Вигабатрин (Vigabatrin)

Вигабатрин — противоэпилептическое лекарственное средство с четко определенным механизмом действия. Лечение вигабатрином приводит к увеличению концентрации ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) — основного тормозного нейромедиатора в головном мозге. Это связано с тем, что вигабатрин был разработан рационально как селективный необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы — фермента, ответственного за расщепление ГАМК [1,2].

Контролируемые и долгосрочные клинические испытания показали, что вигабатрин является эффективным противосудорожным средством при назначении в качестве дополнительной терапии у пациентов с эпилепсией, недостаточно контролируемой стандартной терапией. Эффективность вигабатрина особенно заметна у пациентов с парциальными припадками [2].

Эпидемиологию развития дефектов полей зрения у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией изучали в обсервационном, открытом, многоцентровом, сравнительном в параллельных группах исследовании IV фазы, включавшем 734 пациента в возрасте не менее 8 лет с рефрактерной парциальной эпилепсией продолжительностью не менее одного года. Пациенты были разделены на 3 группы: получающие вигабатрин в настоящее время, получавшие вигабатрин ранее и никогда не получавшие вигабатрин. У пациентов, получающих вигабатрин в настоящее время, частота выявления дефектов полей зрения при последней заключительной оценке составила 26,3% у детей 8–12 лет и 19,2% у взрослых и детей старше 12 лет (в сравнении с 7,3% и 5,2% соответственно в группе никогда не получавших вигабатрин) [2].

Всасывание. Вигабатрин является водорастворимым соединением, быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не изменяет степень всасывания вигабатрина. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет примерно 1 час [1,2].

Распределение. Вигабатрин широко распределяется в организме, кажущийся объем распределения немного превышает общий объем воды в организме. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Концентрации в плазме крови и спинномозговой жидкости линейно зависят от дозы в пределах рекомендуемого диапазона доз [1,2].

Биотрансформация. Вигабатрин метаболизируется незначительно. Метаболиты в плазме не обнаружены [1,2].

Элиминация. Вигабатрин выводится почками с конечным периодом полувыведения 5–8 часов. Пероральный клиренс вигабатрина составляет приблизительно 7 л/ч (около 0,1 л/ч·кг). Примерно 70% однократной пероральной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение первых 24 часов после приема препарата [1,2].

Прямой корреляции между концентрацией вигабатрина в плазме крови и эффективностью нет. Продолжительность действия препарата зависит от скорости ресинтеза ГАМК-трансаминазы [1,2].

Особые группы. Фармакокинетические свойства вигабатрина исследованы в группах из шести новорожденных (возраст 15–26 дней), шести младенцев (возраст 5–22 месяца) и шести детей (возраст 4,6–14,2 года) с рефрактерной эпилепсией. После однократного приема раствора вигабатрина для приема внутрь в дозе 37–50 мг/кг время достижения максимальной концентрации составило приблизительно 2,5 часа у новорожденных и младенцев и 1 час у детей. Конечный период полувыведения составил около 7,5 часов у новорожденных, 5,7 часа у младенцев и 5,5 часов у детей. Среднее значение клиренса активного S-энантиомера вигабатрина у младенцев и детей составило 0,591 л/ч/кг и 0,446 л/ч/кг соответственно [1,2].

• Гиперчувствительность к вигабатрину.

• Ранее существовавший клинически значимый дефект полей зрения.
• Психоз, депрессия или поведенческие проблемы в анамнезе.
• Пациенты пожилого возраста.
• Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).
• Одновременное применение с клоназепамом (риск усугубления седативного эффекта).
• Одновременное применение с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на сетчатку.

Беременность. У женщин, принимавших вигабатрин во время беременности, наблюдался самопроизвольный аборт, а у детей, рожденных от матерей, принимавших вигабатрин во время беременности, наблюдались врожденные аномалии. Вероятность развития врожденных пороков в 2–3 раза выше, чем в общей популяции. Наиболее часто встречаются расщелина верхнего неба, нарушение развития со стороны сердечно-сосудистой системы и пороки развития нервной трубки. Существуют ограниченные сведения о возможном возникновении дефекта поля зрения у детей, подвергавшихся воздействию вигабатрина внутриутробно. Из-за ограниченных данных и наличия сопутствующих противоэпилептических средств нельзя сделать определенного вывода о том, вызывает ли вигабатрин повышенный риск пороков развития при приеме во время беременности. В связи с более выраженным риском врожденных пороков при назначении нескольких противоэпилептических препаратов важно стремиться к применению монотерапии. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность [1,2].

Вигабатрин не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения вигабатрином. Требуется консультация эпилептолога для повторной оценки потребности в терапии в период планирования беременности у пациенток, получающих противоэпилептические препараты. Необходимо избегать внезапного прекращения терапии противоэпилептическими препаратами в случае возникновения беременности у пациентки, поскольку ухудшение течения заболевания может привести к ухудшению состояния как матери, так и плода [1,2].

Лактация. Вигабатрин выделяется с грудным молоком. Недостаточно информации о влиянии вигабатрина на новорожденных/младенцев. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии вигабатрином с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины [1,2].

Исследования фертильности на крысах не показали влияния вигабатрина на мужскую и женскую фертильность [1,2].

Гранулы для приготовления раствора для приема внутрь 500 мг

Способ применения. Внутрь, до или после еды. Гранулы растворяют в питьевой воде комнатной температуры непосредственно перед приемом внутрь (минимально допустимый объем для растворения 1 пакетика — 2 мл, оптимальный — 5 мл; 1 мл готового раствора соответствует 100 мг вигабатрина). Приготовленный раствор можно хранить при температуре не выше 25°C в течение 48 часов. Суточную дозу принимают однократно или в 2 приема через равные промежутки времени [1].

Режим дозирования

• Взрослые: Начальная доза составляет 1 г вигабатрина (2 пакетика) в сутки. Суточная доза составляет от 2 до 3 г вигабатрина (от 4 до 6 пакетиков). Рекомендуемая максимальная доза составляет 3 г вигабатрина в сутки. Суточную дозу следует титровать с шагом 0,5 г с недельными интервалами в зависимости от клинического ответа и переносимости препарата [1].
• Дети с резистентной парциальной эпилепсией: Рекомендуемая начальная доза у новорожденных, детей и подростков составляет 40 мг/кг массы тела в сутки. Дозы по весовым категориям: 10–15 кг — 0,5–1 г (1–2 пакетика) в сутки; 15–30 кг — 1–1,5 г (2–3 пакетика) в сутки; 30–50 кг — 1,5–3 г (3–6 пакетиков) в сутки; более 50 кг — 2–3 г (4–6 пакетиков) в сутки (доза для взрослых). Не следует превышать максимально рекомендованную дозу для каждой весовой категории [1].
• Дети с инфантильными спазмами, синдромом Веста: Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг/кг массы тела в сутки, возможно увеличение дозы до 150 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от переносимости препарата. Суточную дозу необходимо титровать в течение 1 недели [1].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг

Способ применения. Внутрь, до или после еды. Суточную дозу принимают однократно или в 2 приема через равные промежутки времени [2].

• Взрослые: Начальная доза составляет 1 г вигабатрина (2 таблетки) в сутки. Суточная доза составляет от 2 до 3 г вигабатрина (от 4 до 6 таблеток). Рекомендуемая максимальная доза составляет 3 г вигабатрина в сутки. Суточную дозу следует титровать с шагом 0,5 г с недельными интервалами в зависимости от клинического ответа и переносимости препарата [2].
• Дети с весом ≥10 кг и резистентной парциальной эпилепсией: обычная начальная доза составляет 40 мг/кг массы тела в сутки. Дозы по весовым категориям: 10–15 кг — 0,5–1 г (1–2 таблетки) в сутки; 15–30 кг — 1–1,5 г (2–3 таблетки) в сутки; 30–50 кг — 1,5–3 г (3–6 таблеток) в сутки; более 50 кг — 2–3 г (4–6 таблеток) в сутки (доза для взрослых). Не следует превышать максимально рекомендованную дозу для каждой весовой категории [2].
• Дети с инфантильными спазмами, синдром Веста: рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг/кг массы тела в сутки, возможно увеличение дозы до 150 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от переносимости препарата. Суточную дозу необходимо титровать в течение 1 недели [2].

Особые группы пациентов. поскольку вигабатрин выводится почками, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пожилым пациентам и особенно пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы или частоты приема препарата — такие пациенты могут реагировать на более низкую поддерживающую дозу и должны находиться под наблюдением на предмет нежелательных эффектов (седативное действие, спутанность сознания) [1,2].

Отмену препарата следует проводить постепенно, снижая дозу, под тщательным медицинским наблюдением; отмену вигабатрина проводят снижением дозы в течение 2–4-недельного периода [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При приеме внутрь дозы чаще всего составляли от 7,5 до 30 г, однако сообщалось о приеме внутрь до 90 г. Почти половина случаев была связана с многократным приемом препарата. Наиболее частыми симптомами были сонливость или кома. Другие менее часто отмечаемые симптомы включали головокружение, головную боль, психоз, угнетение дыхания или апноэ, брадикардию, гипотензию, возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, ненормальное поведение и нарушение речи. Ни одна из передозировок не привела к смерти [1,2].

Лечение. Специфического антидота нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение; активированный уголь незначительно адсорбирует вигабатрин. Эффективность гемодиализа при лечении передозировки вигабатрина неизвестна. В отдельных сообщениях у пациентов с почечной недостаточностью, получавших терапевтические дозы вигабатрина, гемодиализ снижал концентрацию вигабатрина в плазме крови на 40–60% [1,2].

Фенитоин

Во время контролируемых клинических исследований наблюдалось постепенное снижение концентрации фенитоина в плазме крови на 16-33%. Точная природа этого взаимодействия в настоящее время не изучена, однако в большинстве случаев она вряд ли будет иметь терапевтическое значение [1,2].

Клоназепам

Одновременное применение вигабатрина и клоназепама может усугубить седативный эффект. Необходимо тщательно оценить необходимость сопутствующего применения препаратов [1,2].

Карбамазепин, фенобарбитал, вальпроат натрия

Концентрации данных препаратов в плазме крови контролировались в ходе контролируемых клинических исследований, клинически значимых взаимодействий с вигабатрином обнаружено не было [1,2].

Поскольку вигабатрин не метаболизируется, не связывается с белками плазмы крови и не является индуктором ферментов метаболизма цитохрома Р450 печени, взаимодействие с другими лекарственными средствами в целом маловероятно [1,2].

Дефекты полей зрения. У пациентов, получавших вигабатрин, сообщалось о дефектах полей зрения с высокой частотой развития (около 1/3 пациентов). Начало обычно наступает через месяцы или годы терапии. Степень ограничения полей зрения может быть серьезной; у большинства пациентов дефекты подтверждены периметрией, но протекали бессимптомно, поэтому надежно выявляются только систематической периметрией (обычно возможна у пациентов старше 9 лет). Электроретинография должна применяться только у взрослых, у которых периметрия невозможна, или у очень маленьких детей.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что дефекты полей зрения необратимы даже после прекращения приема вигабатрина; нельзя исключать ухудшение полей зрения и после прекращения лечения. Поэтому вигабатрин следует применять только после тщательной оценки соотношения пользы и риска по сравнению с альтернативными методами терапии. Вигабатрин не рекомендуется применять пациентам с каким-либо ранее существовавшим клинически значимым дефектом полей зрения.

Обычной картиной является концентрическое сужение полей зрения обоих глаз, более выраженное с назальной стороны, чем с височной; часто наблюдается кольцевой носовой дефект в центральном поле зрения. Дефекты варьируют от легкой до тяжелой степени; тяжелые случаи могут характеризоваться туннельным зрением, в тяжелых случаях сообщалось о слепоте. Показана возможная связь между риском развития дефектов полей зрения и степенью воздействия вигабатрина - как суточной дозой (от 1 до 3 г), так и продолжительностью лечения (максимум в течение первых трех лет).

Всем пациентам до начала лечения вигабатрином необходима консультация офтальмолога с обследованием полей зрения. Тестирование полей зрения (периметрия) должно выполняться до начала лечения и с интервалом в 6 месяцев в течение всего периода лечения; статическая периметрия - предпочтительный метод выявления дефекта. Электроретинография может быть полезна только у взрослых, которых нельзя обследовать периметрией. Пациенту и/или лицу, осуществляющему уход, необходимо дать подробное описание частоты и последствий развития дефектов полей зрения; пациенты должны сообщать о любых новых зрительных симптомах. При сужении полей зрения во время лечения следует рассмотреть возможность постепенного прекращения приема вигабатрина. Вигабатрин недопустимо применять одновременно с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на сетчатку. У детей периметрия в возрасте до 9 лет значительно затруднена; устоявшегося метода диагностики или исключения дефектов полей зрения у таких детей не существует. Электроретинография рекомендована у детей младше 3 лет. Остроту зрения следует оценивать при консультациях офтальмолога перед началом лечения и с интервалом каждые 6 месяцев во время лечения; изменения со стороны сетчатки, затуманивание зрения, атрофия или неврит зрительного нерва могут привести к снижению остроты зрения [1,2].

Неврологические и психиатрические нарушения. В связи с результатами доклинических исследований безопасности у животных рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами на предмет неблагоприятного воздействия вигабатрина на функции нервной системы. Описаны редкие сообщения о симптомах энцефалопатии (выраженная седация, ступор, спутанность сознания) с неспецифической медленной волновой активностью на ЭЭГ вскоре после начала лечения; факторы риска включают более высокую, чем рекомендовано, начальную дозу, более быструю эскалацию дозы и почечную недостаточность. Эти реакции были обратимы после снижения дозы или прекращения приема вигабатрина [1,2].

Сообщалось о случаях аномальных результатов МРТ головного мозга, в частности у детей младше 2 лет, получавших лечение по поводу инфантильных спазмов высокими дозами вигабатрина; клиническое значение этих результатов в настоящее время неизвестно. Сообщалось о случаях интрамиелинового отека, особенно у младенцев, получавших лечение по поводу инфантильных спазмов; интрамиелиновый отек является обратимым после прекращения приема препарата, поэтому рекомендуется постепенно прекращать прием вигабатрина при его выявлении [1,2].

Сообщалось о нарушениях движения (дистония, дискинезия, гипертония) у пациентов, получавших лечение по поводу инфантильных спазмов. Пользу/риск применения вигабатрина следует оценивать индивидуально; при возникновении двигательных расстройств следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении лечения [1,2].

Судороги. Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, у некоторых пациентов возможно увеличение частоты судорог или появление судорог нового типа - это также может быть следствием передозировки, снижения концентрации в плазме крови сопутствующего противоэпилептического средства или парадоксального эффекта. Резкая отмена препарата может привести к повторным судорогам - отмену вигабатрина следует проводить постепенно, снижением дозы в течение 2-4-недельного периода [1,2].

Вигабатрин следует с осторожностью применять у пациентов с психозом, депрессией или поведенческими проблемами в анамнезе; во время терапии сообщалось о нарушениях со стороны психики (возбуждение, депрессия, нарушение мышления, параноидальные реакции), обычно обратимых при снижении дозы или постепенной отмене [1,2].

Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям; метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств показал небольшой повышенный риск суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска при применении вигабатрина. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления признаков суицидальных мыслей и поведения; пациентам (и лицам, осуществляющим уход) следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении таких признаков [1,2].

Пожилые пациенты и пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку вигабатрин выводится почками, следует соблюдать осторожность у пациентов с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин и у пожилых людей; эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нежелательных эффектов (седативное действие, спутанность сознания) [1,2].

Влияние на лабораторные показатели. Вигабатрин может приводить к снижению активности АЛТ и, в меньшей степени, АСТ, а также увеличивать содержание аминокислот в моче, что может привести к ложноположительному результату теста на некоторые редкие генетические нарушения обмена веществ (например, альфа-аминоадипиновую ацидурию) [1,2].

Как правило, пациентам с неконтролируемой эпилепсией не разрешается управлять автомобилем или работать с потенциально опасными механизмами. В связи с тем, что сонливость наблюдалась в клинических исследованиях вигабатрина, пациенты должны быть предупреждены об этом в начале лечения. Часто сообщалось о дефектах полей зрения, которые могут значительно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период лечения пациентам следует избегать деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций [1,2].