Верицигуат (Vericiguat)

Сердечная недостаточность серьезное заболевание, при котором сердце не справляется со своей функцией. Это означает, что кровь не доставляет органам и тканям столько кислорода и питательных веществ, сколько требуется для их нормальной работы. Частые симптомы сердечной недостаточности - это, например, одышка, отеки, быстрая утомляемость.

Верицигуат применяется с целью снижения рисков госпитализации по причине сердечной недостаточности или рисков смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

Верицигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Сердечная недостаточность ассоциирована с нарушением синтеза оксида азота (NO) и снижением активности его рецептора — рГЦ. рГЦ является ферментом, катализирующим синтез внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), важной сигнальной молекулы, регулирующей ключевые физиологические процессы, например сократимость сердца, тонус сосудов и ремоделирование миокарда. Дефицит цГМФ, образующегося под влиянием рГЦ, способствует развитию дисфункции миокарда и сосудов. Верицигуат восстанавливает относительно сниженную активность указанного сигнального пути путем прямой стимуляции рГЦ как вне зависимости от действия оксида азота, так и в синергии с ним, повышая содержание внутриклеточного цГМФ, что может способствовать улучшению функции миокарда и сосудов. Таким образом, благоприятное воздействие верицигуата на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью заключается в активном восстановлении сигнального пути NO-рГЦ-цГМФ, снижение активности которого способствует прогрессированию сердечной недостаточности. Фармакодинамические эффекты верицигуата, оценивавшиеся после однократного и многократного приема у здоровых добровольцев и у пациентов с сердечной недостаточностью, соответствуют механизму действия стимулятора рГЦ, приводя к расслаблению гладких мышц и расширению сосудов. В ходе исследования VICTORIA среднее снижение систолического артериального давления было приблизительно на 1–2 мм рт.ст. более выраженным у пациентов, принимавших верицигуат, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании с определением оптимальной дозы (SOCRATES-REDUCED) у пациентов с сердечной недостаточностью верицигуат продемонстрировал дозозависимое снижение уровня NT-proBNP, биомаркера сердечной недостаточности, по сравнению с плацебо, при добавлении к стандартному лечению. В исследовании VICTORIA расчётное снижение содержания NT-proBNP на 32-й неделе по сравнению с исходными значениями было выше у пациентов, принимавших верицигуат, чем у пациентов, принимавших плацебо. Электрофизиология сердца. В специальном исследовании по изучению длительности интервала QT у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца прием 10 мг верицигуата в равновесном состоянии не сопровождался клинически значимым удлинением интервала QT, т.е. максимальное среднее удлинение интервала QTcF не превышало 6 мс (верхняя граница 90% ДИ <10 мс). Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность верицигуата оценивались в рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом, многоцентровом исследовании (VICTORIA) в параллельных группах, в котором сравнивали верицигуат и плацебо у 5050 взрослых пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью (функциональный класс II–IV по NYHA) и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45% после перенесенного эпизода декомпенсации сердечной недостаточности. Верицигуат продемонстрировал преимущество перед плацебо в снижении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по причине сердечной недостаточности на основе анализа времени до наступления события (отношение рисков [ОР]: 0,90, 95% доверительный интервал [ДИ], 0,82–0,98; р = 0,019).

Введение. Верицигуат демонстрирует не зависящую от времени фармакокинетику с низкой или умеренной изменчивостью при одновременном приеме с пищей. Верицигуат накапливается в плазме до уровня 155–171% и достигает фармакокинетически равновесного состояния приблизительно через 6 дней. Расчетная экспозиция верицигуата в равновесном состоянии примерно на 20% выше у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Всасывание. Абсолютная биодоступность верицигуата при приеме во время еды составляет 93%. Биодоступность (AUC) и пиковые концентрации в плазме (Cmax) верицигуата, принимаемого перорально в виде измельченной таблетки с водой, сопоставимы с таковыми для целой таблетки. Одновременный прием верицигуата с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира увеличивает Tmax приблизительно с 1 часа (натощак) до приблизительно 4 часов (во время еды), сопровождается снижением вариабельности параметров ФК и увеличением экспозиции верицигуата на 19% (AUC) и 9% (Cmax) для таблетки 5 мг и на 44% (AUC) и 41% (Cmax) для таблетки 10 мг по сравнению с приемом натощак.

Распределение. Средний объем распределения верицигуата в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет приблизительно 44 л. Связывание верицигуата с белками плазмы составляет около 98%, причем основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Связывание верицигуата с белками плазмы при почечной или печеночной недостаточности не изменяется.

Биотрансформация. Основным путем биотрансформации верицигуата является N-глюкуронирование с образованием N-глюкуронида, фармакологически неактивного вещества, являющегося основным лекарственным метаболитом в плазме, составляя 72% от общего показателя AUC, связанного с препаратом, при этом на исходное вещество (верицигуат) приходится 28% от общего показателя AUC. N-глюкуронирование осуществляется преимущественно при помощи UGT1A9 и UGT1A1. Второстепенным механизмом клиренса является CYP-опосредованный метаболизм (<5%).

Элиминация. Верицигуат является препаратом с низким клиренсом (1,6 л/ч у здоровых добровольцев). Период полувыведения составляет около 20 часов у здоровых добровольцев и 30 часов у пациентов с сердечной недостаточностью. После перорального приема [14C] верицигуата здоровыми добровольцами около 53% дозы выводилось с мочой (в основном в виде N-глюкуронида), а 45% дозы выводилось с калом (в основном в неизмененном виде).

Особые группы. У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени, которым не требовался диализ, средняя экспозиция (AUC) верицигуата увеличилась на 5%, 13% и 20% соответственно по сравнению с пациентами, имевшими нормальную функцию почек; данные различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 в начале лечения или на диализе фармакокинетика верицигуата не изучалась. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) значимого увеличения экспозиции не наблюдалось: средняя экспозиция была на 21% выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс B) средняя экспозиция была приблизительно на 47% выше. Фармакокинетика верицигуата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C) не изучалась. Возраст (в диапазоне 23–98 лет), масса тела, пол, этническая принадлежность, раса и исходный уровень NT-proBNP не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику верицигуата. Исследования с применением верицигуата у пациентов детского возраста не проводились.

• Лечение симптоматической хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса (менее 45%), стабилизированных после недавно перенесенного эпизода декомпенсации сердечной недостаточности, потребовавшего внутривенной терапии в стационарных или амбулаторных условиях (I50.0) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к верицигуату.
• Одновременный прием других стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), например, риоцигуата.

• Гиповолемия.
• Тяжелая обструкция выходного тракта левого желудочка.
• Артериальная гипотензия в покое.
• Вегетативная дисфункция.
• Артериальная гипотензия в анамнезе.
• Сопутствующее лечение антигипертензивными средствами или органическими нитратами.
• Нарушение функции почек (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 в начале лечения или пациенты на диализе — применение не рекомендуется, не изучалось).
• Тяжелая печеночная недостаточность (применение не рекомендуется, не изучалось).
• Систолическое АД <100 мм рт.ст. в начале лечения (лечение начинать не следует).

Беременность. Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность верицигуата в условиях его повышенной токсичности для материнского организма. В качестве меры предосторожности верицигуат не рекомендуется принимать во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим методы контрацепции.

Лактация. Информация относительно присутствия верицигуата в грудном молоке, его воздействия на грудного ребенка или влияния на выработку молока у людей отсутствует. Верицигуат присутствует в молоке кормящих самок крыс. Риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от применения верицигуата следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Данные о влиянии верицигуата на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследовании, выполненном на самцах и самках крыс, верицигуат не продемонстрировал ухудшения репродуктивной функции.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг/5 мг/10 мг (взрослые): внутрь, во время еды. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг один раз в сутки. Дозу следует увеличивать вдвое приблизительно каждые 2 недели до достижения целевой поддерживающей дозы 10 мг один раз в сутки, в зависимости от переносимости пациентом. Применяется в сочетании с другими видами лечения сердечной недостаточности. Перед назначением следует оптимизировать волемический статус при помощи терапии диуретиками для стабилизации состояния пациентов после эпизода декомпенсации сердечной недостаточности, особенно у пациентов с очень высокой концентрацией NT-proBNP. При возникновении явлений непереносимости лечения (симптоматическая артериальная гипотензия или систолическое АД менее 90 мм рт.ст.) рекомендуется временно снизить дозу или прекратить прием препарата. Лечение не следует начинать у пациентов с систолическим АД <100 мм рт.ст.

Пациентам, которые не могут проглотить таблетки целиком, препарат можно измельчить и смешать с водой непосредственно перед приемом.

В случае пропуска дозы ее следует принять сразу после того, как пациент вспомнит об этом, в день пропуска дозы. Пациентам не следует принимать двойную дозу в один день.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: при рСКФ ≥15 мл/мин/1,73 м2 (без диализа) коррекция дозы не требуется. Верицигуат не изучался у пациентов с рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 в начале лечения или на диализе, применение таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется. Верицигуат не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, применение таким пациентам не рекомендуется.

Дети: безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучались. Клинические данные отсутствуют.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Диспепсия — Часто

Рвота — Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто

Классификация частот: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Симптомы. В случае передозировки может развиться артериальная гипотензия.

Лечение. При необходимости следует провести симптоматическое лечение. Удаление лекарственного препарата при помощи гемодиализа маловероятно ввиду высокой степени его связывания с белками.

Другие стимуляторы рГЦ

Верицигуат противопоказан для пациентов, одновременно принимающих другие стимуляторы рГЦ, например, риоцигуат.

Ингибиторы ФДЭ5

Добавление однократных доз силденафила (25, 50 или 100 мг) к многократным дозам верицигуата (10 мг) один раз в день у здоровых добровольцев было ассоциировано с дополнительным снижением АД в положении сидя на ≤5,4 мм рт.ст. по сравнению с приемом верицигуата без сопутствующей терапии; дозозависимой тенденции при применении различных доз силденафила не наблюдалось. Одновременное применение не было ассоциировано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) обоих лекарственных препаратов. Одновременный прием верицигуата и ингибиторов ФДЭ5, например, силденафила, у пациентов с сердечной недостаточностью не изучался и, следовательно, не рекомендуется ввиду потенциального увеличения риска развития симптоматической артериальной гипотензии.

Ацетилсалициловая кислота

Однократный прием верицигуата (15 мг) здоровыми добровольцами не изменял воздействие ацетилсалициловой кислоты (500 мг) на время кровотечения или агрегацию тромбоцитов. Время кровотечения или агрегация тромбоцитов при монотерапии верицигуатом (15 мг) не менялись. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты не было ассоциировано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) верицигуата.

Варфарин

Многократный прием доз верицигуата (10 мг) один раз в день здоровыми добровольцами не изменял воздействие однократной дозы варфарина (25 мг) на протромбиновое время и активность II, VII и X факторов свертывания. Одновременное применение не было ассоциировано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) обоих лекарственных препаратов.

Комбинация сакубитрил/валсартан

Добавление многократных доз верицигуата (2,5 мг) к многократным дозам сакубитрила/валсартана (97/103 мг) у здоровых добровольцев не оказывало дополнительного действия на величину АД в положении сидя по сравнению с приемом сакубитрила/валсартана без сопутствующей терапии. Одновременное применение не было ассоциировано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) обоих лекарственных препаратов.

Органические нитраты

Одновременное многократное применение верицигуата с титрованием дозы до 10 мг один раз в день существенно не изменяло величину воздействия на АД в положении сидя со стороны нитратов короткого и длительного действия (нитроглицерина в виде спрея и изосорбида мононитрата) у пациентов с ишемической болезнью сердца. У пациентов с сердечной недостаточностью сопутствующее применение нитратов краткосрочного действия характеризовалось хорошей переносимостью. Имеется ограниченный опыт сопутствующего применения верицигуата и нитратов пролонгированного действия у пациентов с сердечной недостаточностью.

Ингибиторы UGT1A9/1A1

Верицигуат метаболизируется при помощи UGT1A9 и UGT1A1. Ингибиторы этих УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT) могут привести к повышению экспозиции верицигуата. При одновременном применении верицигуата с мефенамовой кислотой (ингибитор UGT1A9 слабого или умеренного действия) клинически значимого изменения экспозиции верицигуата не наблюдалось. Поскольку сильное ингибирование UGT1A9 или комбинированное ингибирование UGT1A9/1A1 не было изучено в клинических исследованиях лекарственного взаимодействия из-за отсутствия доступных ингибиторов, клинические последствия совместного применения верицигуата с такими лекарственными препаратами в настоящее время неизвестны.

Лекарственные средства, повышающие pH желудка

Одновременный прием с лекарственными средствами, повышающими pH желудочного сока, например, ингибиторами протонной помпы (омепразол), антагонистами H2-рецепторов или антацидами (гидроксид алюминия/гидроксид магния), не влияет на экспозицию верицигуата у пациентов с сердечной недостаточностью при приеме верицигуата во время еды.

Ингибиторы CYP и белков-переносчиков

Клинически значимого изменения экспозиции верицигуата при одновременном применении с кетоконазолом (ингибитор нескольких белков-ферментов CYP и белков-переносчиков) не наблюдалось.

Индукторы CYP, UGT и белков-переносчиков

Клинически значимого изменения экспозиции верицигуата при одновременном применении с рифампицином (индуктор нескольких белков-ферментов UGT, CYP и белков-переносчиков) не наблюдалось. Отмечено отсутствие клинически значимого влияния на экспозицию мидазолама (субстрат CYP3A) или дигоксина (субстрат P-gp) при одновременном применении верицигуата с данными лекарственными препаратами.

Симптоматическая артериальная гипотензия. Верицигуат может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию. Верицигуат не изучался у пациентов с систолическим АД менее 100 мм рт.ст. или симптоматической артериальной гипотензией в начале лечения. Возможность развития симптоматической артериальной гипотензии следует учитывать у пациентов с гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка, артериальной гипотензией в покое, вегетативной дисфункцией, артериальной гипотензией в анамнезе или сопутствующим лечением антигипертензивными средствами или органическими нитратами. В случае возникновения симптоматической артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность коррекции дозы диуретиков и воздействия на другие причины артериальной гипотензии (например, гиповолемию). Если симптоматическая артериальная гипотензия сохраняется несмотря на такие меры, следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или прерывании приема верицигуата.

Одновременный прием с ингибиторами ФДЭ5. Одновременный прием верицигуата и ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5), например, силденафила, у пациентов с сердечной недостаточностью не изучался и, следовательно, не рекомендуется ввиду потенциального увеличения риска развития симптоматической артериальной гипотензии.

Почечная недостаточность. Применение верицигуата пациентами с рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 в начале лечения или на диализе не изучалось, поэтому не рекомендуется таким пациентам.

Печеночная недостаточность. Применение верицигуата пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому не рекомендуется таким пациентам.

Верицигуат оказывает незначительное влияние на способность к вождению и работе с механизмами. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать, что иногда может возникать головокружение.