Вемурафениб (Vemurafenib)

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600. Ингибирующая концентрация 50 (нМ) для основных мутантных форм составляет: BRAF V600E — 10; BRAF V600K — 7; BRAF V600R — 9; BRAF V600D — 7; BRAF V600G — 8; BRAF V600M — 7; BRAF V600A — 14; для «дикого» типа (BRAF WT) — 39.

Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как IC50 в отношении клеточных линий с «диким» типом гена BRAF составляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS.

Всасывание. Вемурафениб — вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Биодоступность в равновесном состоянии варьировалась между 32% и 115% (среднее значение 64%). При приеме однократной дозы 960 мг медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет приблизительно 4 часа. При многократном приеме в дозе 960 мг два раза в сутки наблюдается накопление препарата с высокой межиндивидуальной вариабельностью. В равновесном состоянии (достигается на 15 день у 80% пациентов) AUC0-8ч и Cmax составили 380,2±143,6 мкг·ч/мл и 56,7±21,8 мкг/мл соответственно. Пища, богатая жирами, повышает относительную биодоступность вемурафениба: средние геометрические показатели Cmax и AUC повышались при приеме с пищей в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно; медиана Tmax повышалась с 4 до 7,5 часов. Продолжительный прием натощак может привести к значимому уменьшению экспозиции в равновесном состоянии.

Распределение. Кажущийся объем распределения у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Биотрансформация. Изофермент цитохрома CYP3A4 — основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%).

Элиминация. Кажущийся клиренс у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/сутки (межиндивидуальная вариабельность 31,9%), медиана периода полувыведения — 51,6 часа (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем 29,8–119,5 часа). В среднем 95% дозы выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизмененном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% — почками. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.

Особые группы пациентов. Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры. У мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся объем распределения — на 48% по сравнению с женщинами, однако различия в экспозиции невелики и не требуют коррекции дозы. Легкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина >40 мл/мин) не влияет на кажущийся клиренс; данные по тяжелой почечной недостаточности отсутствуют. У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени может повышаться экспозиция.

– Гиперчувствительность к вемурафенибу;

– Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);

– Злокачественная меланома, экспрессирующая BRAF дикого типа.

– У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести;

– У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности;

– У пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также получающих препараты, способствующие удлинению интервала QT;

– При одновременном или последовательном применении с лучевой терапией;

– У пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.

Беременность. Применение вемурафениба при беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. Клинических исследований у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях трансплацентарного проникновения препарата. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду. При изучении вемурафениба у крыс и кроликов свидетельств тератогенного воздействия на эмбрионы/плоды не обнаружено. Безопасность применения в ходе родов и родоразрешения не установлена.

Лактация. Сведения о проникновении вемурафениба в грудное молоко человека отсутствуют. Не исключен риск для новорожденных (детей). Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии вемурафенибом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Контрацепция. Женщины с детородным потенциалом и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время приема вемурафениба и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Вемурафениб способен уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистопатологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг (взрослые):

Препарат предназначен для приема внутрь. Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя. Первый прием препарата следует проводить в утреннее время, второй — в вечерние часы, интервал между приемами должен составлять ~12 часов. Препарат можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Стандартный режим дозирования: рекомендуемая доза составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) два раза в сутки (эквивалентная суточная доза 1920 мг).

В комбинации с препаратами Котеллик и Тецентрик для терапии неоперабельной или метастатической меланомы с BRAF V600 мутацией: рекомендуемая начальная доза составляет 960 мг два раза в сутки в течение 21 дня; начиная с 22-го дня — 720 мг (3 таблетки по 240 мг) два раза в сутки (эквивалентная суточная доза 1440 мг).

Лечение рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности. Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг два раза в сутки. При развитии нежелательных реакций или удлинении интервала QTc может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата.

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее, однако интервал между приемом пропущенной и следующей дозы должен составлять не менее 4 часов; принимать обе дозы одновременно не следует. В случае возникновения рвоты после приема не следует принимать дополнительную дозу.

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), с легкой/средней степенью почечной недостаточности и с печеночной недостаточностью не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).

Симптомы. Специфическая информация о симптомах передозировки вемурафениба в источниках ограничена. При превышении рекомендуемых доз возможно усиление дозозависимых нежелательных реакций.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. При подозрении на передозировку прием препарата следует прекратить и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию с контролем жизненно важных функций.

Препараты, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP1A2

Вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2. Одновременное применение с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP1A2 и обладающими узким терапевтическим индексом (например, агомелатином, алосетроном, дулоксетином, мелатонином, рамелтеоном, такрином, тизанидином, теофиллином), не рекомендуется, поскольку вемурафениб может повышать их экспозицию. Совместное применение с кофеином повышает его AUC в среднем в 2,6 раза; Cmax и AUC тизанидина — приблизительно в 2,2 и 4,7 раза соответственно.

Препараты, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4

Вемурафениб является индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение с препаратами с узким терапевтическим индексом, метаболизирующимися CYP3A4, не рекомендуется, так как вемурафениб может уменьшать их плазменные концентрации и эффективность. Возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии CYP3A4. Совместное применение уменьшало AUC мидазолама в среднем на 39% (максимально до 80%).

Ингибиторы изофермента CYP3A4 / Р-гликопротеина / глюкуронирования

Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4/Р-гп (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира) может повышать концентрацию вемурафениба. Итраконазол повышал AUC вемурафениба в равновесном состоянии на ~40%. Следует тщательно контролировать профиль безопасности и при необходимости изменять дозу.

Индукторы изофермента CYP3A4 / Р-гликопротеина / глюкуронирования

Следует избегать одновременного применения мощных индукторов (рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина, препаратов зверобоя [Hypericum perforatum]), так как это может привести к субоптимальной экспозиции вемурафениба. Рифампицин уменьшал экспозицию вемурафениба примерно на 40%.

Субстраты Р-гликопротеина

Вемурафениб является ингибитором Р-гп. Совместное применение повышало AUC и Cmax дигоксина в 1,8 и 1,5 раза. Следует соблюдать осторожность при применении с субстратами Р-гп (алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, эверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, позаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан), особенно с узким терапевтическим индексом, с дополнительным мониторингом их уровня.

Субстраты BCRP

Вемурафениб является ингибитором белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Нельзя исключить повышение экспозиции препаратов, переносимых BCRP (например, метотрексата, митоксантрона, розувастатина). Многие противоопухолевые препараты являются субстратами BCRP, поэтому существует теоретический риск их взаимодействия.

Антикоагулянты непрямого действия (варфарин)

Совместное применение вемурафениба и S-варфарина (субстрата CYP2C9) повышало его AUC на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Не рекомендуется применение вемурафениба у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT, в связи с повышением риска желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Ипилимумаб

При совместном применении вемурафениба с ипилимумабом регистрировались бессимптомное повышение активности трансаминаз АЛТ/АСТ ≥5×ВГН и концентрации билирубина (≥3×ВГН) 3 степени тяжести. Совместное применение не рекомендуется.

Лучевая терапия

У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии. В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гр/сутки (гипофракционный режим).

Тест на BRAF V600 мутацию. Перед применением вемурафениба пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Вемурафениб не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности и дерматологические реакции. Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности (включая анафилаксию), синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе, DRESS-синдроме. При развитии тяжелых реакций прием препарата следует прекратить.

Удлинение интервала QT. ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема, через 1 месяц после начала лечения и после изменения дозы, далее ежемесячно в течение первых 3 месяцев, затем 1 раз в 3 месяца. При QTc>500 мс начинать прием не рекомендуется; при значимом удлинении во время лечения требуется коррекция дозы или прекращение приема.

Плоскоклеточная карцинома и другие новообразования. Всем пациентам рекомендуется обследование у дерматолога перед началом лечения и регулярное наблюдение во время и в течение 6 месяцев после терапии. Требуется обследование области головы и шеи, КТ органов грудной клетки и исследования органов малого таза/прямой кишки для выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации.

Офтальмологические реакции. Зарегистрированы увеит, ирит и окклюзия вен сетчатки; рекомендуется регулярное наблюдение.

Панкреатит. Необъяснимые приступы боли в животе требуют незамедлительного обследования (измерение активности амилазы и липазы в сыворотке крови).

Поражение печени и почечная токсичность. Перед началом лечения оценить активность «печеночных» ферментов, концентрацию билирубина и креатинина; контролировать во время приема.

Фотосенсибилизация. Всем пациентам следует избегать пребывания на солнце, носить защищающую одежду и использовать солнцезащитные средства с УФА/УФВ-фильтрами (фактор ≥30).

Контрактура Дюпюитрена и ладонный фасциальный фиброматоз. При развитии следует снизить дозу, прервать или прекратить лечение.

Вемурафениб оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном развитии утомляемости, головокружения или нарушений со стороны органа зрения, которые могут стать причиной отказа от управления транспортными средствами и работы с механизмами.