Векурония бромид (Vecuronium)

Механизм действия. Векурония бромид является недеполяризующим нейромышечным блокатором, химически представляющим 1-(3α,17β-диацетокси-2β-пиперидино-5α-андростан-16β-ил)-1-метилпиперидина бромид. Блокирует процесс передачи нервного импульса между моторным нервным окончанием и поперечно-полосатой мышцей путём конкурентного связывания с ацетилхолиновыми и никотиновыми рецепторами, расположенными в области моторных концевых пластинок поперечно-полосатых мышц. В отличие от деполяризующих нервно-мышечных блокаторов, таких как суксаметоний, не вызывает фасцикуляции мышц — непроизвольных сокращений отдельных пучков мышечных волокон. В диапазоне клинических доз не проявляет ваголитической или блокирующей активности в отношении ганглиев.

Эндотрахеальная интубация. В течение 90–120 секунд после внутривенного введения дозы 0,08–0,1 мг векурония бромида на кг массы тела создаются хорошие или отличные условия для проведения эндотрахеальной интубации и в течение 3–4 минут после введения таких доз достигается полная релаксация мышц, необходимая для проведения хирургических вмешательств любого типа. При введении такой дозы продолжительность действия до достижения 25 % восстановления нейромышечной проводимости (клиническая продолжительность) составляет 24–60 минут. При этой дозе период времени до достижения 95 % восстановления нейромышечной проводимости составляет приблизительно 40–50 минут. При более высоких дозах период времени от начала действия до максимальной блокады сокращается, и продолжительность действия увеличивается. Непрерывная внутривенная инфузия. При введении в виде непрерывной внутривенной инфузии 90 % равновесная нейромышечная блокада может поддерживаться при постоянной скорости введения и без клинически значимого увеличения времени восстановления после нейромышечной блокады при завершении инфузии. Векурония бромид не обладает кумулятивным действием, если поддерживающие дозы вводят при 25 % восстановлении нейромышечной проводимости, поэтому можно последовательно вводить несколько поддерживающих доз. Указанные свойства позволяют применять препарат как при непродолжительных, так и при длительных хирургических вмешательствах. Обратимость нервно-мышечной блокады. Введение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, например, неостигмина, пиридостигмина или эдрофония, купирует действие векурония бромида. Педиатрические больные. У новорождённых и детей в возрасте до 1 года ED₉₅ (эффективная доза) векурония бромида при анестезии оксидом азота в кислороде приблизительно та же самая (около 47 мкг/кг веса тела), что и у взрослых. Время начала действия у новорождённых и детей в возрасте до 1 года по сравнению с детьми и взрослыми значительно короче, вероятно из-за более короткого времени циркуляции крови и относительно большого сердечного выброса. У таких больных также повышенная чувствительность нервно-мышечных синапсов к действию нервно-мышечных блокаторов может способствовать более быстрому началу действия. У новорождённых и детей в возрасте до 1 года продолжительность действия и время восстановления более длительные, чем у взрослых, поэтому таким больным следует реже вводить поддерживающие дозы. У детей ED₉₅ векурония бромида при анестезии оксидом азота в кислороде выше, чем у взрослых (0,081 относительно 0,043 мг/кг веса тела). В сравнении со взрослыми продолжительность действия и время восстановления у детей в целом приблизительно на 30 % и 20–30 % короче соответственно. Как и у взрослых, кумулятивные эффекты при многократных поддерживающих дозах, составляющих одну четвёртую начальной дозы и вводимых при 25 % восстановлении высоты контрольных мышечных сокращений, у педиатрических больных не наблюдались.

Распределение. При внутривенном введении 0,1–0,15 мг/кг период полувыведения при распределении составляет около 1,2–1,4 минут. Векуроний распределяется главным образом в камере внеклеточной жидкости. При равновесном состоянии объём распределения у взрослых больных составляет 0,19–0,51 мл/кг/мин.

Биотрансформация. Векуроний подвергается метаболизму в относительно небольшой степени. У человека 3-гидрокси производное, обладающее приблизительно менее 50 % нервно-мышечной блокирующей активности по сравнению с векуронием, образуется в печени. У больных с нормальной функцией почек и печени концентрации этого производного в плазме ниже предела обнаружения, и оно не вносит вклад в нервно-мышечную блокаду.

