Вилдаглиптин + Метформин (Vildagliptinum + Metforminum)

Механизм действия. В состав препарата входят два гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформин (в форме гидрохлорида), представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) в течение 24 часов.

Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, улучшая гликемический контроль. Ингибирование активности ДПП-4 вызывает увеличение как базального, так и постпрандиального эндогенного уровня инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Фармакодинамические эффекты. Вилдаглиптин + метформин. Безопасность и эффективность отдельных компонентов препарата, а также одновременное их применение были изучены ранее в клинических исследованиях, где установлен дополнительный положительный эффект добавления вилдаглиптина к терапии метформином у пациентов с неадекватно контролируемым СД 2 типа. В клинических исследованиях вилдаглиптин не оказывал влияния на массу тела при добавлении к метформину. Вилдаглиптин. Применение вилдаглиптина у пациентов с СД 2 типа приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4, которое наблюдается на протяжении 24 часов. Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Применение вилдаглиптина в дозах 50 мг и 100 мг в сутки у пациентов с СД 2 типа вызывало значительное улучшение показателей функции β-клеток. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у людей без СД (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности. Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови. Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, данный эффект не связан с улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы и опосредованным влиянием вилдаглиптина на активность инкретиновых гормонов. Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается. Метформин. Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме крови как до, так и после еды. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с СД 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться. При применении метформина в терапевтических дозах в клинических исследованиях средней продолжительности, а также в длительных клинических исследованиях отмечено благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов вне зависимости от его влияния на гликемию: снижение концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Вилдаглиптин + метформин. В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям площади под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) препарата в трех разных дозировках (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг и 50 мг + 1000 мг) и вилдаглиптина и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.

Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата. Значения Cmax и AUC метформина в составе препарата при одновременном приеме с пищей снижались на 26 % и 7 % соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению времени достижения максимальной концентрации (Tmax, от 2,0 до 4,0 ч). Подобное изменение Cmax и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

Всасывание. Вилдаглиптин: при приеме внутрь натощак быстро всасывается, Cmax достигается через 1,75 часа после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции снижается незначительно: отмечается уменьшение Cmax на 19 % и увеличение времени ее достижения до 2,5 часов; прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания и AUC. Абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85 %. Cmax и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Метформин: абсолютная биодоступность при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляет 50–60 %. Cmax достигается через 2,5 часа после приема. При увеличении однократной дозы от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2250 мг внутрь отмечалось отсутствие зависимости фармакокинетических параметров от дозы (линейности); этот эффект обусловлен не столько изменением выведения, сколько замедлением всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались: при однократном приеме в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение Cmax примерно на 40 %, AUC на 25 % и увеличение Tmax на 35 минут. Клиническое значение данных фактов не установлено.

Распределение. Вилдаглиптин: степень связывания с белками плазмы крови низкая (9,3 %); препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами; распределение происходит предположительно экстраваскулярно, объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л.

Метформин: при однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся объем распределения составляет 654±358 л. Метформин практически не связывается с белками плазмы крови, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90 %. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении по стандартной схеме равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в максимальных дозах).

Биотрансформация. Вилдаглиптин: биотрансформация является основным путем выведения. В организме человека подвергается превращению 69 % дозы. Основной метаболит LAY151 (57 % дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4 % дозы подвергаются амидному гидролизу. В исследованиях in vivo у животных с дефицитом ДПП-4 отмечается частичное положительное влияние данного фермента на гидролиз вилдаглиптина. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома P450; по данным исследований in vitro он не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

Метформин: при однократном внутривенном введении здоровым добровольцам выводится почками в неизмененном виде; не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Элиминация. Вилдаглиптин: после приема внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптина около 85 % дозы выводится почками и 15 % через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23 %. При внутривенном введении у здоровых добровольцев средний период полувыведения достигает 2 часов, общий плазменный клиренс и почечный клиренс составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Период полувыведения (T½) после приема внутрь составляет около 3 часов независимо от дозы. Cmax и AUC увеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.

Метформин: поскольку почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина (КК), основным путем выведения является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90 % всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этом T½ из крови составляет около 6,2 часов. T½ метформина из цельной крови составляет около 17,6 часов, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

Особые группы. Вилдаглиптин. Пол: у пациентов женского и мужского пола различного возраста и с различным индексом массы тела (ИМТ) не отмечено изменений фармакокинетики; степень ингибирования активности ДПП-4 не меняется в зависимости от пола. Ожирение: влияния ИМТ на фармакокинетические параметры не отмечено. Этническая принадлежность не влияет на фармакокинетику.

Нарушение функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (6–10 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного приема внутрь в дозе 100 мг отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8 % и 20 % соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (12 баллов по шкале Чайлд-Пью) биодоступность повышается на 22 %. Максимальное изменение биодоступности (увеличение или уменьшение), в среднем до 30 %, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.

Нарушение функции почек: у пациентов c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1,4, 1,7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6, 3,2 и 7,3 раз, а метаболита BQS867 — в 1,4, 2,7 и 7,3 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2–3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3 % при проведении процедуры длительностью более 3–4 часов через 4 часа после однократного приема препарата).

Пациенты в возрасте ≥65 лет: максимальное увеличение биодоступности на 32 % (увеличение Cmax на 18 %), отмеченное у пациентов старше 70 лет без соматической патологии при приеме вилдаглиптина в дозе 100 мг в сутки, не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Метформин. Пол: у пациентов мужского и женского пола с СД 2 типа не отмечено значимых различий фармакокинетических параметров; в клинических исследованиях не отмечено изменения гипогликемического эффекта у мужчин и женщин с СД 2 типа. Нарушение функции печени: изучение фармакокинетических особенностей не проводилось. Нарушение функции почек: у пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) T½ метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

Пациенты в возрасте ≥65 лет: по ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение T½ и Cmax по сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенности, вероятно, прежде всего связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение препарата возможно только при нормальном КК. Фармакокинетика метформина у детей в возрасте не менее 10 лет не изучалась; фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Этническая принадлежность: нет доказательств влияния этнической принадлежности на фармакокинетические особенности метформина; в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД 2 типа различной этнической принадлежности гипогликемическое действие проявлялось в одинаковой степени.

• Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте старше 18 лет (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями) при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])
• Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте старше 18 лет (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями) у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])
• Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте старше 18 лет (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями) в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производным сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])
• Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте старше 18 лет (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями) в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])
• Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте старше 18 лет (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями) в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и при необходимости улучшения контроля гликемии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

• Гиперчувствительность к вилдаглиптину или метформину.
• Почечная недостаточность или нарушение функции почек тяжелой степени при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м².
• Острые состояния с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания).
• Клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).
• Нарушения функции печени, включая пациентов с повышенной активностью «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 3 и более раз выше верхней границы нормы (3×ВГН)). Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактатацидоз, возможно, являющийся одной из нежелательных реакций (НР) при применении метформина, препарат не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями биохимических показателей функции печени.
• Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома. Диабетический кетоацидоз следует корректировать инсулинотерапией.
• Лактатацидоз, в том числе в анамнезе.
• Прием препарата в течение 48 часов до и не менее 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества.
• Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.
• Соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков до 18 лет).

• У пациентов с наличием панкреатита в анамнезе.
• У пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, в связи с повышенным риском развития у них лактатацидоза.
• У пациентов с почечной недостаточностью с СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м².

Беременность. Достаточных данных по применению препарата у беременных нет, в связи с чем препарат противопоказан во время беременности. В исследованиях вилдаглиптина на животных при введении высоких доз была выявлена репродуктивная токсичность. Исследования метформина на животных показали отсутствие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лактация. Доклинические исследования показали, что вилдаглиптин и метформин проникают в молоко лактирующих животных. Нет данных о проникновении вилдаглиптина в грудное молоко человека, метформин проникает в небольших количествах. В связи с невозможностью исключения риска возникновения НР у ребенка, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследований влияния комбинации вилдаглиптин + метформин на фертильность у человека не проводилось. В исследованиях у животных применение вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, не вызывало нарушений фертильности. Не было отмечено отрицательного влияния на фертильность у самцов и самок при применении метформина в дозах 600 мг/кг в сутки, что приблизительно в 3 раза превышает рекомендованную дозу для человека (при пересчете на площадь поверхности тела).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): применяют внутрь. Для уменьшения выраженности нежелательных реакций со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина, препарат принимают во время еды.

Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости терапии. Не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Рекомендуемую начальную дозу следует подбирать, учитывая длительность течения СД (сахарный диабет) и показатели гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. В случае пропуска приема препарата следует принять пропущенную дозу как можно скорее. Не рекомендуется прием двойной дозы препарата в течение 1 суток.

Начальная доза при неэффективности монотерапии вилдаглиптином: терапию можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг + 500 мг 2 раза в сутки; после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличивать.

Начальная доза при неэффективности монотерапии метформином: в зависимости от дозы уже принимаемого метформина терапию можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг 2 раза в сутки.

Начальная доза у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток: в зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина терапию следует начинать с таблетки, максимально близкой по дозировке к существующему лечению (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг), и корректировать дозу в зависимости от эффективности.

Стартовая доза в качестве начальной терапии у пациентов с СД 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений: препарат применяют в начальной дозе 50 мг + 500 мг однократно в сутки и после оценки терапевтического эффекта постепенно увеличивают дозу до 50 мг + 1000 мг 2 раза в сутки.

Комбинированная терапия с производным сульфонилмочевины или инсулином: доза рассчитывается исходя из дозы вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (100 мг в день) и метформина в дозе, равной принимаемой ранее в виде монопрепарата.

Пациенты с нарушением функции почек: перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует определить СКФ (скорость клубочковой фильтрации), далее контролировать данный показатель не реже 1 раза в год. У пациентов с риском ухудшения уже существующего нарушения функции почек, а также у пожилых пациентов функцию почек следует контролировать чаще, например, каждые 3–6 месяцев. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (с СКФ 30–44 мл/мин/1,73 м²) препарат следует принимать по 1 таблетке в дозе 50 мг + 500 мг 1 раз в сутки; с СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м² начальная доза — по 1 таблетке в дозе 50 мг + 500 мг или 50 мг + 850 мг, суточная доза препарата не должна превышать 50 мг + 1000 мг — 1 раз в сутки. У пациентов с СКФ <60 мл/мин перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует оценить факторы, способствующие увеличению риска развития лактатацидоза. У пациентов с СКФ <30 мл/мин применение препарата противопоказано, что обусловлено наличием метформина в составе препарата.

В зависимости от текущего состояния функции почек следует соблюдать следующие рекомендации по дозировке действующих веществ препарата:

Если необходимая доза для одного из двух действующих веществ недоступна при применении комбинированного препарата, вместо него следует использовать два отдельных монопрепарата вилдаглиптина и метформина.

Пациенты с нарушением функции печени: применение препарата не рекомендовано пациентам с клиническими или лабораторными признаками нарушения функции печени, включая пациентов с повышением АЛТ или АСТ >3 × ВГН до начала лечения.

Пациенты в возрасте ≥65 лет: метформин выводится почками. Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу препарата у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении препарата у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Дети: поскольку безопасность и эффективность препарата у детей и подростков младше 18 лет не изучена, применение препарата противопоказано в данной возрастной популяции.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень редко (монотерапия вилдаглиптином)

Назофарингит — Очень редко (монотерапия вилдаглиптином)

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Часто (комбинация вилдаглиптин + метформин; комбинация с препаратами сульфонилмочевины); нечасто (монотерапия вилдаглиптином)

Снижение аппетита — Очень часто (монотерапия метформином)

Лактатацидоз — Очень редко (монотерапия метформином)

Нарушения со стороны нервной системы

Тремор — Часто (комбинация вилдаглиптин + метформин; комбинация с препаратами сульфонилмочевины)

Головная боль — Часто (комбинация вилдаглиптин + метформин; комбинация с инсулином); нечасто (монотерапия вилдаглиптином)

Головокружение — Часто (комбинация вилдаглиптин + метформин; комбинация с препаратами сульфонилмочевины; монотерапия вилдаглиптином)

Дисгевзия — Часто (монотерапия метформином)

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто (комбинация вилдаглиптин + метформин; комбинация с инсулином); очень часто (монотерапия метформином)

