Винкристин (Vincristine)

Винкристин — алкалоид барвинка розового (Catharanthus roseus), относится к цитостатическим химиотерапевтическим средствам, является противоопухолевым лекарственным средством цитостатического действия.

Механизм действия: винкристин связывается с белком-тубулином, что приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена. Подавляет митоз в метафазе.

Фармакодинамические эффекты: винкристин селективно блокирует репарационный механизм ДНК в опухолевых клетках, а также блокирует синтез РНК путем блокировки действия ДНК-зависимой синтетазы РНК [1, 2].

Всасывание. После внутривенного введения винкристин быстро выводится из крови. Спустя 15–30 мин более 90 % препарата распределяется из сыворотки крови в ткани и другие компоненты крови. В равновесном состоянии объем распределения составляет 8,4±3,2 л/кг [1, 2].

Распределение. Через 20 мин после внутривенного введения более 50 % дозы препарата связывается с компонентами крови, в основном с тромбоцитами, которые содержат тубулин в высоких концентрациях. После внутривенного струйного введения винкристин проникает через гематоэнцефалический барьер лишь в незначительных количествах, однако при этом может оказывать неблагоприятные побочные эффекты на центральную нервную систему [1, 2].

Биотрансформация. Винкристин метаболизируется главным образом в печени, возможно, микросомальной ферментной системой цитохрома P450 (изоферментом CYP3A) [1, 2].

Элиминация. Выведение винкристина из плазмы крови после быстрого внутривенного введения лучше всего описывается трехфазной моделью. Начальный, средний и конечный периоды полувыведения составляют 5 мин, 2,3 ч и 85 ч (интервал 19–155 ч) соответственно. В связи с низким плазменным клиренсом для предотвращения кумулятивной токсичности перерыв между циклами лечения должен составлять не менее 1 недели. Винкристин экскретируется в основном печенью, около 80 % введенной дозы выводится с калом и 10–20 % с мочой [1, 2].

Особые группы. У пациентов с нарушениями функции печени возможно нарушение метаболизма препарата и в связи с этим снижение экскреции винкристина, что повышает у этих пациентов риск развития токсических эффектов; при необходимости дозу снижают. У детей отмечены значительные индивидуальные различия фармакокинетических параметров препарата (клиренс, объем распределения, период полувыведения); плазменный клиренс винкристина у детей обычно выше, чем у взрослых и младенцев [1, 2].

• Гиперчувствительность к винкристину.
• Нейродистрофические заболевания (в частности, демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута).
• Одновременная лучевая терапия с вовлечением области печени.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Угрожающая непроходимость кишечника, особенно у детей.

• При снижении функции печени.
• При угнетении костномозгового кроветворения.
• У пациентов пожилого возраста.
• У пациентов с ишемической болезнью сердца.
• При наличии нейропатии в анамнезе.
• При острых инфекционных заболеваниях.
• При предшествующей химиотерапии или радиотерапии.
• При наличии запора.
• При одновременном применении с противогрибковыми препаратами из группы азолов.

Беременность. Препарат противопоказан при беременности. В доклинических испытаниях показана тератогенность винкристина. Женщинам и мужчинам во время лечения винкристином и как минимум в течение 3 месяцев после него необходимо использовать надежные методы контрацепции [1, 2].

Лактация. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1, 2].

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции при применении винкристина. В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности у животных наблюдались неблагоприятные эффекты в отношении фертильности и эмбриотоксичность; в исследованиях хронической токсичности отмечено подавление сперматогенеза [1, 2].

Лечение винкристином должно проводиться под строгим контролем врача, имеющего опыт проведения терапии цитотоксическими препаратами. Доза винкристина подбирается индивидуально, в зависимости от применяемой схемы лечения и клинического состояния больного. Препарат вводится внутривенно; длительность инъекции должна составлять примерно 1 минуту. Интратекальное применение препарата запрещено.

Взрослые: 1,0–1,4 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю, разовая доза не должна превышать 2 мг. Максимальная общая доза составляет 10–12 мг/м². Курс терапии обычно составляет 4–6 недель [1, 2].

Дети: 1,5–2,0 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. Для детей с массой тела ≤10 кг начальная доза должна составлять 0,05 мг/кг в неделю. Курс терапии обычно составляет 4–6 недель [1, 2].

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется [1, 2].

Пациенты с печеночной недостаточностью: при концентрации билирубина в плазме крови выше 51,3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50 % [1, 2].

При появлении признаков тяжелого поражения нервной системы, особенно при развитии пареза, лечение винкристином проводить не следует. После исчезновения неврологической симптоматики при отмене препарата терапия может быть возобновлена в дозе, составляющей 50 % от начальной [1, 2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При случайной передозировке следует ожидать усиления нежелательных реакций препарата [1, 2].

Лечение. Специфический антидот не известен. Лечение симптоматическое: ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения синдрома секреции АДГ), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение клизм и слабительных препаратов (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль. Гемодиализ не эффективен. Помимо вышеперечисленного может быть назначен кальция фолинат в дозе 100 мг внутривенно каждые 3 часа в течение 24 часов и затем каждые 6 часов в течение, по крайней мере, 48 часов [1, 2].

Ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина. При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и P-гликопротеина, таких как ритонавир, нелфинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, флуоксетин и нефазодон, может наблюдаться повышение концентрации винкристина в плазме крови [1, 2]. Рекомендация: при необходимости совместного применения проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций; рассмотреть коррекцию дозы.

Противогрибковые препараты из группы азолов. Одновременное применение противогрибковых препаратов из группы азолов (итраконазол, вориконазол, позаконазол, изавуконазол, флуконазол) ассоциировалось с повышением концентрации винкристина в плазме крови, нейротоксичностью и другими серьезными нежелательными реакциями (судороги, периферическая нейропатия, синдром неадекватной секреции АДГ, паралитическая кишечная непроходимость). Применять только при отсутствии альтернативных вариантов противогрибковой терапии и при тщательном мониторинге нежелательных реакций. [1, 2].

Противоэпилептические средства (фенитоин). Введение фенитоина в сочетании с противоопухолевым лечением, включающим винкристин, приводило к снижению содержания фенитоина в крови и соответственно к снижению его противосудорожного эффекта [1, 2]. Рекомендация: контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови и при необходимости корректировать его дозу.

Миелодепрессивные препараты. Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костномозгового кроветворения. Совместное применение с доксорубицином (особенно в сочетании с преднизолоном) может усиливать депрессивное действие на костный мозг [1, 2]. Рекомендация: осуществлять регулярный гематологический контроль; при выраженной миелосупрессии корректировать терапию.

Нейротоксические и ототоксические препараты. При одновременном применении с нейротоксическими препаратами (изониазид, аспарагиназа, циклоспорин) и ототоксическими препаратами наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы и системы слуха соответственно [1, 2]. Рекомендация: контролировать неврологический статус и слух; избегать сочетания при наличии нейропатии в анамнезе.

Сердечные гликозиды (дигоксин) и фторхинолоны (ципрофлоксацин). Винкристин снижает эффективность дигоксина и ципрофлоксацина [1, 2]. Рекомендация: контролировать клиническую эффективность дигоксина и ципрофлоксацина; при необходимости корректировать дозу.

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил). Верапамил повышает токсичность винкристина [1, 2]. Рекомендация: при совместном применении соблюдать осторожность и контролировать признаки токсичности винкристина.

Противоподагрические средства и урикозурические препараты. При одновременном применении винкристин ослабляет действие препаратов, применяемых при лечении подагры. При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается риск нефропатии [1, 2]. Рекомендация: контролировать уровень мочевой кислоты и функцию почек.

Митомицин. При применении винкристина в комбинации с митомицином увеличивается вероятность развития угнетения дыхания и бронхоспазма [1, 2]. Рекомендация: контролировать функцию дыхания; при появлении бронхоспазма проводить соответствующую терапию.

Аспарагиназа. При необходимости применения препарата в комплексе с аспарагиназой винкристин следует вводить за 12–24 часа до применения аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его выведение из печени [1, 2].

Вакцины. В связи с возможным угнетением функции иммунной системы образование антител в ответ на вакцину может быть снижено. При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса. Пациенты с лейкемией в ремиссии не должны получать живую вирусную вакцину в течение не менее 3 месяцев после последнего лечения химиотерапией [1, 2].

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус). На фоне применения циклоспорина, такролимуса может развиться чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации [1, 2]. Рекомендация: контролировать состояние иммунной системы; учитывать риск лимфопролиферативных осложнений.

Блеомицин. В сочетании с блеомицином в зависимости от дозы винкристин может вызвать синдром Рейно [1, 2]. Рекомендация: контролировать признаки сосудистых нарушений периферических конечностей.

Колониестимулирующие факторы (G-CSF, GM-CSF). В ходе сопутствующего введения винкристина и колониестимулирующих факторов чаще сообщалось об атипичных нейропатиях с ощущением покалывания или жжения в дистальных отделах конечностей [1, 2]. Рекомендация: контролировать неврологический статус при совместном применении.

Гормональные средства. Глюкокортикостероиды, андрогены, эстрогены и прогестины усиливают действие винкристина [1, 2]. Рекомендация: учитывать возможное усиление эффекта и токсичности винкристина при совместном применении.

Контроль терапии. Лечение винкристином должно проводиться под строгим контролем врача, имеющего опыт проведения терапии цитотоксическими препаратами. Препарат вводится только внутривенно. Интратекальное введение винкристина может привести к смерти. Недопустимо внутримышечное введение винкристина из-за возможности развития некроза тканей.

Гематологический контроль. Во время лечения следует осуществлять регулярный гематологический контроль. В случае обнаружения лейкопении при введении повторных доз следует соблюдать особую осторожность.

Нейротоксичность. Особому контролю подлежат больные, имевшие в анамнезе нейропатию. При появлении симптомов нейротоксичности лечение винкристином необходимо прекратить. С осторожностью следует применять винкристин у пожилых пациентов, так как нейротоксичность у них может быть более выраженной. Для поддержки регулярной работы кишечника рекомендуется прием слабительных средств или применение клизм.

Контроль метаболизма. При повышении концентрации мочевой кислоты рекомендуется ощелачивание мочи и назначение ингибиторов ксантиноксидазы (аллопуринол). При повышении активности печеночных трансаминаз дозу винкристина следует снизить. Периодически следует определять концентрацию ионов натрия в сыворотке крови; для коррекции гипонатриемии рекомендуется введение соответствующих растворов. При потреблении большого количества жидкости требуется соблюдать осторожность из-за возможного риска развития синдрома неадекватной секреции АДГ.

Экстравазация. При случайном экстравазальном введении инъекцию следует немедленно прекратить, а оставшуюся часть препарата ввести в другую вену. Ощущение местного дискомфорта можно свести к минимуму путем местного введения гиалуронидазы и применения умеренного холода.

Защита глаз. Любые жалобы на боль в глазах или снижение зрения требуют тщательного офтальмологического обследования. Следует избегать попадания раствора винкристина в глаза; при попадании срочно обильно промыть глаза большим количеством жидкости.

Нейротоксичность винкристина и другие симптомы, влияющие на общее состояние, могут отрицательно повлиять на скорость психомоторных реакций и концентрацию внимания, поэтому в период лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами, работы с механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности [1, 2].