Элиминация. Клиренс векурония из плазмы составляет 3,0–6,4 мл/кг/мин, период полувыведения из плазмы — 36–117 минут. Выводится преимущественно с желчью: через 24 часа после внутривенного введения 40–60 % введённой дозы выводится с желчью в форме моночетвертичных соединений, из которых около 95 % — неизменённый векуроний и менее 5 % — 3-гидрокси векуроний. Выведение через почки относительно низкое: количество моночетвертичных соединений, выводимых с мочой в течение 24 часов, составляет 20–30 % от введённой дозы.

Особые группы. У больных с заболеванием печени и/или заболеванием желчного тракта наблюдается увеличение продолжительности действия, вероятно в результате сниженного клиренса, приводящего к увеличению периода полувыведения. У больных с нарушенной почечной функцией продолжительность действия может увеличиваться: это вероятно является результатом повышенной чувствительности к векуронию, но может быть также и результатом сниженного клиренса плазмы.

• В качестве дополнительного средства при общей анестезии для облегчения эндотрахеальной интубации и для обеспечения релаксации скелетной мускулатуры при проведении хирургических операций (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения [1])

• Гиперчувствительность к векуронию или к иону бромида.

• Заболевание печени и/или желчного тракта, нарушенная почечная функция (векуроний выводится с желчью и мочой; у этих групп больных наблюдается увеличение продолжительности периода действия, особенно при введении высоких доз — 0,15–0,2 мг/кг веса тела — больным с заболеванием печени).
• Состояния, связанные со снижением скорости кровотока (сердечно-сосудистое заболевание, пожилой возраст, отёчный синдром), приводящие к увеличению объёма распределения (возможно увеличение периода начала возникновения нервно-мышечной блокады и продолжительности действия из-за сниженного клиренса плазмы).
• Нейромышечные заболевания или перенесённый полиомиелит (ответная реакция на нейромышечный блокатор может быть значительно изменена).
• Тяжёлая миастения или миастенический синдром (Итона–Ламберта) (небольшие дозы могут вызывать очень продолжительный нейромышечный блок; дозы подбирают титрованием по реакции мышечных сокращений).
• Гипотермия (нейромышечное блокирующее действие увеличивается по силе и продолжительности).
• Ожирение (возможны продолжительное действие и продолжительный период восстановления при введении доз, рассчитанных на основании действительного веса тела).
• Ожоги (развивается устойчивость к недеполяризующим миорелаксантам; дозы подбирают титрованием по реакции мышечных сокращений).
• Состояния, при которых действие может усиливаться: гипокалиемия (например, после сильной рвоты, диареи и лечения диуретиками), гипермагниемия, гипокальциемия (после массивных трансфузий), гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, гиперкапния, кахексия.

Беременность. Для оценки возможного вреда для плода имеется недостаточно данных о применении векурония бромида во время беременности животных и человека. Препарат возможно применять у беременных женщин только в том случае, если, по мнению врача, польза превышает риск.

Кесарево сечение. Исследования с векурония бромидом, который применяли в дозах до 0,1 мг/кг, показали его безопасность при применении при кесаревом сечении. При проведении кесарева сечения доза не должна превышать 0,1 мг/кг. Применение препарата не влияет на оценку по шкале Апгар, на мышечный тонус плода или на его сердечную и дыхательную деятельность. Анализы проб крови из пупочного канатика свидетельствуют о том, что только очень незначительные количества препарата проникают через плацентарный барьер, что не приводило к возникновению каких-либо нежелательных эффектов у новорождённого.

Лактация. Данных о применении векурония бромида во время кормления грудью не имеется. Препарат необходимо применять у кормящих грудью женщин только в том случае, если, по мнению врача, польза превышает риск.

В источниках не указано.

Препарат должен применяться только опытными клиницистами, которые знакомы с действием и применением подобных лекарств, или под их наблюдением. Дозу устанавливают индивидуально для каждого больного. При определении дозы необходимо учитывать метод анестезии, предполагаемую продолжительность хирургического вмешательства, возможное взаимодействие с другими лекарствами, которые вводят до или во время анестезии, и состояние больного. Для контроля нервно-мышечной блокады и восстановления после применения препарата необходимо применять соответствующие методы контроля нервно-мышечной проводимости.

Ингаляционные анестетики усиливают нервно-мышечную блокаду, возникающую под действием векурония бромида. Это усиление может стать клинически значимым при проведении анестезии, когда в тканях достигаются концентрации летучих веществ, необходимые для такого взаимодействия. Поэтому при проведении продолжительных оперативных вмешательств (свыше 1 часа) под ингаляционным наркозом необходимо корректировать дозу препарата, вводя с меньшей частотой более низкие дозы или проводя инфузию с меньшей скоростью.

Эндотрахеальная интубация (взрослые):

При проведении обычной анестезии стандартная доза для проведения интубации составляет 0,08–0,1 мг векурония бромида на кг массы тела, после которой практически у всех больных в течение 90–120 секунд достигаются необходимые условия для интубации.

Дозирование при хирургических операциях после интубации с применением суксаметония (взрослые):

Рекомендованные дозы: 0,03–0,05 мг векурония бромида на кг массы тела. Если для интубации применяют суксаметоний, то введение векурония бромида необходимо отсрочить до тех пор, пока больной клинически не выйдет из состояния нейромышечной блокады, вызванной действием суксаметония.

Поддерживающая доза (взрослые):

Рекомендованная доза составляет 0,02–0,03 мг векурония бромида на кг массы тела. Эти поддерживающие дозы лучше всего вводить, когда наступит 25 % восстановление нейромышечной проводимости.

Непрерывная инфузия (взрослые):

Рекомендуется сначала ввести нагрузочную дозу (см. «Эндотрахеальная интубация»), и когда нейромышечная блокада начнёт восстанавливаться, начинают проведение непрерывной инфузии. Скорость инфузии необходимо корректировать, чтобы поддерживать нейромышечный блок на 10 % уровне контрольных мышечных сокращений или для сохранения 1–2 ответов на четырёхкратную стимуляцию. У взрослых для поддержания нейромышечной блокады на этом уровне скорость инфузии должна находиться в пределах от 0,8 до 1,4 мкг векурония бромида на кг в минуту. Поскольку требования в отношении скорости инфузии могут варьировать у различных больных и зависят от применяемого метода наркоза, рекомендуется повторно контролировать нейромышечную блокаду.

Пожилые больные:

Дозы для интубации и поддерживающие дозы можно применять те же самые, что и для взрослых (0,08–0,1 мг/кг и 0,02–0,03 мг/кг соответственно). Однако из-за изменений в фармакокинетических механизмах продолжительность действия у пожилых по сравнению с более молодыми больными увеличивается.

Дети:

Из-за возможных различий в чувствительности нейромышечных синапсов, в особенности у новорождённых (до 4 недель) и вероятно у младенцев (в возрасте до 4 месяцев), препарат необходимо вводить в начальной тест-дозе 0,01–0,02 мг векурония бромида на кг массы тела с последующим увеличением доз до достижения 90–95 % угнетения мышечных сокращений. В хирургической практике у новорождённых в неонатальный период не следует превышать дозу 0,1 мг/кг.

Новорождённым и детям в возрасте до 1 года назначают те же самые дозы, что и взрослым. Однако, поскольку период начала действия у таких больных значительно короче, чем у взрослых и детей, для быстрого создания приемлемых условий для интубации обычно не требуется применения высоких доз. Поскольку продолжительность действия и период восстановления более продолжительные у новорождённых и детей в возрасте до 1 года, чем у детей старшего возраста и взрослых, поддерживающие дозы необходимо вводить реже.

Детям (2–10 лет) обычно достаточно тех же доз для интубации и поддерживающих доз, что и взрослым (0,08–0,1 мг/кг и 0,02–0,03 мг/кг соответственно). Поскольку продолжительность действия у детей короче, поддерживающие дозы требуются более часто. Хотя имеется очень мало информации о дозировании у подростков, основываясь на физиологическом развитии в этом возрасте, целесообразно применять ту же самую дозу, что и у взрослых.

Больные с избыточным весом и ожирением:

При применении у больных с избыточным весом и с ожирением (т. е. больные с весом тела на 30 % или более выше нормы) дозы необходимо снижать с учётом нормы веса тела.

Повышенные дозы:

Для выбора более высоких доз у отдельных больных должна существовать причина. Применение начальных доз в диапазоне от 0,15 до 0,3 мг векурония бромида на кг веса тела при проведении хирургических операций под наркозом с применением галотана и нейролептиков протекает без нежелательных сердечно-сосудистых эффектов при условии поддержания соответствующей вентиляции лёгких. Применение высоких доз фармакодинамически сокращает период начала действия и увеличивает продолжительность действия.

Способ применения и приготовление раствора:

Препарат необходимо вводить после предварительного приготовления раствора внутривенно либо в виде болюсной инъекции, либо в виде непрерывной инфузии. Добавление 1 мл воды для инъекций к 4 мг лиофилизата приводит к получению изотонического раствора pH 4, содержащего 4 мг векурония бромида в 1 мл (4 мг/мл). Для получения раствора с более низкой концентрацией 4 мг лиофилизата можно растворять в объёме до 4 мл с использованием следующих инфузионных растворов: 5 % раствора глюкозы для инъекций; 0,9 % раствора натрия хлорида; раствора Рингера-лактата; раствора Рингера-лактата для инъекций и 5 % раствора глюкозы; 5 % раствора глюкозы и 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций.