Гастроэзофагеальный рефлюкс — Часто (комбинация с инсулином)

Диарея — Нечасто (комбинация с инсулином); очень часто (монотерапия метформином)

Метеоризм — Нечасто (комбинация с инсулином); очень часто (монотерапия метформином)

Запор — Нечасто (монотерапия вилдаглиптином)

Рвота — Очень часто (монотерапия метформином)

Боль в животе — Очень часто (монотерапия метформином)

Панкреатит — Частота неизвестна (пострегистрационный период)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени (включая гепатит) — Редко (вилдаглиптин)

Гепатит — Частота неизвестна (разрешившийся самостоятельно после отмены лекарственного препарата; пострегистрационный период); очень редко (монотерапия метформином)

Повышение активности «печёночных» ферментов — Частота неизвестна (разрешившееся самостоятельно после отмены лекарственного препарата; пострегистрационный период)

Холецистит — Частота неизвестна (пострегистрационный период)

Изменение показателей функции печени — Очень редко (монотерапия метформином)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отёк — Редко

Гипергидроз — Часто (комбинация с препаратами сульфонилмочевины)

Крапивница — Частота неизвестна (пострегистрационный период); очень редко (монотерапия метформином)

Эритема — Очень редко (монотерапия метформином)

Зуд — Очень редко (монотерапия метформином)

Эксфолиативное поражение кожи — Частота неизвестна (пострегистрационный период)

Буллёзная сыпь — Частота неизвестна (пострегистрационный период)

Буллёзный пемфигоид — Частота неизвестна (пострегистрационный период)

Кожный васкулит — Частота неизвестна (пострегистрационный период)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Нечасто (монотерапия вилдаглиптином); частота неизвестна, в редких случаях выраженная (пострегистрационный период)

Миалгия — Частота неизвестна, в редких случаях выраженная (пострегистрационный период)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Нечасто (комбинация вилдаглиптин + метформин)

Озноб — Часто (комбинация с инсулином)

Астения — Часто (комбинация с препаратами сульфонилмочевины)

Периферические отёки — Нечасто (монотерапия вилдаглиптином)

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение концентрации глюкозы в крови — Часто (комбинация с инсулином)

Уменьшение всасывания витамина B12 — Очень редко (монотерапия метформином)

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Симптомы

Вилдаглиптин: в клинических исследованиях при приеме препарата в дозе 400 мг/сут наблюдались боли в мышцах, редко — легкие транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение активности липазы (выше ВГН в 2 раза). При применении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезией и повышением концентрации креатинфосфокиназы, C-реактивного белка и миоглобина, активности АСТ. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

Лечение

Вилдаглиптин: выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Метформин: наиболее эффективный метод удаления лактата и метформина — гемодиализ. В случае передозировки необходимо проводить соответствующее симптоматическое лечение, основываясь на состоянии пациента и клинических проявлениях.

При одновременном применении вилдаглиптина (100 мг 1 раз в сутки) и метформина (1000 мг 1 раз в сутки) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ними отмечено не было. Лекарственные взаимодействия для каждого действующего вещества хорошо изучены. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения препарата у пациентов, одновременно получавших другие препараты и вещества, непредвиденных взаимодействий выявлено не было.

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов системы цитохрома Р450 (CYP), а также не ингибирует и не индуцирует эти изоферменты, его взаимодействие с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами P450 (CYP), маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5. Клинически значимого взаимодействия вилдаглиптина с пероральными препаратами, наиболее часто применяемыми при лечении СД 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином), не установлено.

Фуросемид

Фуросемид увеличивает Cmax и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает Cmax и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.

Нифедипин

Нифедипин увеличивает всасывание, Cmax и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его почками. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Производные сульфонилмочевины

Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает Cmax и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным. При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины возможно усиление гипогликемического действия.

Инсулины

При одновременном применении метформина с инсулином возможно усиление гипогликемического действия.

Акарбоза

При одновременном применении метформина с акарбозой возможно усиление гипогликемического действия.

