интервала Q-T в анамнезе, гипокалиемия)
• Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (риск ишемических сердечно-сосудистых осложнений)
• Пациенты с высоким риском развития запоров (одновременный прием опиатов, перитонеальная карцинома, новообразования органов брюшной полости, предшествующая обширная полостная операция)
• Нарушение функции печени
• Нарушение функции почек
• Пожилые пациенты (75 лет и старше)

Беременность. Препарат Жавлор не должен использоваться во время беременности в связи с потенциальным риском для эмбриона и плода. Если беременность возникла во время лечения, пациентке следует сообщить о риске для ребенка в утробе матери и осуществлять тщательное наблюдение.

Лактация. Грудное вскармливание во время терапии препаратом Жавлор противопоказано.

Вследствие возможности необратимой потери фертильности в результате лечения винфлунином пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения. Пациентам, планирующим рождение детей после окончания терапии, рекомендуется генетическая консультация.

В связи с генотоксическим потенциалом винфлунина мужчины и женщины должны использовать надежные и эффективные методы контрацепции в период лечения, а также в течение 4 месяцев после окончания терапии у мужчин и 7 месяцев после окончания терапии у женщин.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые):

Рекомендованная доза составляет 320 мг/м² винфлунина в виде внутривенной инфузии в течение 20 минут 1 раз в 3 недели.

При оценке общего состояния по шкале WHO/ECOG 0 или 1 и после предварительного облучения области таза лечение следует начинать с дозы 280 мг/м². При отсутствии гематологической токсичности в течение первого цикла, требующей отсрочки лечения или уменьшения дозы, дозу необходимо увеличивать до 320 мг/м² для последующих циклов (1 раз в 3 недели).

Таблица 1. Временное приостановление или прекращение лечения в случае проявления токсичности

Таблица 2. Коррекция дозы в случае проявления токсичности (NCI CTC v. 2.0)

При запоре 2 степени по NCI CTC требуется использование слабительных средств, 3 степень является непроходимостью, требующей эвакуации содержимого кишечника методом ручного пособия или с использованием клизмы, при 4 степени имеется обструкция или токсический мегаколон. Мукозит 2 степени считается «умеренным», 3 степени — «тяжелым», 4 степени — жизнеугрожающим. Тошнота 3 степени по NCI CTC определяется как незначительная, не требует внутривенного введения жидкости. Рвота 3 степени ≥6 раз в сутки требует премедикации или необходимости внутривенного введения жидкости.

Пациенты с нарушением функции печени. Рекомендуется использовать следующие дозы:

• у пациентов с протромбиновым индексом более 70% и, как минимум, с одним из следующих показателей: концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 1,5 раза; и/или активность трансаминаз более чем в 1,5 раза превышает ВГН, но не более чем в 2,5 раза; и/или активность ГГТ превышает ВГН, но не более чем в 5 раз; или активность трансаминаз превышает ВГН от 2,5 раз (до 5 раз только при наличии метастазов в печени) — коррекция дозы не требуется, рекомендованная доза винфлунина составляет 320 мг/м² (1 раз в 3 недели);
• у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд–Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом ≥60% и концентрацией общего билирубина более чем в 1,5 раза превышающим ВГН, но не более чем в 3 раза, и одним из следующих показателей: активностью трансаминаз, превышающей ВГН, и/или активностью ГГТ, превышающей ВГН более чем в 5 раз — рекомендованная доза винфлунина составляет 250 мг/м² (1 раз в 3 недели);
• у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд–Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом ≥50%, и если концентрация билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза, и активность трансаминаз и ГГТ превышает ВГН — рекомендованная доза винфлунина составляет 200 мг/м² (1 раз в 3 недели).

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд–Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом <50%, либо с концентрацией билирубина, превышающей ВГН более чем в 5 раз, или с активностью трансаминаз, превышающей ВГН более чем в 2,5 раза (от 5 и более раз только при наличии метастазов в печени), или с активностью ГГТ, превышающей ВГН более чем в 15 раз, исследование винфлунина не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек. В клинических исследованиях у пациентов с клиренсом креатинина >60 мл/мин использовались стандартные дозы. Для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 280 мг/м² (1 раз в 3 недели). Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 20–39 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 250 мг/м² (1 раз в 3 недели). Для последующих циклов лечения доза должна быть скорректирована в зависимости от токсичности (см. таблицу 3).

Пожилые пациенты (75 лет и старше). Для пациентов моложе 75 лет коррекция дозы не требуется; для пациентов от 75 до 79 лет рекомендуемая доза составляет 280 мг/м² (1 раз в 3 недели); для пациентов от 80 лет и старше рекомендуемая доза составляет 250 мг/м² (1 раз в 3 недели). Для последующих циклов лечения доза должна быть скорректирована в зависимости от токсичности.

Таблица 3. Коррекция дозы в случае проявления токсичности у пациентов с нарушением функции почек или у пожилых пациентов

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения. Внутривенно. Препарат предназначен только для внутривенного использования. После разведения раствор вводится в инфузионной системе из двух инфузионных мешков: №1 — 500 мл инфузионный мешок с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы для инфузий; №2 — 100 мл инфузионный мешок с приготовленным раствором препарата. Необходимо обеспечить венозный доступ в области вены верхней части предплечья или центральной вены руки, следует избегать введения препарата в вену тыльной части руки и в вены, расположенные близко к суставам. Инфузию начинают с введения 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий или 5% раствора декстрозы для инфузий со скоростью свободного потока для промывания вены; затем размещают инфузионный раствор препарата в ближайшем к пакету с растворителем месте для дальнейшего разведения во время введения; инфузию проводят в течение 20 минут; во время проведения инфузии необходимо часто проверять проходимость венозного протока и тщательно соблюдать меры по предотвращению экстравазации; после окончания введения раствора препарата вводят оставшиеся 250 мл растворителя (скорость потока 300 мл/ч).

Инфекции и инвазии

Инфекционные заболевания на фоне нейтропении, инфекционные осложнения (вирусные, бактериальные, грибковые) — Часто

Бактериальный сепсис на фоне нейтропении — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия, снижение аппетита — Очень часто

Обезвоживание — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия — Очень часто

Обмороки, головная боль, нарушения равновесия, невралгия, нарушение вкусовосприятия, нейропатия — Часто

Периферическая моторная нейропатия — Нечасто

Синдром задней обратимой энцефалопатии (пострегистрационная НЛР) — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрительного восприятия — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Боль в ухе — Часто

Головокружение, ощущение звона в ушах — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Ишемия миокарда, инфаркт миокарда — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления, венозный тромбоз, флебит, снижение артериального давления — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Часто

Острый респираторный дистресс-синдром, боли в области гортани и глотки — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Запор, боль в животе, рвота, тошнота, стоматит, диарея — Очень часто

Кишечная непроходимость, дисфагия, нарушения слизистой оболочки полости рта, диспепсия — Часто

Боль при глотании, гастрит, эзофагит, гингивит — Нечасто

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) (пострегистрационная НЛР) — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Болезненность в области опухоли (пострегистрационная НЛР) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Кожные реакции (сыпь, крапивница), зуд, гипергидроз — Часто

Эритема, сухость кожных покровов — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Очень часто

Мышечная слабость, артралгия, костно-мышечные боли различной локализации, боль в грудной клетке, боль в спине, боль в челюсти, боль в конечностях — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения/чувство усталости, реакция в месте введения, повышение температуры тела — Очень часто

Боль в грудной клетке, озноб, боль и/или отек в месте введения — Часто

Экстравазация — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Повышение массы тела — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Симптомы. Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга с риском последующего развития тяжелой инфекции.

Лечение. Специфический антидот не известен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры, такие как переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста.

Исследования in vitro показали, что винфлунин не оказывает индуцирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 изоферментов и не оказывает ингибирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 изоферментов. Винфлунин, как и другие алкалоиды барвинка, является субстратом для Pgp, но с меньшим сродством, поэтому риск возникновения клинически значимого взаимодействия по этому механизму маловероятен.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Совместное применение с кетоконазолом (в дозировке 400 мг внутрь один раз в течение 8 дней) приводит к увеличению экспозиции винфлунина в крови (на 30%) и к увеличению экспозиции его метаболита 4-О-деацетил-винфлунина (на 50%). Следует избегать совместного применения винфлунина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ритонавир, кетоконазол, итраконазол, сок грейпфрута), так как эти вещества могут изменять концентрацию винфлунина.

Индукторы изофермента CYP3A4

Следует избегать совместного применения винфлунина и индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, трава зверобоя продырявленного), так как эти вещества могут изменять концентрацию винфлунина.

Препараты, удлиняющие интервал Q-T/Q-Tc

Следует избегать совместного применения с препаратами, удлиняющими интервал Q-T/Q-Tc.

Опиоиды

Совместное применение с опиоидами увеличивает риск возникновения запоров.

Липосомальный доксорубицин

Отмечалось фармакокинетическое взаимодействие между винфлунином и липосомальным доксорубицином, что вызывало 15–30% увеличение экспозиции винфлунина и уменьшение в 2–3 раза площади под кривой «концентрация–время» (AUC) доксорубицина, при этом концентрации метаболита доксорубицинола не изменялись. Исследования in vitro показали, что такие изменения могут быть обусловлены поглощением винфлунина липосомами и измененным распределением обоих соединений в крови. Комбинации такого типа следует использовать с осторожностью.

