Вилантерол + Умеклидиния бромид (Vilanterol + umeclidinium bromide)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Вилантерол+умеклидиния бромид представляет собой комбинацию ингаляционного антагониста мускариновых холинорецепторов длительного действия (АХДД) и ингаляционного бета₂-адреномиметика длительного действия (ДДБА). После ингаляции оба соединения оказывают местное воздействие на дыхательные пути, вызывая бронходилатацию за счёт различных механизмов действия. Вилантерол Вилантерол относится к классу селективных агонистов бета₂-адренергических рецепторов длительного действия (бета₂-агонистов). Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Умеклидиний Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергиком). Умеклидиний представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, которое действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путём конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М₃, а на моделях in vivo было продемонстрировано длительное воздействие препарата после введения непосредственно в лёгкие.

При ингаляционном применении комбинации вилантерола и умеклидиния фармакокинетика каждого соединения была сходна с таковой, наблюдаемой при применении каждого действующего вещества по отдельности. По этой причине фармакокинетика каждого вещества рассматривается отдельно.

Всасывание.

Вилантерол. У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя максимальная концентрация (Cmax) достигалась через 5–15 минут. Абсолютная биодоступность ингаляционного вилантерола составляла 27 % с учётом незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций вилантерола через 6 дней достигалось равновесное состояние с 2,4-кратным накоплением.

Умеклидиний. У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния Cmax достигалась через 5–15 минут. Абсолютная биодоступность ингаляционного умеклидиния в среднем составляла 13 % с учётом незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7–10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5–1,8-кратным накоплением.

Распределение.

Вилантерол. После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объём распределения в равновесном состоянии составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94 %.

Умеклидиний. После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объём распределения составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89 %.

Биотрансформация.

Вилантерол. Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и что он является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путём метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Умеклидиний. Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450 и что он является субстратом переносчика P-gp. Основным путём метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т. д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью, либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Элиминация.

Вилантерол. Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приёма вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, 70 % радиоактивного вещества выводилось почками и 30 % — через кишечник. После ингаляций вилантерола в течение 10 дней период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 11 часов.

Умеклидиний. Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. Основная масса радиоактивного вещества после внутривенного введения была выведена через кишечник (около 58 % дозы, 73 % выделенного радиоактивного вещества). Почками было выведено 22 % дозы (27 % выделенного). При пероральном приёме основная часть выводится через кишечник (92 %); почками выводится менее 1 % дозы. После ингаляций умеклидиния в течение 10 дней период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 19 часов; от 3 до 4 % неизменённого вещества выводилось почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики вилантерола и умеклидиния у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе младше 65 лет. Коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек. При исследовании пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния. Коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) не наблюдалось увеличения системной экспозиции вилантерола или умеклидиния. Исследования у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не проводились.

Другие группы. Данные популяционного анализа фармакокинетики показали отсутствие необходимости коррекции дозы в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных глюкокортикостероидов или массы тела. Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию умеклидиния.

• Поддерживающая бронхорасширяющая терапия, направленная на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) (Порошок для ингаляций дозированный 22 мкг + 55 мкг/доза [1])

• Гиперчувствительность к вилантеролу, умеклидиния бромиду.
• Тяжёлые аллергические реакции на белок молока в анамнезе.
• Детский возраст до 18 лет.

• Тяжёлые формы сердечно-сосудистых заболеваний (риск аритмий, в том числе фибрилляции предсердий и тахикардии).
• Закрытоугольная глаукома (антимускариновая активность умеклидиния).
• Задержка мочи (антимускариновая активность умеклидиния).
• Судорожный синдром.
• Тиреотоксикоз.
• Необычная реакция на агонисты бета₂-адренорецепторов.
• Сахарный диабет (агонисты бета₂-адренорецепторов могут вызывать транзиторную гипергликемию; после начала терапии рекомендуется более тщательный контроль концентрации глюкозы).
• Гипокалиемия (при одновременной терапии производными метилксантина, стероидами или диуретиками, не входящими в группу калийсберегающих).

Беременность.

Данные по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В доклинических исследованиях выявлена репродуктивная токсичность при ингаляционном применении вилантерола. Применение препарата у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация.

Данные об экскреции вилантерола или умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Однако другие бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорождённого или ребёнка не может быть исключён. Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребёнка, необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Данные по влиянию вилантерола+умеклидиния бромида на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействие вилантерола или умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Порошок для ингаляций дозированный 22 мкг + 55 мкг/доза (взрослые):

Препарат предназначен только для ингаляционного применения. Рекомендуемая и максимальная доза — одна ингаляция один раз в сутки в одно и то же время.

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести — коррекция дозы не требуется. Данные у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Дети — не применяется у пациентов младше 18 лет.

Способ применения:

При первом использовании ингалятора Эллипта нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовке. Порядок использования:

1. Не открывать крышку ингалятора до готовности к ингаляции. 2. Опустить крышку вниз до щелчка — доза готова к ингаляции; счётчик доз уменьшается на единицу. 3. Перед вдохом сделать глубокий выдох вдали от мундштука ингалятора. 4. Плотно обхватить мундштук губами, не закрывая вентиляционное отверстие пальцами. 5. Сделать один долгий, равномерный, глубокий вдох через рот. Задержать дыхание не менее чем на 3–4 секунды. 6. Медленно и спокойно выдохнуть. 7. Поднять крышку до упора для закрытия мундштука.

При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее одного часа перед использованием.

После вскрытия алюминиевого контейнера ингалятор следует использовать в течение 6 недель.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей — Часто

Синусит — Часто

Назофарингит — Часто

Фарингит — Часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Сыпь (реакция гиперчувствительности) — Нечасто

Анафилаксия (реакция гиперчувствительности) — Редко

Ангионевротический отёк (реакция гиперчувствительности) — Редко

Крапивница (реакция гиперчувствительности) — Редко

Психические нарушения

Тревожность — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Тремор — Нечасто

Нарушение вкуса — Нечасто

Головная боль — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Редко

Глаукома — Редко

Повышение внутриглазного давления — Редко

Боль в глазах — Редко

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция предсердий — Нечасто

Наджелудочковая тахикардия — Нечасто

Тахикардия — Нечасто

Учащённое сердцебиение — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Боль в ротоглотке — Часто

Парадоксальный бронхоспазм — Редко

Дисфония — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Часто

Сухость во рту — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Редко

Дизурия — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Симптомы.

Передозировка может вызывать развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата. Для антагонистов мускариновых рецепторов характерны: сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия. Для бета₂-агонистов: тремор, головная боль и тахикардия.

Лечение.

В случае передозировки требуется симптоматическая терапия и при необходимости обеспечивается соответствующее наблюдение за пациентом. Дальнейшее ведение больных в случае передозировки необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.

Блокаторы бета-адренорецепторов

Лекарственные препараты, содержащие бета-адреноблокаторы, могут ослаблять действие или противодействовать развитию эффекта агонистов бета₂-адренорецепторов, таких как вилантерол. Следует избегать одновременного применения неселективных или селективных бета-адреноблокаторов, исключая случаи наличия веских оснований для их совместного применения.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Вилантерол является субстратом изофермента CYP3A4. Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, итраконазолом, ритонавиром, телитромицином) может подавлять метаболизм и увеличивать системную экспозицию вилантерола. У здоровых добровольцев одновременное применение с кетоконазолом (в дозе 400 мг) приводило к увеличению среднего значения AUC и Cmax вилантерола на 65 % и 22 % соответственно. Верапамил (умеренный ингибитор CYP3A4) не оказывал значимого влияния на фармакокинетику вилантерола. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Ингибиторы P-гликопротеина

Вилантерол и умеклидиний являются субстратами переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Верапамил (240 мг один раз в сутки — умеренный ингибитор P-gp) не влиял на Cmax вилантерола и умеклидиния, однако вызывал увеличение AUC умеклидиния примерно в 1,4 раза при отсутствии влияния на AUC вилантерола. На основании величины этих изменений не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении с ингибиторами P-gp.

Ингибиторы CYP2D6

Умеклидиний является субстратом CYP2D6. При применении умеклидиния в дозе, превышающей рекомендованную в 8 раз, у лиц с недостаточностью CYP2D6 не наблюдалось влияния на AUC или Cmax умеклидиния. Клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном применении с ингибиторами CYP2D6 не ожидается.

Антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия и агонисты бета₂-адренорецепторов длительного действия

Одновременное применение с другими антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия, агонистами бета₂-адренорецепторов длительного действия или лекарственными препаратами, содержащими любое из этих веществ, не изучено и не рекомендуется, поскольку это может привести к усилению известных нежелательных реакций.

Производные метилксантина, системные стероиды, диуретики (не калийсберегающие)

Одновременная терапия данными препаратами на фоне гипокалиемии может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов бета₂-адренорецепторов. Одновременную терапию вышеперечисленными лекарственными препаратами у пациентов с гипокалиемией следует проводить с осторожностью.

Другие лекарственные препараты для лечения ХОБЛ

Комбинацию вилантерола и умеклидиния применяли одновременно с другими лекарственными препаратами для лечения ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры короткого действия и ингаляционные глюкокортикостероиды. При этом клинические признаки лекарственного взаимодействия отсутствовали.

Применение при бронхиальной астме. Исследования по оценке применения у пациентов с бронхиальной астмой не проводились. Использование данного препарата для терапии бронхиальной астмы не рекомендуется.

Применение в качестве неотложной терапии. Препарат предназначен для поддерживающей терапии ХОБЛ. Не следует применять для купирования острых симптомов, т. е. в качестве терапии неотложной помощи при остром эпизоде бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо использовать бронходилататор короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить лечение и при необходимости назначить альтернативную терапию.

Сердечно-сосудистые эффекты. После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе данного препарата, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться аритмии (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). Пациентам с тяжёлыми формами сердечно-сосудистых заболеваний препарат следует назначать с осторожностью.

Глаукома и задержка мочи. Учитывая антимускариновую активность препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Гипергликемия. Агонисты бета₂-адренорецепторов могут вызывать транзиторную гипергликемию у некоторых пациентов. В клинических исследованиях с применением комбинации в рекомендуемой терапевтической дозе не было обнаружено клинически значимого влияния на концентрацию глюкозы в плазме крови. После начала терапии у пациентов с сахарным диабетом следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Гипокалиемия. Агонисты бета₂-адренорецепторов могут вызывать тяжёлую гипокалиемию, что потенциально может привести к нежелательным сердечно-сосудистым реакциям. Этот эффект может усиливаться при одновременном применении с производными метилксантина, стероидами или диуретиками, не входящими в группу калийсберегающих.

Исследования по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились.