Венлафаксин (Venlafaxine)

Венлафаксин — антидепрессант, по химической структуре не относящийся ни к одному известному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие). Представляет собой рацемат двух активных энантиомеров [2,3,4]. Механизм антидепрессивного действия венлафаксина у человека связан с усилением нейротрансмиттерной активности в центральной нервной системе (ЦНС). Венлафаксин и его основной активный метаболит O-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и слабо ингибируют обратный захват дофамина. Венлафаксин и ОДВ очень схожи в отношении общего действия на обратный захват нейротрансмиттеров и их связывание с рецепторами [1,2,3,4]. По степени ингибирования обратного захвата серотонина венлафаксин уступает селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) [3]. Венлафаксин и его активный метаболит снижают β-адренергические реакции как после однократного, так и после длительного применения [1,2]. Венлафаксин практически не обладает сродством к мускариновым (холинергическим), гистаминовым (H₁) и α₁-адренергическим рецепторам головного мозга крыс in vitro. Фармакологическая активность в отношении этих рецепторов может быть связана с разными нежелательными реакциями, наблюдаемыми при применении других антидепрессантов, — антихолинергическими, седативными и эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы [1]. Результаты исследований in vitro показали, что венлафаксин практически не обладает сродством к опиатным и бензодиазепиновым рецепторам [1,3]. Венлафаксин не обладает ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы (МАО) [1,3]. Клиническая эффективность. Эффективность венлафаксина немедленного высвобождения при больших депрессивных эпизодах продемонстрирована в 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях продолжительностью от 4 до 6 недель с применением доз до 375 мг/сут. Эффективность венлафаксина в капсулах с пролонгированным высвобождением при больших депрессивных эпизодах установлена в 2 плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях продолжительностью 8 и 12 недель с применением доз от 75 до 225 мг/сут; профилактика рецидивов подтверждена в двух долгосрочных исследованиях (до 26 недель и до 12 месяцев) [1]. Эффективность венлафаксина в капсулах с пролонгированным высвобождением при генерализованном тревожном расстройстве установлена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой (75–225 мг/сут) продолжительностью 8 недель, в одном исследовании с фиксированной дозой продолжительностью 6 месяцев и в одном исследовании с адаптируемой дозой (37,5, 75 и 150 мг/сут) продолжительностью 6 месяцев. Доза 37,5 мг/сут превосходила плацебо, но уступала более высоким дозам [1]. Эффективность при социальном тревожном расстройстве установлена в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель и в одном исследовании продолжительностью 6 месяцев (дозы 75–225 мг/сут); преимущества доз 150–225 мг/сут перед 75 мг/сут не получено [1]. Эффективность при паническом расстройстве установлена в 2 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель у взрослых пациентов с паническим расстройством с агорафобией или без нее, а также в одном долгосрочном исследовании профилактики рецидивов [1]. Электрофизиология сердца. В углубленном исследовании у здоровых добровольцев при применении венлафаксина в сверхтерапевтической дозе 450 мг/сут (225 мг два раза в сутки) удлинения интервала QT в клинически значимой степени не выявлено. Однако в пострегистрационном периоде сообщалось о случаях удлинения интервала QTc, желудочковой тахикардии типа «пируэт» и желудочковой аритмии, особенно при передозировке или у пациентов с другими факторами риска [1].

Венлафаксин активно метаболизируется, прежде всего до активного метаболита O-десметилвенлафаксина (ОДВ). Средний период полувыведения (Т½) венлафаксина и ОДВ из плазмы крови составляет 5 ± 2 и 11 ± 2 часа соответственно. Равновесные концентрации венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней после начала многократного приема внутрь [1,3].

Всасывание. При однократном приеме внутрь венлафаксина немедленного высвобождения всасывается не менее 92 % дозы; всасывание количественно не зависит от времени приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 40–45 % вследствие интенсивного пресистемного метаболизма в печени. После приема внутрь венлафаксина немедленного высвобождения максимальные концентрации (C_max) венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигаются через 2 и 3 часа соответственно; после приема капсул с пролонгированным высвобождением — через 5,5 и 9 часов соответственно. При приеме равных суточных доз капсулы с пролонгированным высвобождением обеспечивают более медленную скорость всасывания, чем таблетки с немедленным высвобождением. Прием пищи не влияет на биодоступность венлафаксина и ОДВ [1,3].

Распределение. Венлафаксин и ОДВ в терапевтических концентрациях в минимальной степени связываются с белками плазмы крови (27 % и 30 % соответственно). Объем распределения венлафаксина в равновесном состоянии составляет 4,4 ± 1,6 л/кг [1]; по другому источнику — кажущийся объем распределения в равновесном состоянии 7,5 ± 3,7 л/кг для венлафаксина и 5,7 ± 1,8 л/кг для ОДВ [3]. Оба вещества проникают в грудное молоко [3].

Биотрансформация. Венлафаксин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro и in vivo указывают на то, что венлафаксин биотрансформируется в основной активный метаболит ОДВ под действием изофермента CYP2D6 и до второстепенного, менее активного метаболита N-десметилвенлафаксина — под действием изофермента CYP3A4. Венлафаксин является относительно слабым ингибитором изофермента CYP2D6 и не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4 [1,3].

Элиминация. Венлафаксин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Приблизительно 87 % принятой внутрь дозы обнаруживается в моче в течение 48 часов: в неизмененном виде (5 %), в виде неконъюгированного ОДВ (29 %), конъюгированного ОДВ (26 %) и других второстепенных неактивных метаболитов (27 %); через 72 часа почками выводится 92 % дозы [1,3]. Среднее значение ± стандартное отклонение клиренса венлафаксина и ОДВ из плазмы крови в равновесном состоянии составляет 1,3 ± 0,6 л/ч/кг и 0,4 ± 0,2 л/ч/кг соответственно [1,3].

