Вертепорфин (Verteporfin)

Препарат для фотодинамической терапии в офтальмологии. Является производным бензопорфирина (BPD-MA), состоит из смеси одинаково активных стереоизомеров BPD-MAC и BPD-MAD в соотношении 1:1.

Вертепорфин - фотосенсибилизатор, при активации светом он продуцирует цитотоксичные агенты только в присутствии кислорода. Когда поглощаемая порфирином энергия передается кислороду, генерируется высоко активный короткоживущий синглетный кислород. Синглетный кислород разрушает биологические структуры в пределах диффузной зоны, что приводит к локальной закупорке сосудов, разрушению клеток и, при определенных условиях, к гибели клеток.

Вертепорфин в рекомендуемой дозировке не является цитотоксичным.

В плазме вертепорфин переносится в первую очередь к липопротеинам низкой плотности. Селективность фотодинамической терапии с вертепорфином основана, помимо локализованного воздействия света, на избирательности, быстром поглощении и накоплении вертепорфина быстро пролиферирующими клетками, включая эндотелий вновь образующихся сосудов сетчатки. Предполагается, что это накопление обусловлено повышенной чувствительностью рецепторов в пролиферирующих клетках. В испытаниях на кроликах и обезьянах с вновь образованными сосудами глаз и в клинических исследованиях при внутривенном введении вертепорфина с последующим облучением светом лазера с длиной волны 689 нм была отмечена избирательная закупорка вновь образованных сосудов, в то время как широкие, нормальные сосуды сетчатки оставались открытыми. Закупорка вновь образованных региональных сосудов в результате терапии препаратом была подтверждена флуоресцентной ангиографией.

Всасывание

После внутривенного введения препарата в течение 10 мин в дозах 6 мг/м² и 12 мг/м² поверхности тела С_max составляет 1,5 мкг/мл и 3,5 мкг/мл соответственно.

Для обоих стереоизомеров значения С_max и AUC пропорциональны дозировке. Величины С_max в конце инъекции выше для BPD-MAD, чем для BPD-MAC, что может быть обусловлено более быстрым переносом BPD-MAD от липидного носителя к липопротеинам. Значения AUC для обоих стереоизомеров сходны.

Распределение

Распределение вертепорфина после болюсной инъекции в рекомендуемой дозировке (обычно хорошо переносимой) может изменяться и, вследствие этого, оказывать влияние на оптимальную эффективность лазерного облучения.

Пролиферирующие клетки задерживают соответственно более высокие количества препарата. Исследования распределения в глазах приматов с помощью ангиографии показали, что вертепорфин поглощается избирательно и быстро вновь образованными региональными сосудами глаза и в меньшей степени пигментным эпителием сетчатки. Другие структуры глаза задерживают лишь небольшие количества препарата.

90 % вертепорфина связывается с белками плазмы крови и 10 % - с клетками крови. В плазме крови человека 90 % вертепорфина связано с липопротеиновыми фракциями и около 6 % - с альбумином. V_d составляет 0,5 л/кг.

Метаболизм

5-10 % исходной дозы вертепорфина метаболизируется путем гидролиза его эфирной группы до дикислоты бензопорфиринового производного (BPD-DA), которая также обладает фотосенсибилизирующей активностью.

Выведение

Период полураспада в плазме составляет примерно 6-7 ч для BPD-MAC и примерно 4-6 ч для BPD-MAD. Выведение осуществляется в основном с желчью.

У крыс примерно 90 % дозы вертепорфина при внутривенном введении ¹⁴C-BPD-MA выводилось с калом за 7 дней. Менее 1 % меченого препарата было обнаружено в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Средний период полувыведения BPD-MAD составляет примерно 6,5 ч у людей с хроническим вирусным гепатитом и около 4,7 ч у людей, не страдающих заболеваниями печени (статистически значимое отличие; р < 0,05). У людей с заболеваниями печени среднее значение AUC в 1,5 раза выше, чем у здоровых добровольцев, не страдающих данной патологией. Это различие не является клинически значимым и не требует коррекции доз для пациентов с легкими нарушениями функции печени. Исследования пациентов с заболеваниями печени средней и тяжелой степени не проводились.

- возрастная дегенерация желтого пятна у пациентов с преимущественно классической субфовеолярной хориоидальной неоваскуляризацией;

- повторная субфовеолярная хориоидальная неоваскуляризация при патологической миопии.

Порфирия; гепатит тяжелого течения; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к вертепорфину или любому из компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат больным с заболеваниями печени средней или тяжелой степени, поскольку опыт лечения таких пациентов пока отсутствует.

Внутривенно инъекцию следует осуществлять осторожно. Вертепорфин может вызвать сильную боль, воспаление, отек мягких тканей или обесцвечивание кожи в зоне инъекции. Для устранения боли могут потребоваться анальгетики. Если образуется подкожная гематома, инъекцию следует немедленно прекратить и наложить на область инъекции холодный компресс. Пораженную зону следует тщательно защищать от прямого яркого света до тех пор, пока не пройдет отек мягких тканей и обесцвечивание кожи.

Применение препарата при беременности противопоказано.

Необходимо отказаться от грудного вскармливания в течении как минимум 48 ч после терапии вертепорфином.

Препарат растворяют в 7 мл воды для инъекций для получения 7,5 мл раствора с концентрацией 2 мг/мл. Для дозы 6 мг/м² поверхности тела следует разбавить требуемое количество раствора препарата 5 % раствором глюкозы для инъекций до конечного объема в 30 мл.

Терапия препаратом проводится в 2 этапа.

Первый этап - внутривенное введение вертепорфина в течение 10 мин в дозе 6 мг/м² поверхности тела (разведенного в 30 мл инъекционного раствора).

Второй этап - активация препарата светом через 15 мин после начала инъекции. Для этого нетермический красный свет (длина волны 689 нм), генерируемый лазером, направляют на хориоидальное неоваскулярное поражение с помощью оптико-волоконного устройства, вмонтированного в щелевую лампу с использованием соответствующих контактных линз. При рекомендуемой интенсивности света в 600 мВт/см² на достижение необходимой дозы облучения в 50 дж/см² требуется 83 с.

Наибольший линейный размер хориоидального неоваскулярного поражения определяется при помощи флуоресцентной ангиографии и снимков глазного дна. Световой луч должен затрагивать все вновь образованные сосуды, кровь и/или зоны, блокирующие флуоресценцию. Для гарантии того, что лечению будет подвергнут весь очаг поражения сетчатки со слабо выраженными границами, необходимо охвата зоны поражения увеличить по периметру на 500 мкм. Назальная граница зоны лечения должна находиться на расстоянии не менее 200 мкм от височного края зрительного диска. При терапии очага поражения, размер которого превышает возможную зону облучения, световой луч следует направлять на наиболее серьезно поврежденные зоны сетчатки.

Для получения оптимального терапевтического эффекта важно соблюдать данные выше рекомендации.

Если лечению необходимо подвергнуть оба глаза, световое воздействие на другой глаз следует осуществлять сразу же после облучения первого глаза, но не позднее чем через 20 мин после начала инъекции.

Пациенты должны обследоваться каждые 3 месяца. В случае рецидивов хориоидальной неоваскуляризации лечение препаратом необходимо повторить.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у больных с возрастной макулярной дегенерацией и патологической миопией отмечались приведенные ниже одинаковые нежелательные реакции, возможно связанные с применением препарата. В большинстве случаев побочные реакции были незначительными и носили временный характер. Использовались следующие критерии оценки частоты развития нежелательных явлений: часто - 1-10 %, редко - 0,1-1 %.

Со стороны органа зрения: часто - такие нарушения зрения, как затуманивание, расплывчатость или вспышки света, снижение остроты зрения, дефекты поля зрения (серые или темные ореолы, скотомы и черные точки).

Выраженное снижение остроты зрения (на 4 строчки и более по ETDRS оптотипу) в течение 7 дней после применения препарата отмечалось у 2,1 % больных. В большинстве случаев такое снижение остроты зрения выявлялось у больных с возрастной макулярной дегенерацией и скрытой хориоидальной неоваскуляризацией. В дальнейшем у некоторых пациентов наблюдалось частичное восстановление остроты зрения. Редко - отслойка сетчатки (нерегматогенного генеза), субретинальные и ретинальные кровоизлияния, гемофтальм. С частотой менее 0,1 % наблюдалось нарушение кровотока в сосудах сетчатки и хориоидеи, отслойка пигментного эпителия сетчатки.

Реакции в месте введения: часто - боль, отек мягких тканей, воспаление, подкожная гематома; редко - геморрагии, обесцвечивание кожи в зоне инъекции, гиперчувствительность. С частотой менее 0,1 % отмечалось образование волдырей на коже в месте введения препарата.

Со стороны организма в целом: часто - боль в спине во время введения препарата, светочувствительные реакции, астения. Редко - гипертензия, гипестезия, тошнота и лихорадка. С частотой менее 0,1 % наблюдались вазовагальные реакции, реакции гиперчувствительности (в редких случаях тяжелого течения), включающие головную боль, чувство дискомфорта, обмороки, повышенное потоотделение, головокружение, сыпь, крапивницу, зуд, одышку, гиперемию, изменения АД и частоты сердечных сокращений. Светочувствительные реакции отмечались у 2,2 % пациентов и выражались в виде солнечного ожога, как правило, возникающего в первые сутки после инъекции препарата. Для предотвращения светочувствительных реакций необходимо следовать инструкциям по защите от светового воздействия. Развитие болей в спине у больных не было связано с гемолизом или аллергическими реакциями. Как правило, боль исчезала вскоре после окончания введения препарата. Возникающие при введении препарата боли в спине и груди имели различную иррадиацию (например в плечевой пояс, тазовую область).

Симптомы: случаев передозировки препарата не отмечено. Передозировка препарата и/или светового воздействия на подвергнутый лечению глаз может привести к неизбирательному нарушению кровоснабжения нормальных сосудов сетчатки с возможным острым снижением зрения, пролонгированию периода фотосенсибилизации пациента на несколько дней. При дозировке около 20 мг/м², то есть в 3 раза превышающей нормальную дозу, период фотосенсибилизации увеличивается до 6-7 дней.

Лечение: в таких случаях пациенту следует продлить время защиты кожи и глаз от воздействия прямого солнечного света или яркого освещения внутри помещений в соответствии с количеством передозированного препарата.

Специальных исследований по лекарственному взаимодействию у человека не проводилось. Исходя из механизма действия, некоторые препараты могут повлиять на эффект от лечения препаратом.

Совместное применение других фотосенсибилизирующих препаратов (таких как тетрациклины, сульфаниламиды, фенотиазины, гипогликемические препараты - производные сульфонилмочевины, тиазидные диуретики и гризеофульвин) может увеличить риск развития светочувствительных реакций.

Можно ожидать, что соединения, связывающие активный кислород или радикалы, такие как диметилсульфоксид, бетакаротен, этанол, формиат и маннитол, снизят активность вертепорфина.

Блокаторы кальциевых каналов, полимиксин В или радиационная терапия могут увеличить степень поглощения вертепорфина эндотелием сосудов.

Антикоагулянты, вазоконстрикторы или антиагреганты, такие как ингибиторы тромбоксана А2, способны снизить эффективность ветрепорфина.

Препарат осаждается в солевых растворах. Не следует использовать для растворения и разбавления физиологический раствор или другие парентеральные растворы. Нельзя растворять вертепорфин в одном растворе с другими препаратами. Следует предохранять раствор от прямого солнечного света.

Пациенты, принимающие препарат, остаются фотосенсибилизированными в течение 48 ч после инъекции. В первые 48 ч после терапии пациенты должны избегать воздействия на открытые участки кожи и глаза солнечного и яркого искусственного света. Если пациентам необходимо выйти на улицу в дневное время в первые 48 ч после терапии, им следует защитить кожу светонепроницаемой одеждой, а глаза - темными очками. Обычный свет внутри помещений не опасен. Пациенты не должны находиться в темноте, им следует находиться в освещенном помещении, поскольку свет внутри помещения способствует выведению препарата через кожу. УФ-защитные кремы не эффективны при защите от проявления светочувствительных реакций.

Больным с выраженным снижением остроты зрения (до 40 % и более) в течение первой недели после лечения повторный курс можно назначать лишь тогда, когда зрение восстановится до уровня, предшествовавшего лечению. Лечащий врач обязан внимательно оценить соотношение потенциальной пользы и риска от терапии.

У пациентов с преимущественно скрытой дегенерацией желтого пятна (> 50 % зоны поражения) при промежуточном анализе на III клинической фазе эффект от лечения выявлен не был.

Внутривенно инъекцию следует осуществлять осторожно. Вещество может вызвать сильную боль, воспаление, отек мягких тканей или обесцвечивание кожи в зоне инъекции. Для устранения боли могут потребоваться анальгетики. Если образуется подкожная гематома, инъекцию следует немедленно прекратить и наложить на область инъекции холодный компресс. Пораженную зону следует тщательно защищать от прямого яркого света до тех пор, пока не пройдет отек мягких тканей и обесцвечивание кожи.

Клинические данные по введению препарата пациентам, находящимся под общей анестезией, отсутствуют, поэтому следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о терапии препаратом в случаях, когда требуется проведение наркоза.

Раствор препарата нельзя применять при ярком свете.

Не допускается использование солевых растворов в качестве растворителя.

Если раствор препарата пролился, его нужно собрать и место вытереть влажной тряпкой.

Следует избегать контакта препарата со слизистой оболочкой глаз и кожей.

После терапии препаратом у пациента могут развиться временные нарушения зрения (ослабление зрения и дефекты поля зрения), что может помешать его способности управлять автомобилем или работать с механизмами. Поэтому следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами при развитии таких симптомов.