Нарушения со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность — Очень редко

Анафилактическая реакция — Очень редко

Анафилактоидная реакция — Очень редко

Анафилактический шок — Очень редко

Анафилактоидный шок — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Вялый паралич — Очень редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто/редко

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия — Нечасто/редко

Сосудистый коллапс и шок — Очень редко

Приливы — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отёк — Очень редко

Уртикария — Очень редко

Сыпь — Очень редко

Эритематозная сыпь — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость (после длительного применения в палате интенсивной терапии) — Очень редко

Стероидная миопатия (после длительного применения в палате интенсивной терапии) — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лекарство неэффективно — Нечасто/редко

Сниженный эффект лекарства/терапевтический ответ — Нечасто/редко

Повышенный эффект лекарства/терапевтический ответ — Нечасто/редко

Отёк лица — Очень редко

Боль в месте инъекции — Очень редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Продолжительная нейромышечная блокада — Нечасто/редко

Отдалённое восстановление после наркоза — Нечасто/редко

Осложнение со стороны дыхательных путей после наркоза — Очень редко

Классификация частот: нечасто/редко — <1/100, >1/10 000; очень редко — <1/10 000. Частоты рассчитаны на основании сообщений в период пострегистрационного наблюдения и данных из общей литературы. Терминология MedDRA версии 8.0.

Симптомы. Продолжительная нейромышечная блокада.

Лечение. В случае передозировки и продолжительной нейромышечной блокады больной должен получать поддерживающую вентиляцию лёгких и седативную терапию. После начала спонтанного восстановления следует в соответствующих дозах вводить ингибитор ацетилхолинэстеразы (например, неостигмин, эдрофоний, пиридостигмин). Если при введении ингибитора ацетилхолинэстеразы не удаётся купировать нейромышечные эффекты векурония бромида, необходимо продолжать поддерживать ИВЛ до восстановления спонтанного дыхания. Многократное введение ингибитора ацетилхолинэстеразы может представлять опасность.

Показано, что на величину и/или продолжительность действия недеполяризующих нейромышечных блокаторов влияют следующие лекарственные средства.

Галогенизированные летучие анестетики

Галогенизированные летучие анестетики усиливают нейромышечную блокаду векурония бромида. Этот эффект становится заметным только при введении поддерживающих доз (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы антихолинэстеразы

Ингибиторы антихолинэстеразы также могут угнетать обратимость блокады.

Деполяризующие миорелаксанты (суксаметоний)

Суксаметоний, который вводят после векурония бромида, может усиливать или ослаблять нервно-мышечную блокаду векурония бромида. При интубации с применением суксаметония введение векурония бромида необходимо отсрочить до тех пор, пока больной клинически не выйдет из состояния нейромышечной блокады, вызванной суксаметонием.

Другие недеполяризующие миорелаксанты

Введение других недеполяризующих нейромышечных блокаторов в комбинации с векурония бромидом может вызвать ослабление или усиление нейромышечной блокады в зависимости от очередности введения и применяемого нейромышечного блокатора.

Кортикостероиды

Длительное применение кортикостероидов в сочетании с векурония бромидом в палатах интенсивной терапии может привести к увеличению продолжительности нейромышечной блокады или к миопатии (см. также разделы «Особые указания» и «Нежелательные лекарственные реакции»).

Антибиотики

Усиливают действие: аминогликозиды, линкозамиды и полипептидные антибиотики, ациламинопенициллиновые антибиотики, тетрациклин. Сообщалось о рекураризации после постоперационного введения аминогликозида, линкозамида, полипептидных и ациламинопенициллиновых антибиотиков.

Диуретики, хинидин, соли магния, блокаторы кальциевых каналов, соли лития, циметидин, лидокаин, фенитоин и β-адреноблокаторы

Усиливают действие: диуретики, хинидин, соли магния, блокаторы кальциевых каналов, соли лития, циметидин, лидокаин и острое введение фенитоина или β-адреноблокаторов. Сообщалось о рекураризации после постоперационного введения хинидина и солей магния (см. раздел «Особые указания»).

Ослабляющие действие препараты

Уменьшают действие (возможно, требуются более высокие дозы): предварительное длительное введение фенитоина или карбамазепина.