Цитостатики, применяемые в комбинированной терапии (цисплатин, карбоплатин, капецитабин, гемцитабин, доксорубицин)

При совместном применении винфлунина с цисплатином, карбоплатином, капецитабином или гемцитабином не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий препаратов. При совместном применении винфлунина с доксорубицином не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий препаратов, однако данная комбинация связана с повышенным риском развития гематологической токсичности.

Субстраты CYP3A4 (паклитаксел, доцетаксел)

Возможное взаимодействие винфлунина с паклитакселом и доцетакселом (субстраты CYP3A4) было изучено в исследовании in vitro (незначительное ингибирование метаболизма винфлунина), но специальных клинических исследований по взаимодействию с этими препаратами не проводилось.

Только внутривенное введение. Препарат Жавлор предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено! Лечение винфлунином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Гематологический контроль. Терапию проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, а также концентрацию гемоглобина перед каждой очередной инфузией.

Удлинение интервала Q-T. После введения винфлунина отмечалось несколько случаев удлинения интервала Q-T, что повышает риск развития желудочковой аритмии. Несмотря на то, что при применении винфлунина желудочковые аритмии не наблюдались, винфлунин следует использовать с осторожностью у пациентов с риском развития проаритмии (например, сердечная недостаточность, удлинение интервала Q-T в анамнезе, гипокалиемия). Не рекомендуется одновременный прием двух или более препаратов, удлиняющих интервал Q-T/Q-Tc.

Сердечно-сосудистые осложнения. Особую осторожность следует проявлять, когда винфлунин вводится пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Могут возникать ишемические сердечно-сосудистые осложнения, особенно у пациентов, у которых имеется основное сердечно-сосудистое заболевание. Пациенты, получающие винфлунин, должны тщательно наблюдаться врачами на предмет развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует регулярно выполнять тщательный анализ соотношения между риском и пользой. Следует рассматривать возможность отмены винфлунина пациентам, у которых возникла ишемия миокарда.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). После введения винфлунина наблюдались случаи СЗОЭ. Типичные клинические симптомы в разной степени включают следующие проявления: неврологические (головные боли, спутанность сознания, судорожные припадки, зрительные расстройства), системные (артериальная гипертензия) и желудочно-кишечные (тошнота, рвота). Радиологические признаки состоят в наличии изменений в белом веществе задних отделов головного мозга. У пациентов с появившимися симптомами СЗОЭ следует контролировать артериальное давление. Для подтверждения диагноза рекомендуется сделать томографию головного мозга. Клинические и радиологические признаки, как правило, обратимы и быстро исчезают после отмены препарата. Следует рассматривать возможность отмены винфлунина у пациентов, у которых появились неврологические признаки СЗОЭ.

Гипонатриемия. После введения винфлунина наблюдалась выраженная гипонатриемия, включая случаи, возникающие из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ). Рекомендуется регулярный мониторинг уровня натрия в сыворотке крови во время лечения винфлунином.

Профилактика запоров. С целью предотвращения запоров с первого по пятый или седьмой день после каждого применения винфлунина следует применять слабительные средства, а также диету, богатую клетчаткой, и обильное питье. Пациентам с высоким риском запоров (одновременный прием опиатов, перитонеальная карцинома, новообразования органов брюшной полости, предшествующая обширная полостная операция) следует назначать осмотические слабительные средства один раз в сутки утром перед завтраком с 1 по 7 день после применения винфлунина. При наличии запора 2 степени, который требует применения слабительных средств не менее 5 дней, или при запоре ≥3 степени любой продолжительности следует корректировать дозу винфлунина (см. разд. 18). Запор 3 степени является непроходимостью, требующей эвакуации содержимого кишечника методом ручного пособия или с использованием клизмы, при 4 степени имеется обструкция или токсический мегаколон.

Желудочно-кишечная токсичность и мукозит. При желудочно-кишечной токсичности ≥3 степени (исключая рвоту и тошноту) или при мукозите (2 степени в течение 5 дней и более, или при ≥3 степени любой продолжительности) требуется коррекция дозы. 2 степень является «средней», 3 степень — «тяжелой», а 4 степень — «жизнеугрожающей» (см. разд. 18).

Введение препарата. Препарат следует вводить в крупную вену, предпочтительно в области вены верхней части предплечья или центральной вены руки. При введении препарата через периферическую вену винфлунин может вызвать ее флебит. Во избежание экстравазации или кровоизлияния необходимо удостовериться в правильном введении иглы перед началом инфузии. При венах малого диаметра или венах с уплотненной стенкой, лимфатическом отеке или недавнем проколе этой же вены предпочтительнее использовать центральный катетер.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациентам не следует управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации, внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности (например, часто возникающая усталость, головокружение, обморок).