Салицилаты

При одновременном применении метформина с салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Йодсодержащие рентгенконтрастные средства

Прием препарата следует временно отменить до процедуры или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 часов после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек. Внутривенное введение рентгенконтрастных йодсодержащих средств может провоцировать развитие контраст-индуцированной нефропатии, приводя к аккумуляции метформина в организме и увеличению риска развития лактатацидоза.

Препараты, снижающие клиренс метформина (ингибиторы OCT2/MATE)

Сопутствующее применение препаратов, влияющих на общие системы канальцевого транспорта, принимающие участие в почечной экскреции метформина (например, ингибиторов органического катионного транспортера-2 [OCT2]/белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов [MATE], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может приводить к повышению системной экспозиции метформина.

Ингибиторы OCT2

Метформин является субстратом органических катионов OCT1 и OCT2. Ингибиторы OCT2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снижать выведение метформина почками и приводить к увеличению его концентрации в плазме крови.

Ингибиторы OCT1

Ингибиторы OCT1 (такие как верапамил) могут снижать гипогликемическое действие метформина.

Индукторы OCT1

Индукторы OCT1 (такие как рифампицин) могут увеличивать всасывание метформина в ЖКТ и усиливать его гипогликемическое действие.

Ингибиторы OCT1 и OCT2

Ингибиторы OCT1 и OCT2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снижать гипогликемическое действие метформина.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе ингибиторы ЦОГ-2

Некоторые препараты могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, увеличивая таким образом риск развития лактатацидоза, например НПВП, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2). У пациентов, получающих терапию метформинсодержащими препаратами, в начале лечения, а также при одновременном применении перечисленных препаратов следует тщательно контролировать функцию почек. У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)

Ингибиторы АПФ могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, увеличивая таким образом риск развития лактатацидоза; в начале лечения, а также при одновременном применении следует тщательно контролировать функцию почек. Наиболее часто случаи ангионевротического отека отмечались при применении вилдаглиптина в комбинации с иАПФ.

Петлевые диуретики

Диуретики, в особенности «петлевые», могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, увеличивая таким образом риск развития лактатацидоза; в начале лечения, а также при одновременном применении следует тщательно контролировать функцию почек.

Тиазиды и другие диуретики

Тиазиды и другие диуретики могут вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды могут вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Нейролептики (фенотиазины, хлорпромазин)

Фенотиазины могут вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. Хлорпромазин при применении в больших дозах (100 мг в день) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы комбинации вилдаглиптин + метформин под контролем концентрации глюкозы крови.

Глюкагон

Глюкагон может вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или в случае его отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Препараты гормонов щитовидной железы

Препараты гормонов щитовидной железы, в том числе левотироксин натрия, могут вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Эстрогены

Эстрогены могут вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Пероральные контрацептивы

Пероральные контрацептивы могут вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Фенитоин

Фенитоин может вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или в случае его отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота может вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или в случае ее отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов могут вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Изониазид

Изониазид может вызывать гипергликемию и способствовать снижению эффективности гипогликемических средств. При одновременном применении или в случае его отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Даназол

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.

Инъекционные β-2-симпатомиметики

Инъекционные β-2-симпатомиметики повышают гликемию вследствие стимуляции β-2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется применение инсулина.

Антикоагулянты непрямого действия

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Замена инсулина и СД 1 типа. У пациентов, получающих лечение инсулином, препарат не может заменить инсулинотерапию. Препарат не следует применять для лечения СД 1 типа или диабетического кетоацидоза.

Нарушение функции печени (вилдаглиптин). Применение комбинации вилдаглиптин + метформин не рекомендовано пациентам с клиническими или лабораторными признаками нарушения функции печени, включая пациентов с повышением АЛТ или АСТ более чем в 3 раза ВГН до начала лечения. При применении вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). Эти случаи, как правило, были бессимптомными, без клинических последствий, а после отмены терапии показатели функции печени возвращались к норме. Следует провести обследование функции печени перед началом терапии, затем контролировать 1 раз в 3 месяца в течение первого года применения препарата, а далее периодически. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное обследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено при повторном обследовании, применение препарата должно быть прекращено. При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени терапию следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение препаратом возобновлять нельзя.

Нарушение функции печени (метформин). Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактатацидоз, являющийся одной из НР при применении метформина, комбинацию вилдаглиптин + метформин не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями биохимических показателей функции печени.