Линейность. Венлафаксин и ОДВ демонстрируют линейную кинетику в диапазоне суточных доз от 75 до 450 мг [1,3].

Особые группы. Пол и возраст пациентов не оказывают существенного влияния на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ; специальной коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется [1,3]. У «медленных» метаболизаторов изофермента CYP2D6 концентрация венлафаксина в плазме крови выше, чем у «быстрых»; поскольку общая экспозиция (AUC) венлафаксина и ОДВ сопоставима в обеих группах, необходимость в разных схемах дозирования отсутствует [1,3]. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) Т½ венлафаксина и ОДВ удлинен приблизительно в 2 раза, а клиренс снижен более чем наполовину; отмечена высокая межиндивидуальная вариабельность, данные при тяжелой печеночной недостаточности ограничены [1,3]. У пациентов, находящихся на диализе, Т½ венлафаксина увеличен примерно на 180 %, а его клиренс снижен примерно на 57 %; Т½ ОДВ увеличен примерно на 142 %, клиренс снижен примерно на 56 % [1,3].

• Лечение депрессии, профилактика рецидивов у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет [1,2,3,4]
• Лечение генерализованного тревожного расстройства (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2])
• Лечение социального тревожного расстройства (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2])
• Лечение панических расстройств, сопровождающихся или нет агорафобией (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2])

• Гиперчувствительность к венлафаксину
• Одновременный прием необратимых неселективных ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) — из-за риска развития серотонинового синдрома с такими симптомами, как ажитация, тремор и гипертермия; венлафаксин нельзя принимать в течение 14 дней после отмены необратимых ингибиторов МАО, а прием венлафаксина должен быть прекращен не менее чем за 7 дней до начала лечения необратимыми ингибиторами МАО [1,2,3,4]
• Тяжелые нарушения функции почек и (или) печени (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела, протромбиновое время более 18 секунд) [2,3,4]
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность для этой возрастной группы не доказаны) [2,3,4]
• Беременность или предполагаемая беременность [2,3,4]
• Период грудного вскармливания (лактации) [2,3,4]

• Недавно перенесенный инфаркт миокарда
• Нестабильная стенокардия
• Сердечная недостаточность
• Заболевания коронарных артерий
• Изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), в том числе удлинение интервала QT
• Нарушения электролитного баланса
• Артериальная гипертензия
• Тахикардия и другие нарушения ритма сердца
• Судороги (судорожный синдром) в анамнезе
• Повышение внутриглазного давления
• Закрытоугольная глаукома
• Маниакальные состояния в анамнезе
• Биполярное расстройство в анамнезе, в том числе семейном
• Агрессивное поведение в анамнезе
• Суицидальные тенденции
• Предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек
• Исходно сниженная масса тела
• Гипонатриемия, обезвоживание [3]
• Одновременное применение с диуретиками или с лекарственными средствами, применяемыми для лечения ожирения [3]
• Пациенты пожилого возраста
• Нарушение функции печени и почек легкой и средней степени тяжести

Беременность. Данных о применении венлафаксина у беременных женщин недостаточно; безопасность применения при беременности не доказана. Результаты исследований на животных указывали на репродуктивную токсичность; потенциальный риск для человека неизвестен. Венлафаксин следует назначать беременным женщинам только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск [1,2]. В части источников беременность и предполагаемая беременность отнесены к противопоказаниям [2,3,4]. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об этом до начала лечения и должны немедленно обратиться к врачу в случае наступления или планирования беременности в период лечения [2,3].

Как и в случае с другими ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС/СИОЗСН), при применении венлафаксина до родов или непосредственно перед родами у новорожденного могут развиться симптомы синдрома «отмены». У некоторых новорожденных, матери которых принимали венлафаксин в конце третьего триместра, развились осложнения, требующие зондового кормления, респираторной поддержки или длительной госпитализации; такие осложнения могут возникнуть сразу после родов [1,2,3].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повышать риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных; этот потенциальный риск при применении венлафаксина нельзя исключить, учитывая связанный с ним механизм действия [1,2,3].

Если мать получала СИОЗС/СИОЗСН на поздних сроках беременности, у новорожденных могут наблюдаться следующие симптомы: раздражительность, тремор, мышечная гипотония, постоянный плач, трудности с сосанием и сном; в отдельных случаях также расстройство функции внешнего дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, рвота, гипогликемия, мышечный гипертонус и гипотонус, гиперрефлексия, вялость, сонливость или бессонница. Эти симптомы могут быть связаны либо с серотонинергическими эффектами, либо являться симптомами синдрома «отмены». В большинстве случаев эти осложнения наблюдаются сразу или в течение 24 часов после родов [1,2,3].

Данные наблюдений указывают на повышенный (менее чем в 2 раза) риск послеродового кровотечения после применения препаратов групп СИОЗС/СИОЗСН в течение одного месяца до родов [1,2,3].

Лактация. Венлафаксин и его активный метаболит О-десметилвенлафаксин проникают в грудное молоко человека. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому прием венлафаксина в период грудного вскармливания не рекомендуется [2]; в части источников период лактации отнесен к противопоказаниям [2,3,4]. В пострегистрационном периоде были выявлены случаи постоянного плача, раздражительности и нарушений сна у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Также сообщалось о развитии симптомов, соответствующих синдрому «отмены» венлафаксина, после прекращения грудного вскармливания. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины [1,2,3].

В исследовании, в котором самцы и самки крыс подвергались воздействию O-десметилвенлафаксина, наблюдалось снижение фертильности. Значение этого результата для человека неизвестно [1]. По другому источнику данные о влиянии венлафаксина на фертильность отсутствуют [2].

Венлафаксин принимают внутрь, во время еды, желательно в одно и то же время суток, запивая жидкостью [1,2,3,4].

Капсулы с пролонгированным высвобождением — общие правила приема: капсулу следует проглатывать целиком и запивать жидкостью; капсулы нельзя делить, измельчать, разжевывать или растворять их содержимое. Суточную дозу следует принимать за один прием (утром или вечером) приблизительно в одно и то же время. Капсулы содержат пеллеты, которые медленно и непрерывно высвобождают действующее вещество в пищеварительный тракт; нерастворимая часть пеллет выводится из организма и может быть обнаружена в кале [1,2].

Капсулы с пролонгированным высвобождением (лечение депрессии, взрослые): рекомендуемая начальная доза — 75 мг один раз в сутки. При отсутствии терапевтического эффекта дозу можно увеличить до максимальной — 375 мг/сут. Суточную дозу увеличивают на 75 мг с интервалом 2 недели или более; если клинически оправдано, исходя из степени тяжести симптомов, дозу можно увеличивать чаще, но не менее чем через 4 дня [1]. Если, по мнению врача, необходима более высокая доза (тяжелое депрессивное расстройство или другие состояния, требующие стационарного лечения), можно сразу назначить 150 мг один раз в сутки [2]. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня [2].

Капсулы с пролонгированным высвобождением (поддерживающая терапия и профилактика рецидивов): лечение должно продолжаться в течение достаточного периода времени (как правило, несколько месяцев или дольше) и продолжаться не менее 6 месяцев после наступления ремиссии. В большинстве случаев доза для профилактики рецидива большого депрессивного эпизода соответствует дозе, применяемой при лечении текущего эпизода [1]. Врач должен регулярно (не менее 1 раза в 3 месяца) контролировать эффективность длительной терапии [2].

Капсулы с пролонгированным высвобождением (генерализованное тревожное расстройство, взрослые): рекомендуемая начальная доза — 75 мг один раз в сутки; при отсутствии терапевтического эффекта дозу можно увеличить до максимальной — 225 мг/сут с интервалом в 2 недели и более [1,2].

Капсулы с пролонгированным высвобождением (социальное тревожное расстройство, взрослые): рекомендуемая доза — 75 мг один раз в сутки. Данные об эффективности более высоких доз отсутствуют; у отдельных пациентов при отсутствии терапевтического эффекта можно рассмотреть повышение дозы до 225 мг/сут с интервалом в 2 недели и более [1,2].

Капсулы с пролонгированным высвобождением (паническое расстройство, взрослые): рекомендуемая доза — 37,5 мг/сут в течение 7 дней, затем дозу увеличивают до 75 мг/сут. При отсутствии терапевтического эффекта дозу можно увеличить до максимальной — 225 мг/сут с интервалом в 2 недели и более [1,2].

Таблетки и таблетки, покрытые пленочной оболочкой (лечение депрессии, взрослые): рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг в два приема ежедневно (по одной таблетке 37,5 мг 2 раза в сутки). В зависимости от переносимости и эффективности доза может быть постепенно увеличена до 150 мг/сут, при необходимости — до 225 мг/сут. Увеличение дозы на 75 мг/сут проводят с интервалом в 2 недели и более; при клинической необходимости, в связи с тяжестью симптомов, интервал может быть сокращен, но должен составлять не менее 4 дней. Более высокие дозы (до максимальной суточной дозы 375 мг в 2–3 приема) требуют стационарного наблюдения пациентов. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимально эффективного уровня [3,4].

Таблетки и таблетки, покрытые пленочной оболочкой (поддерживающая терапия и профилактика рецидивов): поддерживающее лечение может продолжаться 6 месяцев и более; применяются минимальные эффективные дозы, применявшиеся при лечении депрессивного эпизода [3,4].

Пациенты пожилого возраста (все формы): необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста отсутствует, однако следует соблюдать осторожность (например, в связи с возможностью возрастных нарушений функции почек или изменений чувствительности и аффинности нейромедиаторов). Следует применять наименьшую эффективную дозу; при повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением [1,2,3,4].

Пациенты с почечной недостаточностью (капсулы с пролонгированным высвобождением): при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 30–70 мл/мин/1,73 м² коррекция дозы не требуется, рекомендуется соблюдать осторожность. При СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² и у пациентов, которым требуется гемодиализ, дозу следует снизить на 50 % [1]. По другому источнику: при СКФ более 30 мл/мин коррекция режима дозирования не требуется; при СКФ 10–30 мл/мин дозу следует снизить на 50 % и принимать всю дозу один раз в сутки; при СКФ менее 10 мл/мин применение не рекомендуется; пациенты на гемодиализе могут получать 50 % обычной суточной дозы после завершения гемодиализа [2].

Пациенты с почечной недостаточностью (таблетки и таблетки, покрытые пленочной оболочкой): при СКФ более 30 мл/мин/1,73 м² коррекция режима дозирования не требуется; при СКФ 10–30 мл/мин/1,73 м² дозу следует снизить на 25–50 % и принимать всю дозу один раз в сутки; при СКФ менее 10 мл/мин/1,73 м² применение не рекомендуется. При гемодиализе суточная доза должна быть снижена на 50 %, препарат принимают после сеанса гемодиализа [3,4].

Пациенты с печеночной недостаточностью (капсулы с пролонгированным высвобождением): при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести следует рассмотреть возможность снижения дозы на 50 %. Данные при тяжелой печеночной недостаточности ограничены: следует соблюдать осторожность, рассмотреть возможность снижения дозы более чем на 50 % и оценить соотношение «польза — риск» [1]; по другому источнику применение при тяжелой печеночной недостаточности не рекомендуется [2].

Пациенты с печеночной недостаточностью (таблетки и таблетки, покрытые пленочной оболочкой): при легкой степени (протромбиновое время менее 14 секунд) коррекция режима дозирования не требуется; при умеренной степени (протромбиновое время от 14 до 18 секунд) суточная доза должна быть снижена на 50 % или более; при тяжелой печеночной недостаточности применение не рекомендуется [3,4].

Дети и подростки: венлафаксин не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет; безопасность и эффективность в этой возрастной группе не установлены [1,2,4], в части источников применение у детей до 18 лет противопоказано [3].

Перевод с таблеток немедленного высвобождения на капсулы с пролонгированным высвобождением: пациентов можно перевести на прием капсул с пролонгированным высвобождением с назначением эквивалентной дозы один раз в сутки (например, венлафаксин в форме таблеток 37,5 мг два раза в сутки заменяют капсулами с пролонгированным высвобождением 75 мг один раз в сутки). Может потребоваться индивидуальная корректировка дозы [1,2].

Отмена препарата: следует избегать резкой отмены терапии. При прекращении лечения дозу венлафаксина следует постепенно снижать в течение не менее 1–2 недель, чтобы уменьшить риск развития синдрома «отмены» [1,2]; при курсе терапии 6 недель и более период постепенной отмены должен быть не менее 2 недель [3,4]. Период времени, необходимый для постепенного снижения дозы, и степень снижения зависят от получаемой дозы, продолжительности терапии и особенностей пациента; у некоторых пациентов может потребоваться более постепенное прекращение лечения (в течение нескольких месяцев или более). Если после снижения дозы или прекращения лечения развиваются выраженные симптомы синдрома «отмены», можно рассмотреть возможность продолжения лечения в ранее назначенной дозе с последующим более постепенным снижением [1,2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровоизлияния на коже (экхимозы) — Часто (Таблетки [3])

Тромбоцитопения — Редко — очень редко [1,2,3,4]

Агранулоцитоз — Редко — очень редко [1,2,3,4]

Апластическая анемия — Редко — очень редко [1,2,3,4]

Нейтропения — Редко — очень редко [1,2,3,4]

Панцитопения — Редко — очень редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция — Редко (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) — Редко [1,2]; нечасто [4] [1,2,3,4]

Повышение концентрации пролактина в плазме крови — Очень редко [1,2,3,4]

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто [1,2,3,4]

Гипонатриемия — Редко [1,2]; нечасто [3,4] [1,2,3,4]

Психические расстройства

Бессонница — Очень часто [1,2,3,4]

Психомоторное возбуждение (ажитация) — Очень часто [4]; часто [1,2,3] [1,2,3,4]

Спутанность сознания — Часто [1,2,3,4]

Деперсонализация — Часто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Ночные кошмары, необычные сновидения — Часто [1,2,3,4]

Нервозность — Часто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Тревога — Часто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Снижение либидо — Часто [1,2,3]; нечасто [4] [1,2,3,4]

Аноргазмия — Часто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Нарушение оргазма — Нечасто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Мания — Нечасто [1,2]; редко [4] [1,2,3,4]

Гипомания — Нечасто [1,2]; редко [4] [1,2,3,4]

Галлюцинации — Нечасто [1,2,3,4]

Дереализация — Нечасто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2])

Бруксизм — Нечасто [1,2,3,4]

Апатия — Нечасто [1,2,3,4]

Делирий — Редко (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2])

Бред — Очень редко (Таблетки [3]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Суицидальные мысли — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Суицидальное поведение — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Агрессивное поведение, враждебность — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2,3,4]

Головокружение — Очень часто [1,2,4]; часто [3] [1,2,3,4]

Сонливость, седация — Очень часто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Акатизия — Часто [1,2]; редко [3]; очень редко [4] [1,2,3,4]

Тремор, дрожание — Часто [1,2,3,4]

Парестезия — Часто [1,2,3,4]

Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений) — Часто [1,2]; нечасто [3,4] [1,2,3,4]

Повышение мышечного тонуса (гипертонус) — Часто [1,2,3,4]

Ступор — Часто (Таблетки [3])

Обморок — Нечасто [1,2,3,4]

Миоклонус — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушение равновесия — Нечасто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Нарушение координации движений — Нечасто [1,2,3,4]

Дискинезия — Нечасто [1,2]; очень редко [3,4] [1,2,3,4]

Атаксия — Редко (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Нарушения речи, в том числе дизартрия — Редко (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Судороги (судорожные припадки) — Редко [1,2,3,4]

Дистония — Редко [1,2]; очень редко [3,4] [1,2,3,4]

Злокачественный нейролептический синдром (и состояния, напоминающие его) — Редко [1,2,3,4]

Серотониновый синдром — Редко [1,2,3,4]

Поздняя дискинезия — Очень редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Часто [1,2,3,4]

Нарушение аккомодации, включая нечеткое зрение — Часто [1,2,3,4]

Мидриаз — Часто [1,2,3,4]

Закрытоугольная глаукома — Редко (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум (звон) в ушах — Часто [1,2,3,4]

Вертиго — Частота неизвестна (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2])

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто [1,2,3]; нечасто [4] [1,2,3,4]

Учащенное сердцебиение (ощущение сердцебиения) — Часто [1,2,3,4]

Боль в груди — Нечасто (Таблетки [3])

Желудочковая тахикардия типа «пируэт» — Редко [1,2]; очень редко [3,4] [1,2,3,4]

Желудочковая тахикардия — Редко [1,2]; очень редко [3,4] [1,2,3,4]

Фибрилляция желудочков — Редко [1,2]; очень редко [3,4] [1,2,3,4]

Удлинение интервала QT на ЭКГ — Редко [1,2]; очень редко [3,4] [1,2,3,4]

Стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия такоцубо) — Частота неизвестна (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто [1,2,3,4]

«Приливы», гиперемия кожных покровов — Часто [1,2,3,4]

Ортостатическая гипотензия — Нечасто [1,2,3,4]

Артериальная гипотензия — Нечасто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Зевота — Часто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Бронхит — Часто (Таблетки [3])

Интерстициальная болезнь легких — Редко (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Легочная эозинофилия (эозинофильная пневмония) — Редко (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто [1,2,3]; часто [4] [1,2,3,4]

Сухость слизистой оболочки полости рта — Очень часто [1,2,3]; часто [4] [1,2,3,4]

Запор — Очень часто [2,3]; часто [1,4] [1,2,3,4]

Рвота — Часто [1,2,3,4]

Диарея — Часто [1,2]; нечасто [3] (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Диспепсия — Часто (Таблетки [3])

Желудочно-кишечное кровотечение — Нечасто [1,2]; редко [4] [1,2,3,4]

Панкреатит — Редко [1,2]; очень редко [3,4] [1,2,3,4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонение от нормы показателей функции печени, повышение активности «печеночных» ферментов — Нечасто [1,2,3,4]

Гепатит — Редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз (включая ночную потливость) — Очень часто [1,2]; часто [3,4] [1,2,3,4]

Кожная сыпь — Часто [1,2,3,4]

Кожный зуд — Часто [1,2,4]; редко [3] [1,2,3,4]

Крапивница — Нечасто [1,2,4]; редко [3] [1,2,3,4]

Алопеция — Нечасто [1,2]; редко [3,4] [1,2,3,4]

Экхимоз — Нечасто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Ангионевротический отек (отек Квинке) — Нечасто [1,2,3,4]

Реакция фоточувствительности — Нечасто [1,2,3,4]

Макуло-папулезные высыпания — Нечасто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Синдром Стивенса — Джонсона — Редко [1,2,3,4]

Токсический эпидермальный некролиз — Редко (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Многоформная эритема — Редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Часто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Миалгия — Часто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Мышечный спазм — Нечасто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Рабдомиолиз — Редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Затрудненное начало мочеиспускания, дизурические расстройства — Часто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Задержка мочи — Часто [1,2]; нечасто [3,4] [1,2,3,4]

Поллакиурия (частое мочеиспускание) — Часто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Недержание мочи — Нечасто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение эякуляции — Часто [1,2,3,4]

Эректильная дисфункция — Часто [1,2,3,4]

Меноррагия — Часто [1,2,3]; нечасто [4] [1,2,3,4]

Метроррагия — Часто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Нарушение менструального цикла — Нечасто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Галакторея — Редко (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Послеродовое кровотечение — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто [1,2,3,4]

Астения (слабость) — Часто [1,2,3,4]

Озноб — Часто [1,2,3,4]

Боль в животе — Часто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Повышение температуры тела — Часто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

Кровоизлияние в слизистые оболочки — Нечасто [4]; очень редко [1,2,3] [1,2,3,4]

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Часто [1,2,3,4]

Увеличение массы тела — Часто (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1,2]; таблетки [3])

Повышение концентрации холестерина в плазме крови — Часто [1,2,3,4]

Увеличение продолжительности кровотечения — Редко [4]; очень редко [1,2,3] [1,2,3,4]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Симптомы. В пострегистрационном периоде передозировка венлафаксином отмечалась в основном при одновременном применении с алкоголем и (или) другими лекарственными препаратами и включала случаи с летальным исходом. Наиболее частые явления при передозировке: тахикардия, угнетение сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвота. Другие явления: изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, расширение комплекса QRS), желудочковая тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, гипогликемия, вертиго и смерть [1,2,3,4]. Также описаны ажитация, диарея, тремор, головокружение, синусовая тахикардия [3]. У взрослых пациентов после приема примерно 3 г венлафаксина могут возникать симптомы тяжелого отравления [1,2].

Согласно опубликованным ретроспективным исследованиям, передозировка венлафаксином может быть связана с повышенным риском летального исхода в сравнении с применением антидепрессантов класса СИОЗС, однако показатели для венлафаксина ниже по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Эпидемиологические исследования выявили, что пациенты, получавшие лечение венлафаксином, подвержены более высокому риску суицида, чем пациенты, получавшие терапию СИОЗС [1,2,3].

Лечение. При тяжелом отравлении может потребоваться комплексное неотложное лечение и наблюдение; в случае подозрения на передозировку следует немедленно обратиться в ближайшее медицинское учреждение. Рекомендованы общие поддерживающие и симптоматические меры; следует контролировать сердечный ритм и показатели жизненно важных функций (дыхания и кровообращения). При наличии риска аспирации не рекомендуется вызывать рвоту. Если после передозировки прошло немного времени или у пациента имеются симптомы передозировки, может быть показано промывание желудка. Применение активированного угля может ограничить всасывание венлафаксина. Форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови малоэффективны; венлафаксин и О-десметилвенлафаксин не выводятся при диализе. Специфического антидота для венлафаксина не существует [1,2,3,4].

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Венлафаксин нельзя принимать одновременно с необратимыми неселективными ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения лечения ими. Прием венлафаксина необходимо прекратить не менее чем за 7 дней до начала лечения необратимым неселективным ингибитором МАО. Из-за риска развития серотонинового синдрома применение венлафаксина в сочетании с обратимым селективным ингибитором МАО-А (моклобемидом) не рекомендуется; период после лечения обратимым ингибитором МАО и до начала применения венлафаксина может составлять менее 14 дней, а до начала лечения обратимым ингибитором МАО применение венлафаксина рекомендуется прекратить не менее чем за 7 дней. Антибиотик линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, и его не следует применять пациентам, получающим лечение венлафаксином; метиленовый синий (внутривенная лекарственная форма) также не рекомендуется для одновременного применения. У пациентов, недавно прекративших применение ингибитора МАО и начавших применение венлафаксина либо недавно прекративших лечение венлафаксином до начала применения ингибитора МАО, отмечались тяжелые нежелательные реакции: тремор, миоклонические судороги, диафорез, тошнота, рвота, «приливы», головокружение и гипертермия с симптомами, характерными для злокачественного нейролептического синдрома, судороги и летальный исход [1,2,3,4].

Серотонинергические лекарственные средства

Как и при приеме других серотонинергических препаратов, на фоне лечения венлафаксином возможно развитие потенциально угрожающего жизни состояния — серотонинового синдрома, прежде всего при одновременном применении других препаратов, влияющих на систему серотонинергических нейротрансмиттеров: триптанов (суматриптан, золмитриптан и другие), СИОЗС, СИОЗСН, трициклических антидепрессантов, амфетаминов, препаратов лития, сибутрамина, препаратов зверобоя продырявленного, опиоидов (фентанил и его аналоги, бупренорфин, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон, пентазоцин), лекарственных препаратов, нарушающих метаболизм серотонина (ингибиторы МАО, включая метиленовый синий), других предшественников серотонина (пищевые добавки триптофана), нейролептиков и других антагонистов дофамина. Если одновременное применение клинически оправдано, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Одновременное применение венлафаксина с предшественниками серотонина не рекомендуется [1,2,3,4].

Препараты, воздействующие на центральную нервную систему

Риск применения венлафаксина в комбинации с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, не был систематически оценен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина с другими препаратами, воздействующими на ЦНС [1,2,3,4].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Риск удлинения интервала QTc и (или) развития желудочковой аритмии (например, желудочковой тахикардии типа «пируэт») повышается при одновременном применении других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QTc. Одновременного применения таких препаратов следует избегать. К лекарственным препаратам, удлиняющим интервал QTc, относятся: антиаритмические препараты классов IA и III (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид); некоторые нейролептики (например, тиоридазин); некоторые макролиды (например, эритромицин); некоторые антигистаминные препараты; некоторые хинолоны (например, моксифлоксацин). Приведенный список не является исчерпывающим [1,2,4].

Ингибиторы изофермента CYP3A4

В фармакокинетических исследованиях с применением кетоконазола у «быстрых» и «медленных» метаболизаторов изофермента CYP2D6 наблюдались более высокие значения AUC венлафаксина (21 % и 70 % соответственно) и O-десметилвенлафаксина (23 % и 33 % соответственно). Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP3A4 (атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кетоконазол, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) и венлафаксина может привести к повышению концентрации венлафаксина и О-десметилвенлафаксина в плазме крови, поэтому при одновременном применении следует соблюдать осторожность [1,2,3,4].

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с такими ингибиторами изофермента CYP2D6, как хинидин, пароксетин, флуоксетин, галоперидол, перфеназин, левомепромазин, так как венлафаксин может потенциально повышать плазменную концентрацию этих субстратов изофермента CYP2D6. В сочетании с лекарственными средствами, угнетающими оба изофермента (CYP2D6 и CYP3A4), требуется соблюдать особую осторожность; такие взаимодействия недостаточно изучены, и подобное сочетание не рекомендуется [3].

Средства, влияющие на свертывающую систему крови и функцию тромбоцитов

Серотонин, выделяющийся тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют взаимосвязь между приемом психотропных препаратов, вмешивающихся в обратный захват серотонина, и частотой кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; эта взаимосвязь усиливается при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов, препаратов ацетилсалициловой кислоты или антикоагулянтов. Доказано повышение риска кровотечений при одновременном применении СИОЗС и СИОЗСН (включая венлафаксин) с варфарином: пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под тщательным контролем протромбинового времени и (или) частичного тромбопластинового времени, особенно в начале и при завершении совместного применения с венлафаксином [3].

Циметидин

Одновременное применение циметидина и венлафаксина проявлялось задержкой метаболизма венлафаксина при «первичном прохождении» через печень: клиренс венлафаксина при приеме внутрь снижался на 43 %, AUC и максимальная концентрация в плазме крови увеличивались на 60 %. Подобное воздействие не проявлялось в отношении О-десметилвенлафаксина, поэтому коррекции дозы для большинства пациентов не требуется. Однако у пациентов с артериальной гипертензией, пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции печени или почек возможна коррекция дозы венлафаксина; такие пациенты должны оставаться под наблюдением [2,3].

Галоперидол

В фармакокинетическом исследовании наблюдалось снижение общего клиренса галоперидола при приеме внутрь на 42 %, увеличение AUC на 70 % и увеличение максимальной концентрации в плазме крови на 88 % без изменения периода полувыведения галоперидола. Это следует учитывать у пациентов, получающих одновременно галоперидол и венлафаксин, при выборе дозы галоперидола [1,2,3].

Имипрамин

Одновременное применение венлафаксина не влияло на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина, однако наблюдалось дозозависимое увеличение AUC 2-ОН-дезипрамина в 2,5–4,5 раза, а также повышение AUC и максимальной концентрации дезипрамина примерно на 35 %. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна; при одновременном применении венлафаксина и имипрамина следует соблюдать осторожность [1,2,3].

Рисперидон

Одновременное применение с венлафаксином увеличивало AUC рисперидона на 50 %, но не оказывало существенного влияния на фармакокинетический профиль общей фракции (рисперидон и 9-гидроксирисперидон). Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна [1,3].

Клозапин

В ходе пострегистрационного изучения венлафаксина установлено, что при одновременном применении с клозапином его концентрация в плазме крови увеличивается, что проявляется усилением побочных эффектов клозапина, особенно в отношении возникновения судорог [3].

Метопролол

Одновременное применение венлафаксина и метопролола приводило к повышению концентрации метопролола в плазме крови примерно на 30–40 % без изменения концентрации его активного метаболита α-гидроксиметопролола. Клиническая значимость этого результата у пациентов с артериальной гипертензией неизвестна. При одновременном применении венлафаксина и метопролола следует соблюдать осторожность [1,3].

Индинавир

В фармакокинетическом исследовании отмечалось снижение AUC и максимальной концентрации индинавира на 28 % и 36 % соответственно. Одновременное применение с индинавиром не влияло на фармакокинетику венлафаксина и О-десметилвенлафаксина. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна [1,3].

Препараты лития

При одновременном применении венлафаксина и лития может развиться серотониновый синдром. Венлафаксин не оказывает влияния на фармакокинетику лития, и препараты лития не оказывают значительного влияния на фармакокинетику венлафаксина [1,2,3].

Диазепам и другие бензодиазепины

Венлафаксин не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активного метаболита десметилдиазепама; одновременное применение с диазепамом не влияло на фармакокинетику венлафаксина и О-десметилвенлафаксина и не ухудшало психомоторные и психометрические эффекты диазепама. О фармакокинетических и (или) фармакодинамических взаимодействиях с другими бензодиазепинами неизвестно [1,2,3].

Препараты для снижения массы тела

Безопасность и эффективность венлафаксина при одновременном применении с препаратами для снижения массы тела, включая фентермин, не изучались. Одновременное применение венлафаксина с такими препаратами не рекомендуется. Применение венлафаксина для снижения массы тела как самостоятельно, так и в комбинации с другими лекарственными препаратами не показано [1,4].

Гипотензивные и гипогликемические средства

Клинически значимого взаимодействия венлафаксина с гипотензивными средствами (многих фармакологических групп, в том числе бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и диуретиками) и с гипогликемическими средствами не выявлено. Вместе с тем у пациентов с сахарным диабетом применение венлафаксина может приводить к изменению гликемического контроля, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы инсулина и (или) гипогликемических препаратов для приема внутрь [1,3].

Препараты зверобоя продырявленного

Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при одновременном применении венлафаксина с лекарственным средством зверобой продырявленный (травой или препаратами из нее); такое сочетание не рекомендуется [3].

Контрацептивы для приема внутрь

В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях нежелательной беременности у пациенток, принимавших контрацептивы для приема внутрь на фоне лечения венлафаксином. Четкие доказательства, подтверждающие наступление беременности в результате лекарственного взаимодействия с венлафаксином, отсутствуют; исследования взаимодействий с гормональными контрацептивами не проводились [1].

Суицид, суицидальные мысли и клиническое усугубление. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, нанесения себе увечий и суицида; данный риск сохраняется вплоть до полной ремиссии. В первые несколько недель после начала лечения улучшение может отсутствовать, и необходимо тщательно контролировать пациентов до наступления такого улучшения. Клинический опыт показывает, что на ранних стадиях выздоровления нередко возрастает риск суицида. Пациенты с явлениями, связанными с суицидом, в анамнезе или отчетливо высказывающие суицидальные мысли до начала лечения подвержены более высокому риску и нуждаются в тщательном контроле. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами свидетельствует о повышенном риске суицидального поведения на фоне применения антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов младше 25 лет. Пациенты и лица, осуществляющие за ними уход, должны быть предупреждены о необходимости контролировать любые признаки клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений поведения и немедленно обращаться за медицинской помощью [1,2,3,4].

Серотониновый синдром. Возможно развитие потенциально угрожающего жизни состояния — серотонинового синдрома или реакций, подобных злокачественному нейролептическому синдрому, в особенности при одновременном применении других серотонинергических препаратов. Симптомы включают изменения психического состояния (ажитация, галлюцинации, кома), расстройства вегетативной нервной системы (тахикардия, нестабильное артериальное давление, гипертермия), нейромышечные нарушения (гиперрефлексия, дискоординация) и (или) желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея). В наиболее тяжелой форме серотониновый синдром может быть схож со злокачественным нейролептическим синдромом. При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения лечения — в зависимости от тяжести симптомов [1,2,4].

Артериальное давление. При применении венлафаксина часто сообщалось о дозозависимом повышении артериального давления; в пострегистрационном периоде сообщалось о случаях артериальной гипертензии тяжелой степени, требующей немедленного лечения. Все пациенты должны пройти тщательный скрининг на предмет повышенного артериального давления, и до начала лечения необходимо достичь контроля имеющейся артериальной гипертензии. Следует периодически контролировать артериальное давление после начала лечения и при повышении дозы; при повышении диастолического артериального давления выше 100 мм рт. ст. необходимо прекратить прием венлафаксина [1,4].

Частота сердечных сокращений. При применении венлафаксина, особенно в высоких дозах, может повышаться частота сердечных сокращений. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, у которых течение основных заболеваний может ухудшиться вследствие повышения частоты сердечных сокращений, и у пациентов с тахиаритмиями [1,4].

Заболевания сердечно-сосудистой системы и риск нарушений ритма сердца. Данные о применении венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, или у пациентов с нестабильным заболеванием сердца отсутствуют, поэтому у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях удлинения корригированного интервала QT, желудочковой тахикардии типа «пируэт», желудочковой тахикардии и сердечной аритмии со смертельным исходом, особенно при передозировке или у пациентов с другими факторами риска. Перед назначением венлафаксина пациентам с высоким риском тяжелой сердечной аритмии или удлинения интервала QTc следует оценить соотношение «польза — риск» [1,2,4].

Судороги. При применении венлафаксина возможно развитие судорог. У пациентов с судорогами в анамнезе венлафаксин, как и все антидепрессанты, следует назначать с осторожностью и тщательно контролировать состояние; при развитии судорог лечение должно быть прекращено. Особое внимание следует уделять пациентам с эпилепсией или синдромом органического поражения головного мозга; осторожность необходима при одновременном проведении электросудорожной терапии, опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует [1,3,4].

Гипонатриемия. При применении венлафаксина могут развиваться гипонатриемия и (или) синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Следует уделять повышенное внимание пациентам пожилого возраста, пациентам, принимающим диуретики, или с признаками обезвоживания; состояние пациентов улучшалось после отмены препарата [1,2,4].

Патологическое кровотечение. Лекарственные препараты, ингибирующие захват серотонина, могут приводить к снижению функции тромбоцитов. Кровотечения на фоне применения СИОЗС и СИОЗСН варьировались от экхимозов, гематом, носовых кровотечений и петехий до желудочно-кишечных кровотечений и угрожающих жизни кровотечений. Применение препаратов групп СИОЗС/СИОЗСН, включая венлафаксин, может повышать риск развития послеродового кровотечения. Венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к кровотечениям, в том числе получающих антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов [1,2,4].

Концентрация холестерина в плазме крови. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях клинически значимое повышение концентрации холестерина в плазме крови было зарегистрировано у 5,3 % пациентов, получавших венлафаксин, и у 0,0 % пациентов, получавших плацебо. Во время длительного лечения рекомендуется контролировать концентрацию холестерина в плазме крови; при развитии гиперхолестеринемии следует решать вопрос о продолжении терапии или о замене препарата другим антидепрессантом [1,4].

Закрытоугольная глаукома. Возможно возникновение мидриаза на фоне применения венлафаксина. Рекомендован тщательный контроль пациентов с повышенным внутриглазным давлением или пациентов, подверженных риску развития закрытоугольной глаукомы [1,2,4].

Мания и гипомания. У небольшого количества пациентов с эмоциональной лабильностью при применении антидепрессантов, включая венлафаксин, отмечались случаи мании и гипомании. Венлафаксин следует с осторожностью применять у пациентов с биполярным расстройством и манией в анамнезе, в том числе семейном. При лечении депрессивной фазы маниакально-депрессивного психоза может развиться переход в маниакальное состояние, требующий быстрой оценки состояния пациента и проводимой терапии [1,2,3,4].

Агрессивное поведение. Агрессивное поведение возможно у небольшого числа пациентов, применяющих антидепрессанты, включая венлафаксин. Данное явление отмечалось после начала лечения, при изменении дозы и после прекращения лечения. Венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов с агрессивным поведением в анамнезе [1,2,3,4].

Синдром «отмены». При прекращении применения антидепрессантов возникают симптомы синдрома «отмены», иногда длительные и тяжелые. Суицидальное поведение, суицидальные мысли и агрессия наблюдались у пациентов при изменении режима дозирования венлафаксина, а также при его отмене; пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при снижении дозы или в период отмены. Синдром «отмены» встречается достаточно часто, особенно если лечение было прервано внезапно: в клинических исследованиях нежелательные реакции после прекращения лечения отмечались примерно у 31 % пациентов, принимавших венлафаксин, и у 17 % пациентов, получавших плацебо. Риск зависит от длительности лечения, дозировки и скорости снижения дозы. Рекомендуется постепенное снижение дозы в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от состояния пациента [1,2,4].

Акатизия и психомоторное возбуждение. Применение венлафаксина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным двигательным беспокойством и необходимостью двигаться на фоне невозможности сидеть или спокойно стоять. Такое явление чаще всего развивается в течение первых нескольких недель от начала лечения. У пациентов с подобными симптомами повышение дозы может привести к неблагоприятным последствиям [1,4].

Сексуальная дисфункция. Препараты групп СИОЗС/СИОЗСН могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции. Сообщалось о длительной сексуальной дисфункции, симптомы которой сохранялись и после прекращения применения препарата [1,4].

Сухость слизистой оболочки полости рта. Сухость слизистой оболочки полости рта отмечалась у 10 % пациентов, получавших венлафаксин. Это может увеличивать риск развития кариеса, поэтому пациенты должны уделять особое внимание гигиене полости рта [1,4].

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом применение СИОЗС или венлафаксина может приводить к изменению гликемического контроля. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и (или) гипогликемических препаратов для приема внутрь [1,4].

Передозировка и выписывание рецептов. Чтобы снизить риск передозировки, рецепты на венлафаксин должны быть выписаны с указанием наименьшего количества лекарственной формы, требующегося для надлежащего лечения пациента; лечение необходимо начинать с минимально возможной дозы [1,2,3,4].

Аллергические реакции. При появлении кожной сыпи, крапивницы или других аллергических реакций необходимо прекратить терапию [4].

Лекарственная зависимость. Проведенные клинические исследования не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, как при лечении другими препаратами, действующими на центральную нервную систему, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом, а также за пациентами, имеющими такие симптомы в анамнезе [3].

Дети и подростки. Венлафаксин не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (главным образом агрессивность, конфликтное поведение и раздражение) наблюдались наиболее часто в ходе клинических исследований у детей и подростков, получавших антидепрессанты, в сравнении с получавшими плацебо. Данные о долгосрочной безопасности в отношении роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития отсутствуют [1,2,3,4].

Венлафаксин оказывает влияние на психофизические способности. Применение любого психоактивного препарата может нарушить способность к суждению, мышление и моторику; препарат может снижать скорость реакций у некоторых пациентов. Таким образом, пациентов, получающих венлафаксин, необходимо предупредить о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, а также выполнять задачи, требующие повышенного внимания. Об этом следует предупредить пациента перед началом лечения; при возникновении таких эффектов степень и длительность ограничений должны быть установлены врачом [1,2,3,4].