
Вемурафениб (Vemurafenib)
Общая информация
Клинико-фармакологическая группа
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы. Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF, приводящих к замене аминокислоты валин в положении 600, происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.
Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.
Фармакокинетика
Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.
Всасывание
Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки медиана времени до достижения Сmax составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC0-8 ч и Cmax (±стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22,1±12,7 мкг×ч/мл и 4,1±2,3 мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, Cmax на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с Cmax в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC0-8ч и Cmax составили 380,2±143,6 мкг×ч/мл и 56,7±21,8 мкг/мл соответственно.
Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели Cmax и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и 4,7 раза соответственно. Медиана Тmax увеличивалась с 4 ч до 8 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.
Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.
В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80 % пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 ч после приема утренней дозы, равное 1,13.
После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101 %).
Распределение
Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99 %). По данным популяционного анализа кажущийся Vd вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64,8 %).
Метаболизм
Изофермент CYP3А4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с 14С-радиоактивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (> 95 %), тогда как метаболиты составляют ≤ 5 %.
Выведение
По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л в сутки (межиндивидуальная вариабельность составляет 31,9 %), медиана периода полувыведения вемурафениба составляет 51,6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8-119,5 ч).
Согласно исследованию материального баланса в среднем 95 % дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94 %) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится через кишечник, менее 1 % - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17 %, а кажущийся Vd - на 48 % по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.
Исследования фармакокинетики вемурафениба у пациентов детского возраста и подростков не проводились.
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой легкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина > 40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.
Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы до значения, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.
Применение
Показания
Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в виде монотерапии.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе;
- почечная недостаточность тяжелой степени;
- тяжелая степень печеночной недостаточности;
- не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния);
- синдром удлиненного интервала QT;
- корригированный интервал QT (QTc) > 500 мс до начала терапии;
- прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью
Одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP1A2.
Беременность и лактация
Противопоказано при беременности и лактации.
Фертильность
Рекомендации по применению
Рекомендуемая доза препарата составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 раза в сутки (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Препарат можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.
Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.
Продолжительность приема препарата
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом следует приостановить или прекратить (таблицы 1 и 2).
Пропущенные дозы
Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза в сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.
Рвота
В случае возникновения рвоты после приема вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.
Изменение дозы
При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата вемурафениб (таблицы 1 и 2).
Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза в сутки.
При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.
Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести побочных реакций
Степень тяжести побочных реакций* | Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата |
Степень 1 или степень 2 (переносимая) | Продолжить прием препарата в дозе 960 мг 2 раза в сутки. |
Степень 2 (непереносимая) или степень 3 | |
Первое проявление любых побочных реакций 2 или 3 степени тяжести | Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести побочных реакций до 0-1. Возобновить прием препарата в дозе 720 мг 2 раза в сутки (или в дозе 480 мг 2 раза в сутки, если доза ранее была снижена). |
Второе проявление любых побочных реакций 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после приостановления терапии | Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести побочных реакций до степени 0-1. Возобновить прием препарата в дозе 480 мг 2 раза в сутки (или прекратить прием препарата, если доза ранее была снижена до 480 мг 2 раза в сутки). |
Третье проявление любых побочных реакций 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы | Прекратить прием препарата. |
Степень 4 | |
Первое проявление любых побочных реакций 4 степени тяжести | Прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести побочных реакций до степени 0-1. Возобновить прием препарата в дозе 480 мг 2 раза в сутки (или прекратить, если доза ранее была снижена до 480 мг 2 раза в сутки). |
Второе проявление любых побочных реакций 4 степени тяжести после 1-го снижения дозы | Прекратить прием препарата. |
*Степень тяжести нежелательных явлении в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национальною института рака США, версия 4.0.
При применении препарата наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTc может потребоваться проведение мониторинга.
Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT
Значение QTc | Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата |
QTc > 500 мс до начала терапии | Прием препарата не рекомендуется. |
QTc > 500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс | Прием препарата необходимо прекратить. |
Первое выявление | Временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500 мс. |
Второе выявление | Временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500 мс. |
Третье выявление | Прекратить прием препарата. |
У пациентов пожилого возраста 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Безопасность и эффективность препарата у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.
Побочные эффекты
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 10 %), часто (≥ 1 % и < 10 %), нечасто (≥ 0,1 % и < 1 %), редко (≥ 0,01 % и < 0,1 %), очень редко (< 0,01 %).
Наиболее часто (> 30 %): артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто - базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации.
Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая невропатия; часто - паралич лицевого нерва, головокружение.
Со стороны органа зрения: часто - увеит; нечасто - окклюзия вен сетчатки.
Со стороны сосудов: нечасто - васкулит.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто - узловатая эритема, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.
Прочие: очень часто - утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.
Особые популяции больных
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие побочных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и нарушений со стороны сердца.
Пол
При применении препарата среди побочных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.
Передозировка
Симптомы: дозолимитирующая токсичность препарата проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости.
Лечение: