Ведолизумаб (Vedolizumab)

Механизм действия. Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он вырабатывается с применением технологии рекомбинантных ДНК в клетках яичников китайского хомячка (CHO). Ведолизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG1, которые специфически связываются с α4β7-интегрином и селективно блокируют взаимодействие α4β7-интегрина с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 экспрессируется преимущественно на клетках эндотелия кишечника и играет ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов в ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывающих хронический воспалительный процесс, характерный для язвенного колита, болезни Крона и резервуарного илеита, являющихся хроническими воспалительными иммунобиологическими состояниями ЖКТ.

Ведолизумаб снижает воспаление в желудочно-кишечном тракте у пациентов с язвенным колитом, болезнью Крона и с резервуарным илеитом. Подавляя взаимодействие α4β7 с MAdCAM-1, ведолизумаб предотвращает трансмиграцию Т-хелперных лимфоцитов памяти через сосудистый эндотелий в паренхиматозную ткань у нечеловекообразных приматов и вызывает обратимое трёхкратное повышение уровня этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита. Ведолизумаб не связывается с α4β1- и αEβ7-интегринами, а также не подавляет их функцию. У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, B-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего количества хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза. Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление центральной нервной системы (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев. Фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 0,2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95% сатурацию рецепторов α4β7 на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике. Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4+ и CD8+-лимфоцитов в ЦНС, о чём свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4+/CD8+ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Иммуногенность. При терапии ведолизумабом могут вырабатываться антитела к ведолизумабу, большинство из которых являются нейтрализующими. Образование антител к ведолизумабу сопровождается увеличением клиренса ведолизумаба и снижением частоты клинической ремиссии. Очевидная корреляция между выработкой антител к ведолизумабу и неблагоприятными явлениями после внутривенного введения ведолизумаба отсутствует. У лиц с антителами к ведолизумабу зарегистрированы случаи инфузионных реакций после введения препарата [1].

Всасывание. Препарат предназначен только для внутривенного введения. У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путём 30-минутной внутривенной инфузии в 0-ю и 2-ю недели, средняя сывороточная концентрация на 6-й неделе составляла 27,9 мкг/мл (±15,51) у пациентов с язвенным колитом и 26,8 мкг/мл (±17,45) у пациентов с болезнью Крона. При введении 300 мг каждые 8 недель или каждые 4 недели начиная с 6-й недели средняя стационарная сывороточная концентрация у пациентов с язвенным колитом составляла 11,2 мкг/мл (±7,24) и 38,3 мкг/мл (±24,43) соответственно, у пациентов с болезнью Крона — 13,0 мкг/мл (±9,08) и 34,8 мкг/мл (±22,55) соответственно.

Распределение. Объём распределения ведолизумаба составляет около 5 литров. Степень связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучалась; ведолизумаб представляет собой моноклональное антитело и, как ожидается, не должен связываться с белками плазмы. Ведолизумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения: при введении в дозе 450 мг он не определялся в цереброспинальной жидкости у здоровых добровольцев.

Элиминация. Общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0,162 л/сутки (через линейный путь выведения), период полувыведения из сыворотки — 26 дней. Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Низкий уровень альбумина, повышенная масса тела и анамнез лечения препаратами-ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) могут способствовать повышению клиренса ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не рассматривается как клинически релевантная. Ведолизумаб проявлял линейные фармакокинетические свойства при сывороточной концентрации более 1 мкг/мл.

Особые группы. Возраст пациента не влияет на клиренс ведолизумаба. Официальных исследований по изучению воздействия почечной или печёночной недостаточности на фармакокинетические характеристики ведолизумаба не проводилось [1].

• Лечение взрослых пациентов со среднетяжёлым или тяжёлым активным язвенным колитом с неадекватным ответом, с утратой ответа или непереносимостью препаратов стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение взрослых пациентов со среднетяжёлой или тяжёлой активной болезнью Крона с неадекватным ответом, с утратой ответа или непереносимостью препаратов стандартной терапии или антагонистов ФНО-α (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение взрослых пациентов с хроническим резервуарным илеитом средней или тяжёлой степени активности, перенёсших проктоколэктомию с формированием илеоанального резервуарного анастомоза при язвенном колите, у которых наблюдался неадекватный ответ или потеря ответа к антибиотикотерапии (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к ведолизумабу.
• Активная форма тяжёлых инфекционных заболеваний, таких как туберкулёз, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, листериоз, и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

• Пациенты с контролируемыми тяжёлыми хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих тяжёлых инфекций в анамнезе.
• Пациенты с латентным туберкулёзом (до проведения противотуберкулёзной терапии).
• Пациенты, ранее получавшие натализумаб (рекомендуется выждать не менее 12 недель перед началом лечения) или ритуксимаб.
• Пациенты с появлением новых или ухудшением имеющихся неврологических признаков и симптомов (риск ПМЛ).
• Пациенты с повышенным риском развития злокачественных новообразований.