Лактатацидоз. Лактатацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резком ухудшении функции почек, а также при кардиореспираторных синдромах, сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина в организме, что способствует увеличению риска развития лактатацидоза. В случае дегидратации (например, связанной с тяжелой диареей или рвотой, лихорадкой или при уменьшении потребления жидкости) пациенту, принимающему метформинсодержащие препараты, следует немедленно прекратить прием и обратиться за медицинской помощью. У пациентов, принимающих метформинсодержащие препараты, следует с осторожностью начинать терапию препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики, НПВП). К другим факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, нарушение функции печени, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, продолжительное голодание, состояния, ассоциированные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, способных вызывать лактатацидоз.

Диагностика лактатацидоза. Следует проинформировать пациента и/или лиц, осуществляющих уход за пациентом, о риске развития лактатацидоза. Лактатацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие лактатацидоза, пациенту следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться за медицинской помощью. Данные лабораторного и инструментального обследования: снижение рН крови (<7,35), увеличение концентрации лактата в плазме крови >5 ммоль/л, а также увеличенный анионный интервал и увеличение соотношения лактат/пируват.

Контроль функции почек. Перед началом терапии следует определить СКФ, а также контролировать данный показатель периодически на фоне терапии. Применение метформинсодержащих препаратов противопоказано у пациентов с СКФ <30 мл/мин; при наличии состояний, способных нарушать функцию почек, применение препарата следует временно приостановить. Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактатацидоза возрастает с увеличением степени тяжести нарушения функции почек. Поскольку пожилой возраст может сопровождаться ухудшением функции почек, у пациентов данной категории следует тщательно корректировать дозу для подбора минимальной дозы, обеспечивающей адекватный гликемический эффект, с регулярным контролем функции почек.

Препараты, влияющие на функцию почек или распределение метформина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, способными влиять на функцию почек, оказывающих выраженное влияние на гемодинамику или ингибирующие почечный транспорт и повышающие системную экспозицию метформина.

Йодсодержащие рентгенконтрастные средства. Внутривенное введение рентгенконтрастных йодсодержащих средств может провоцировать развитие контраст-индуцированной нефропатии, приводя к аккумуляции метформина в организме и увеличению риска развития лактатацидоза. Прием препарата следует временно прекратить перед процедурой или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 часов после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Содержание витамина B12. Установлено, что метформин примерно в 7 % случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина B12 в плазме крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B12 сывороточная концентрация витамина B12 быстро нормализуется. У пациентов, получающих метформинсодержащие препараты, не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B12 или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B12 в плазме крови; у таких пациентов определение концентрации витамина B12 в плазме крови не реже 1 раза в 2–3 года может иметь диагностическую ценность.

Гипоксия. Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, ассоциированы с лактатацидозом, а также могут способствовать преренальной азотемии. При возникновении указанных состояний применение метформинсодержащих препаратов следует немедленно прекратить.

Хирургические вмешательства. На время хирургических вмешательств с общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) применение метформинсодержащих препаратов следует отменить. Возобновление приема препарата возможно не ранее чем через 48 часов после вмешательства или после восстановления перорального приема пищи после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Ухудшение состояния пациентов с СД 2 типа, ранее отвечавших на терапию. При выявлении отклонения лабораторных показателей от нормы или при появлении клинических симптомов ухудшения общего состояния (особенно при нечетко выраженной и смазанной симптоматике) у пациентов с предшествующим адекватным ответом на терапию следует незамедлительно провести лабораторную диагностику для выявления кетоацидоза и/или лактатацидоза. При выявлении ацидоза следует немедленно прекратить применение препарата и провести необходимые меры коррекции состояния пациента.

Гипогликемия. Как правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающих терапию только комбинацией вилдаглиптин + метформин, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Снижение эффективности гипогликемических средств. При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), развивающемся у пациентов, получающих гипогликемические препараты по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость временного прекращения терапии комбинацией вилдаглиптин + метформин и перевода пациента на инсулинотерапию. Возобновление лечения возможно после окончания острого периода.

Сообщение о нежелательных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск». Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне применения препарата следует воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами.