Вертепорфин (Verteporfin)

Механизм действия. Вертепорфин, бензопорфириновое производное монокислот (BPD-MA), является смесью одинаково активных стереоизомеров BPD-MAC и BPD-MAD в соотношении 1:1. Вертепорфин — фотосенсибилизатор, продуцирующий при активации светом нетермического красного лазера (длиной волны 689 ± 3 нм) цитотоксичные агенты только в присутствии кислорода. Когда поглощенная порфирином энергия передается кислороду, образуется высокоактивный короткоживущий синглетный кислород. Синглетный кислород разрушает биологические структуры в пределах зоны диффузии, что приводит к локальной окклюзии сосудов, повреждению и в определенных условиях к гибели клеток. Поскольку световое воздействие осуществляется непосредственно на патологический очаг, препарат быстро поглощается и накапливается именно в быстро пролиферирующих клетках, включая эндотелиальные клетки аномальных новообразованных сосудов сосудистой оболочки глаза, поражение окружающих тканей сводится к минимуму.

Возрастная макулярная дегенерация с преимущественно классической субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией. Результаты изучения долгосрочной эффективности и безопасности вертепорфина для профилактики снижения остроты зрения (ОЗ) в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых многоцентровых исследованиях показали, что фотодинамическая терапия (ФДТ) с вертепорфином приводит к статистически достоверному увеличению доли пациентов с возрастной макулярной дегенерацией с преимущественно классической субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией со снижением ОЗ менее чем на 15 букв (3 строки) по ETDRS оптотипу (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study — исследование «Лечение диабетической ретинопатии на ранней стадии») за 12 месяцев (67% по сравнению с 39% в группе плацебо, р<0,001) и за 24 месяца (59% по сравнению с 31% в группе плацебо, р<0,001). Результаты эффективности длительного лечения вертепорфином до 60 месяцев были схожи с результатами за 24 месяца. Не было выявлено новой информации в отношении безопасности препарата. Возрастная макулярная дегенерация со скрытой субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией без классических неоваскулярных мембран. Результаты изучения эффективности и безопасности применения вертепорфина в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых многоцентровых исследованиях показали, что ФДТ с вертепорфином у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией со скрытой субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией без классических неоваскулярных мембран приводит к увеличению доли пациентов со снижением ОЗ менее чем на 3 строки за 24 месяца (45,2% по сравнению с 31,5% в группе плацебо, р=0,032). Хориоидальная неоваскуляризация, связанная с патологической миопией. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование показало, что ФДТ с вертепорфином у пациентов с хориоидальной неоваскуляризацией, связанной с патологической миопией, приводит к увеличению доли пациентов со снижением ОЗ менее чем на 3 строки за 12 месяцев (86% по сравнению с 67% в группе плацебо, р=0,011) и за 24 месяца (79% по сравнению с 72% в группе плацебо, р=0,38), увеличению доли пациентов со снижением ОЗ менее чем на 1,5 строки за 12 месяцев (72% по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,003) и за 24 месяца (64% по сравнению с 49% в группе плацебо, р=0,106), что позволило сделать вывод о возможном снижении клинической эффективности со временем. Однако результаты эффективности длительного лечения вертепорфином до 60 месяцев были схожи с результатами за 24 месяца. Не было выявлено новой информации в отношении безопасности препарата.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно; максимальная концентрация (Cmax) после 10-минутного внутривенного введения в дозах 6 и 12 мг/м² поверхности тела составила 1,5 и 3,5 мкг/мл соответственно. Cmax и экспозиция обоих стереоизомеров возрастают пропорционально дозе. Cmax сразу после введения препарата выше у BPD-MAD по сравнению с BPD-MAC. Межиндивидуальная вариабельность разницы Cmax сразу после окончания инфузии и Cmax в момент фотооблучения составляла не более 2-кратного значения Cmax вертепорфина в плазме крови.

Распределение. После 10-минутного внутривенного введения препарата в дозе 3–14 мг/м² объем распределения составил около 0,6 л/кг в устойчивом состоянии, а клиренс составил 101 мл/кг. Объем распределения составляет около 0,5 л/кг. В цельной крови у человека 90% вертепорфина связано с плазмой и 10% связано с форменными элементами крови. В плазме крови у человека 90% вертепорфина связано с липопротеиновыми фракциями и около 6% — с альбумином.

Биотрансформация. Гидролиз эфирной группы вертепорфина в плазме крови и с помощью ферментов печени приводит к формированию двукислотного производного бензопорфирина (BPD-DA). BPD-DA также является фотосенсибилизатором, однако обладает низкой системной экспозицией: 5–10% от экспозиции вертепорфина, что свидетельствует о том, что большая часть вертепорфина выводится в неизмененном виде. In vitro не выявлено какого-либо влияния изоферментов системы цитохрома P450 на метаболизм вертепорфина.

Элиминация. После внутривенной инфузии выведение вертепорфина происходит биэкспоненциально. Период полувыведения вертепорфина из плазмы крови (T½) составляет примерно 5–6 часов. Выведение вертепорфина и BPD-DA почками составляет менее 1%, что свидетельствует о выведении препарата с желчью.

Особые группы пациентов. Нарушение функции печени: в исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени легкой степени (изменение не более двух показателей «печеночного» теста) значимых отличий значений AUC и Cmax, полученных у этих пациентов, от значений, полученных в контрольной группе, выявлено не было; однако период полувыведения значимо увеличился приблизительно на 20%. Нарушение функции почек: данные по фармакокинетике вертепорфина у пациентов с нарушением функции почек отсутствуют; поскольку почечная экскреция вертепорфина и его метаболита минимальна (менее 1 % введенной дозы), значимые изменения экспозиции вертепорфина у пациентов с нарушением функции почек маловероятны. Этническая и расовая принадлежность: фармакокинетика вертепорфина не различалась при применении препарата в дозе 6 мг/м² в виде 10-минутной инфузии как у представителей белой расы, так и у японцев. Пол и возраст: в рекомендуемых дозах изменения фармакокинетических параметров препарата в зависимости от пола пациента не наблюдалось; отмечалось некоторое увеличение Cmax и AUC у пациентов старше 65 лет по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста, однако клинически данные различия не значимы.

• Экссудативная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации с преобладанием классической субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• Субфовеальная хориоидальная неоваскуляризация при патологической миопии (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Порфирия.
• Нарушение функции печени тяжелой степени.
• Гиперчувствительность к вертепорфину.
• Период грудного вскармливания (в течение 48 часов после терапии препаратом).
• Возраст до 18 лет.

• Нарушение функции печени средней степени.
• Обструкция желчных путей.
• Проведение лечения под общей анестезией.

Беременность. Нет данных о применении вертепорфина у беременных. В исследованиях у животных тератогенный эффект наблюдался только у крыс. Потенциальный риск применения у беременных женщин неизвестен. Применение вертепорфина во время беременности не рекомендуется без крайней необходимости (только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода).

Лактация. Вертепорфин и его двукислотное производное в незначительном количестве проникают в грудное молоко. Необходимо отказаться от грудного вскармливания в течение как минимум 48 часов после терапии вертепорфином.

Данных о влиянии вертепорфина на фертильность человека не имеется. В доклинических исследованиях у животных не наблюдалось нарушений фертильности и репродуктивной токсичности. Пациенты репродуктивного возраста должны быть проинформированы о недостаточности данных о влиянии препарата на фертильность.

Терапия вертепорфином может быть инициирована и проводиться только врачом, имеющим опыт диагностики и лечения пациентов с возрастной макулярной дегенерацией или с патологической миопией.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 15 мг (взрослые): фотодинамическую терапию проводят в два этапа. 1) Внутривенно в течение 10 минут вводят раствор препарата в дозе 6 мг/м² поверхности тела в 30 мл раствора для инфузии. 2) Через 15 минут после начала инфузии раствора препарата проводят фотоактивацию. Следует контролировать состояние пациента каждые 3 месяца, при рецидиве заболевания лечение препаратом можно повторять до 4 раз в год. Нет данных по одновременному применению препарата для лечения обоих глаз. При необходимости одновременного лечения обоих глаз световое воздействие на второй глаз необходимо осуществлять сразу же после облучения первого глаза, но не позднее, чем через 20 минут после начала внутривенной инфузии препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени: следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции печени средней степени и при обструкции желчных путей, так как отсутствует опыт применения препарата у пациентов данной категории. Так как вертепорфин выводится преимущественно с желчью, у пациентов с нарушениями функции печени возможно увеличение его экспозиции. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени, так как экспозиция вертепорфина у данной группы пациентов увеличивается незначительно. Противопоказано применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Пациенты с нарушениями функции почек: применение препарата у пациентов с нарушением функции почек не изучено. Однако, согласно фармакологическим свойствам препарата, коррекция дозы у пациентов данной категории не требуется.

Дети и подростки младше 18 лет: поскольку применение препарата у детей и подростков младше 18 лет не изучалось, применение препарата у пациентов данной категории противопоказано.

Указания по приготовлению раствора: препарат растворяют в 7 мл воды для инъекций для получения 7,5 мл темно-зеленого непрозрачного раствора с концентрацией 2,0 мг/мл. До введения препарата следует визуально оценить качество растворения препарата и цвет раствора. Препарат нельзя применять при изменении цвета и появлении нерастворившихся видимых частиц. Требуемый объем раствора препарата (в дозе 6 мг/м² поверхности тела), рассчитанный исходя из роста и веса пациента, необходимо разбавить 5% раствором декстрозы до получения конечного объема 30 мл. Нельзя использовать для разбавления 0,9% раствор натрия хлорида или солевые растворы для парентерального введения. Для введения препарата рекомендуется использовать стандартную капельную систему с фильтром (размер пор фильтра не менее 1,2 микрометров). После однократного введения неиспользованный раствор препарата, оставшийся во флаконе, применять нельзя. Необходимо проводить влажную уборку пола и всех предметов, загрязненных при работе с препаратом. Следует избегать попадания раствора препарата на кожу и в глаза. При работе с препаратом рекомендуется пользоваться защитными очками и резиновыми перчатками. Утилизацию всех материалов следует проводить надлежащим образом.

Способ введения: препарат предназначен для внутривенного введения.

Фотоактивация: для фотоактивации препарата пучок нетермического красного света (длиной волны 689 ± 3 нм), генерируемый диодным лазером, проводится на сетчатку с помощью оптико-волоконного устройства, вмонтированного в щелевую лампу, с использованием специальных контактных линз. При рекомендуемой интенсивности света в 600 мВт/см² для достижения необходимой дозы облучения с энергией 50 Дж/см² требуется 83 секунды. Максимальный линейный размер области хориоидальной неоваскуляризации определяется с помощью флуоресцентной ангиографии и фотографирования глазного дна (рекомендуется использовать фундус-камеру с 2,4–2,6-кратным увеличением). Световой луч следует направлять на новообразованные сосуды, участки кровоизлияний и/или зоны гипофлуоресценции. Для терапевтического воздействия на очаг поражения с нечетко выраженными границами следует расширить область светового облучения на 500 мкм от границ видимых повреждений. Назальная граница зоны воздействия должна находиться на расстоянии не менее 200 мкм от височного края диска зрительного нерва. В клинических исследованиях максимальный размер лазерного пятна на сетчатке для первого лечебного воздействия составлял 6400 мкм. При терапии очага поражения, размер которого превышает возможную зону облучения, световой луч следует направлять на участки поражения с наибольшей активностью патологического процесса. Для получения оптимального терапевтического эффекта важно соблюдать данные выше рекомендации.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность¹ — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперхолестеринемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Обморок — Часто

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Снижение чувствительности — Нечасто

Пресинкопальное состояние (вазовагальные реакции¹) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения: нечеткость, затуманивание, расплывчатость зрения, световые блики, снижение ОЗ², дефект полей зрения, такие как серые или черные ореолы, скотома, черные пятна — Часто

Отслойка сетчатки — Нечасто

Ретинальное кровоизлияние — Нечасто

Кровоизлияние в стекловидное тело — Нечасто

Отек сетчатки — Нечасто

Ишемия сетчатки (нарушение перфузии сосудов сетчатки или сосудистой оболочки) — Редко

Разрыв пигментного эпителия сетчатки — Частота неизвестна

Отек диска зрительного нерва — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда³ — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления (АД) — Нечасто

Колебание АД — Частота неизвестна

«Приливы» — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Реакции фоточувствительности⁴ — Часто

Сыпь¹ — Нечасто

Крапивница¹ — Нечасто

Зуд¹ — Нечасто

Гипергидроз — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в груди — Часто

Астения — Часто

Отек — Часто

Воспаление — Часто

Экстравазация в месте введения — Часто

Боль в месте инъекции⁵ — Часто

Лихорадка — Нечасто

Кровоизлияние в месте инъекции — Нечасто

Изменение цвета кожи в месте инъекции — Нечасто

Реакции гиперчувствительности в месте инъекции — Нечасто

Чувство недомогания¹ — Редко

Образование волдырей в месте инъекции — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Нерегулярное сердцебиение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Тазовая боль — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (сообщения о данных НЯ получены в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития не представляется возможным).

Симптомы. Передозировка препаратом и/или световым облучением на глаз может привести к неизбирательному нарушению кровоснабжения нормальных сосудов сетчатки с возможным выраженным снижением ОЗ. Передозировка препаратом также может привести к удлинению периода фотосенсибилизации пациента.

Лечение. При передозировке пациенту следует продлить время защиты кожи и глаз от воздействия прямого солнечного света или яркого освещения внутри помещений соответственно полученной дозе.

Специальных исследований лекарственного взаимодействия у человека не проводилось.

Другие фотосенсибилизирующие агенты

Одновременное применение с другими фотосенсибилизирующими агентами (такими как тетрациклин, сульфаниламид, фенотиазин, производные сульфонилмочевины и другие пероральные гипогликемические препараты, тиазидные диуретики и гризеофульвин) может увеличить риск развития реакций светочувствительности.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, полимиксин В, препараты для лучевой терапии

Повреждение эндотелия сосудов под воздействием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, полимиксина В или препаратов для лучевой терапии при их одновременном применении с вертепорфином может приводить к повышенному захвату препарата эндотелием.

Антиоксиданты и препараты, инактивирующие свободные радикалы

Антиоксиданты (например, бета-каротин) или препараты, инактивирующие свободные радикалы (например, диметилсульфоксид, соли муравьиной кислоты, маннитол, этанол), могут инактивировать активные формы кислорода, образующиеся под действием вертепорфина, и таким образом снижать активность препарата.

Препараты с вазодилатирующим действием и препараты, нарушающие тромбообразование и агрегацию тромбоцитов

Поскольку окклюзия сосудов является основным механизмом действия вертепорфина, существует вероятность, что препараты с вазодилатирующим действием или нарушающие тромбообразование и агрегацию тромбоцитов (например, ингибиторы тромбоксана А2) могут снижать эффективность вертепорфина.

Солевые растворы и растворы других лекарственных средств

В солевых растворах происходит осаждение препарата. Для разведения препарата нельзя использовать 0,9% раствор натрия хлорида или солевые растворы для парентерального введения. Также нельзя смешивать препарат с растворами других лекарственных средств.

Наблюдение во время введения. Во время введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением врача.

Светочувствительность и воздействие света. Пациенты, получавшие терапию вертепорфином, остаются чувствительными к свету в течение 48 часов после введения препарата. В этот период пациенту следует избегать воздействия на открытые участки кожи, на глаза прямого солнечного и яркого искусственного света (например, освещения в соляриях, галогеновых ламп или освещения высокой мощности в операционных и стоматологических кабинетах). В течение 48 часов после ФДТ следует избегать длительного воздействия света фотометрических медицинских приборов, например оксигемометра. При необходимости проведения хирургического вмешательства в течение 48 часов после ФДТ внутренние органы также должны быть защищены от воздействия света. При необходимости нахождения на открытом воздухе в светлое время суток следует защитить кожу светонепроницаемой одеждой, а глаза — темными очками. УФ-защитные крема неэффективны при защите от проявления реакций светочувствительности. Естественное освещение внутри помещений не оказывает опасного воздействия, пациенту следует рекомендовать не пребывать в темноте, поскольку естественное внутреннее освещение помещений способствует выведению препарата через кожу (процесс «фотоотбеливания»).

Применение у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести или обструкцией желчевыводящих путей. Следует соблюдать осторожность при проведении ФДТ у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести или с обструкцией желчевыводящих путей, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов отсутствует. Возможно увеличение экспозиции препарата, так как вертепорфин выводится преимущественно с желчью.

Риск выраженного снижения остроты зрения. Пациентам с выраженным снижением ОЗ (4 строки и более по ETDRS оптотипу) в течение первой недели после терапии повторный курс лечения можно проводить после восстановления ОЗ до исходного уровня. Лечащий врач обязан внимательно оценить отношение потенциальной пользы терапии и возможного риска.

Экстравазация в зоне введения раствора для инфузий. Экстравазация в зоне введения препарата может вызывать сильную боль, воспаление, отек мягких тканей или обесцвечивание кожи, особенно при воздействии света. Для устранения боли возможно применение анальгетиков. Для предупреждения развития экстравазации капельную систему для внутривенного введения устанавливают в наиболее крупную вену на передней поверхности предплечья (предпочтительно в латеральную подкожную вену руки) и контролируют поступление препарата в кровь. Следует избегать введения препарата в мелкие вены тыльной поверхности кисти. При попадании препарата из вены в окружающие ткани необходимо немедленно прекратить его введение. Для предотвращения выраженных локальных ожогов область кровоподтека следует защищать от воздействия прямого света до разрешения отека и восстановления цвета кожи. На область инъекции необходимо наложить холодный компресс.

Реакции гиперчувствительности. При введении препарата отмечалось развитие боли в груди, вазовагальных реакций и реакций гиперчувствительности. Вазовагальные реакции и гиперчувствительность к препарату проявлялись общими симптомами: обмороками, повышенным потоотделением, головокружением, сыпью, одышкой, гиперемией и изменениями АД и ЧСС. В редких случаях возможно возникновение тяжелых реакций, в том числе с развитием судорог. Следует обеспечить медицинское наблюдение во время инфузии препарата.

Анестезия. Данные по применению препарата у пациентов, находящихся под общей анестезией, отсутствуют. В исследованиях у седированных или анестезированных животных при болюсном введении препарата в дозе, в 10 раз превышающей терапевтическую, наблюдались тяжелые гемодинамические нарушения, в ряде случаев со смертельным исходом, возможно связанным с реакцией активации комплемента. Поскольку предварительное введение антигистаминного средства (дифенгидрамина) уменьшало тяжесть состояния, возможно влияние гистамина на патологический процесс. При введении препарата у животных и человека, находящихся в сознании, гемодинамических нарушений не отмечалось. In vitro при 5-кратном увеличении Cmax вертепорфина в плазме крови человека отмечалась низкая степень реакции активации комплемента. Несмотря на отсутствие данных о развитии реакций активации комплемента в клинических исследованиях, нельзя исключать возможность развития анафилактических реакций у человека.

Фотоактивация. Световое воздействие следует проводить лазером определенной волны, вызывающим оптимальную фотоактивацию вертепорфина. Применение лазера, вызывающего частичную фотоактивацию вертепорфина, приводит к неполному клиническому эффекту. При избыточной активации препарата отмечается разрушение окружающих здоровых тканей.

Пациенты со стенокардией и/или артериальной гипертензией. Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с нестабильной стенокардией (III–IV класса) или неконтролируемой артериальной гипертензией.

В связи с возможностью развития зрительных нарушений после терапии препаратом (таких как нарушение зрительного восприятия, снижение ОЗ, дефекты полей зрения), следует отказаться от управления транспортными средствами и механизмами до разрешения указанных нежелательных явлений.