Беременность. Данные по применению ведолизумаба у беременных женщин ограничены. В небольшом проспективном наблюдательном исследовании частота серьёзных врождённых пороков развития составила 7,4 % у 99 женщин с язвенным колитом или болезнью Крона, получавших лечение ведолизумабом, и 5,6 % у 76 женщин, получавших другие биологические препараты (скорректированный относительный риск 1,07; 95 % ДИ: 0,33–3,52). Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния, связанного с токсическим воздействием на репродуктивную систему. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения препарата во время беременности, за исключением случаев, когда польза явно превосходит потенциальный риск как для матери, так и для плода. Женщинам, способным к деторождению, следует использовать надёжные средства контрацепции во время лечения и, по крайней мере, в течение 18 недель после последнего введения препарата.

Лактация. Ведолизумаб обнаруживается в человеческом грудном молоке. Влияние ведолизумаба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и его влияние на выработку молока неизвестны. Концентрация ведолизумаба в грудном молоке составляла примерно от 0,4 % до 2,2 % от концентрации в сыворотке крови матери; расчётная средняя суточная доза, получаемая младенцем, составляла 0,02 мг/кг/сут (приблизительно 21 % от средней суточной дозы матери, скорректированной с учётом массы тела). При применении ведолизумаба у кормящей женщины следует оценить пользу препарата для матери и потенциальный риск для младенца [1].

Данные о влиянии препарата на фертильность у человека отсутствуют. Формальная оценка воздействия на фертильность мужских и женских особей в ходе проведения исследований на животных не проводилась.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 300 мг (взрослые): препарат предназначен только для внутривенного применения. Перед внутривенным введением препарат восстанавливают, а затем разводят; вводят путём внутривенной инфузии в течение 30 минут. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии и после её завершения. Терапию следует начинать и проводить под контролем врача-специалиста или медицинской сестры.

Язвенный колит. 300 мг ведолизумаба вводят в виде внутривенной инфузии на 0-й, 2-й и 6-й неделях и далее каждые 8 недель. В случае отсутствия терапевтического эффекта к 10-й неделе следует прекратить дальнейшее лечение. У пациентов со снижением клинического ответа терапевтический эффект может быть достигнут введением 300 мг каждые 4 недели.

Болезнь Крона. 300 мг ведолизумаба вводят в виде внутривенной инфузии на 0-й, 2-й и 6-й неделях и далее каждые 8 недель. При отсутствии клинического ответа на терапию эффект может быть достигнут введением 300 мг на 10-й неделе. При отсутствии признаков клинического ответа к 14-й неделе курс лечения следует прекратить. У пациентов со снижением клинического ответа терапевтический эффект может быть достигнут введением 300 мг каждые 4 недели.

Резервуарный илеит. 300 мг ведолизумаба вводят в виде внутривенной инфузии на 0-й, 2-й и 6-й неделях и далее каждые 8 недель. Лечение следует начинать параллельно со стандартной антибиотикотерапией (например, четырёхнедельная схема применения ципрофлоксацина). При отсутствии признаков терапевтической пользы в течение 14 недель лечения следует рассмотреть возможность прекращения лечения.

Возобновление лечения. Если терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, можно использовать режим дозирования с интервалом 1 раз в 4 недели.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше) — коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени и почек — исследование не проводилось, рекомендации относительно доз отсутствуют. Дети (от 0 до 17 лет) — безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют [1].

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто

Пневмония — Часто

Инфекция Clostridium difficile — Часто

Бронхит — Часто

Гастроэнтерит — Часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Грипп — Часто

Синусит — Часто

Фарингит — Часто

Опоясывающий герпес — Часто

Инфекции дыхательных путей — Нечасто

Вульвовагинальный кандидоз — Нечасто

Кандидоз ротовой полости — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция, анафилактический шок — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Парестезия — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Боль в области ротоглотки — Часто

Заложенность носа — Часто

Кашель — Часто

Интерстициальные заболевания лёгких — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Анальный абсцесс — Часто

Анальная трещина — Часто

Тошнота — Часто

Диспепсия — Часто

Запор — Часто

Вздутие живота — Часто

Метеоризм — Часто

Геморрой — Часто

Ректальное кровоизлияние — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Зуд — Часто

Экзема — Часто

Эритема — Часто

Ночная потливость — Часто

Акне — Часто

Фолликулит — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Мышечные спазмы — Часто

Боль в спине — Часто

Мышечная слабость — Часто

Боль в конечностях — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гипертермия (пирексия) — Часто

Утомляемость — Часто

Инфузионная реакция (астения и чувство дискомфорта в груди) — Часто

Реакция в месте инфузии (включая боль и раздражение в месте инфузии) — Часто

Озноб — Нечасто

Зябкость — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При проведении клинических исследований дозы до 10 мг/кг вводили внутривенно (что примерно в 2,5 раза превышает рекомендуемую дозу). Случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. При передозировке рекомендуется наблюдение за пациентом на предмет любых признаков или симптомов нежелательных реакций с проведением соответствующего симптоматического лечения [1].

Иммуномодуляторы, глюкокортикостероиды и аминосалицилаты

Действие ведолизумаба изучали при сопутствующем применении глюкокортикостероидов, иммуномодуляторов (азатиоприна, 6-меркаптопурина и метотрексата) и аминосалицилатов. Результаты популяционного фармакокинетического анализа дают основание полагать, что совместное введение таких препаратов не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ведолизумаба.

Биологические иммунодепрессанты

Данные клинических исследований об одновременном применении ведолизумаба с биологическими иммунодепрессантами отсутствуют. Поэтому применение ведолизумаба у таких пациентов не рекомендуется. Не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.

Натализумаб

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием натализумаба, отсутствуют; при рассмотрении возможности применения необходимо соблюдать осторожность. Пациенты, ранее получавшие натализумаб, должны, как правило, выжидать не менее 12 недель, прежде чем начать лечение с использованием ведолизумаба, если клиническое состояние пациента не указывает иное.

Ритуксимаб

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием ритуксимаба, отсутствуют. При рассмотрении возможности применения ведолизумаба у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Живые и пероральные вакцины

Пациенты, получающие лечение ведолизумабом, могут продолжать получать неживые вакцины. После перорального введения 2-кратной дозы неживой холерной вакцины у пациентов, получавших ведолизумаб, отмечались пониженные уровни сероконверсии и титры антител к возбудителю холеры; влияние на другие пероральные и назальные вакцины неизвестно. Введение живых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск [1].

Контроль реакций гиперчувствительности. Ведолизумаб следует применять под строгим наблюдением квалифицированного медицинского персонала, способного осуществить контроль реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию; при проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время инфузии и после её завершения в течение двух часов для первых двух инфузий и примерно одного часа для последующих инфузий.

Инфузионные реакции. В случае развития тяжёлой инфузионной реакции, анафилактической реакции или других тяжёлых реакций следует немедленно прекратить введение препарата и принять соответствующие терапевтические меры (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов). При лёгкой или умеренной реакции следует снизить скорость инфузии или прервать введение и начать соответствующее лечение. Следует рассмотреть возможность премедикации (антигистаминные препараты, гидрокортизон и/или парацетамол) перед следующей инфузией у пациентов с лёгкими или умеренными реакциями в анамнезе.

Инфекции. Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью. Существует потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение не следует назначать пациентам с активными формами тяжёлых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения. Перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулёз.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Применение некоторых антагонистов интегрина и системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируется с ПМЛ — редкой и часто летальной оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Следует наблюдать за пациентами на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов; при подозрении на ПМЛ лечение должно быть приостановлено, при подтверждении диагноза — полностью прекращено.

Злокачественные новообразования. У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований; иммуномодулирующие препараты также могут повышать этот риск.

Вакцинация. Перед началом лечения рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.

Отслеживание. Для более эффективного отслеживания применения биологических лекарственных препаратов следует вести учёт препаратов, записывая их наименования и номер серии [1].

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, так как у небольшого числа пациентов препарат вызывал головокружение [1].