Влияние векурония бромида на другие лекарственные средства

Векурония бромид в комбинации с лидокаином может приводить к более быстрому началу действия лидокаина.

Несовместимость

Установлена несовместимость векурония бромида при добавлении к тиопенталу. За исключением тех растворов, в отношении которых показана совместимость с векурония бромидом, не следует смешивать его с другими растворами или лекарствами в одном шприце или мешке. При введении через ту же самую инфузионную линию, которая используется для введения других лекарств, важно соответствующим образом промывать (например, 0,9 % NaCl) эту линию между введениями векурония бромида и лекарств, для которых не продемонстрирована несовместимость или не подтверждена совместимость.

Совместимость: раствор векурония бромида в воде для инъекций можно смешивать со следующими растворами для инфузий, упакованными в ПВХ или стекло, с разведением до 40 мг/литр: 0,9 % раствор натрия хлорида; 5 % раствор глюкозы; раствор Рингера; раствор Рингера-глюкозы. Раствор можно также вводить через линию, через которую проводится инфузия раствора Рингера-лактата, раствора Рингера-лактата и 5 % глюкозы, раствора 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида, Гемацеля, 5 % раствора декстрана-40 в 0,9 % растворе натрия хлорида. Исследований совместимости с другими лекарственными средствами не проводилось.

Искусственная вентиляция лёгких. Поскольку векурония бромид вызывает паралич дыхательных мышц, ИВЛ является обязательной для больных, которым вводят этот препарат, до тех пор, пока не восстановится собственное дыхание.

Остаточная кураризация. Как и в случае других нейромышечных блокаторов, сообщалось об остаточной кураризации. Для того чтобы предупредить остаточную кураризацию, рекомендуется проводить экстубацию только после того, как больной восстановится в достаточной степени от нейромышечной блокады. Также следует учитывать и другие факторы, которые могут вызывать остаточную кураризацию после экстубации в постоперационной фазе (например, лекарственное взаимодействие или состояние больного). Следует предусмотреть применение лекарственного средства обратного действия, если его применение не является частью стандартной клинической практики, в особенности в тех случаях, при которых возникновение остаточной кураризации наиболее вероятно.

Анафилактические реакции. После введения нейромышечных блокаторов могут возникать анафилактические реакции. Необходимо всегда предпринимать меры предосторожности, направленные на лечение таких реакций. В особенности в случае анафилактических реакций к другим нейромышечным блокаторам в анамнезе необходимо проявлять особые предосторожности, поскольку сообщалось о случаях перекрёстной аллергической реактивности к нейромышечным блокаторам.

Вагусные реакции. Поскольку в диапазоне клинических доз векурония бромид не оказывает сердечно-сосудистых эффектов, он не усиливает брадикардию, которая может возникнуть при применении некоторых типов анестетиков и опиатов или в результате вагусных рефлексов при проведении хирургической операции. Поэтому перед проведением хирургических вмешательств, во время которых наиболее вероятно возникновение вагусных реакций (например, вмешательства, при которых применяют анестетики с известными вагусными стимулирующими эффектами, офтальмологические, полостные или аноректальные хирургические вмешательства), целесообразно дополнительно оценить необходимость применения и/или дозу лекарств, подавляющих функцию блуждающего нерва, например атропина для премедикации или вводного наркоза.

Длительное применение в палате интенсивной терапии. После продолжительного применения нейромышечных блокаторов в палате интенсивной терапии отмечался продолжительный паралич и/или слабость скелетных мышц. Для того чтобы исключить возможность продолжительной нейромышечной блокады и/или передозировки, настоятельно рекомендуется контролировать нейромышечную проводимость во время применения нейромышечных блокаторов. Кроме того, больные должны получать соответствующую обезболивающую и седативную терапию. У индивидуальных больных дозу нейромышечных блокаторов необходимо титровать до достижения эффекта под контролем опытных клиницистов, знакомых с их действием и с соответствующими методами нейромышечного контроля.

Миопатия и кортикостероиды. Часто сообщается о возникновении миопатии после продолжительного введения недеполяризующих нейромышечных блокаторов в палатах интенсивной терапии в комбинации с терапией кортикостероидами. Поэтому для больных, получающих нейромышечные блокаторы и кортикостероиды, период применения нейромышечного блокатора должен быть насколько это возможно ограничен.

Соли магния и токсикоз беременных. Обратимость нервно-мышечной блокады может угнетаться или быть неудовлетворительной у больных, получающих магния сульфат для лечения токсикоза беременных, поскольку соли магния усиливают нервно-мышечную блокаду. Поэтому у больных, получающих сульфат магния, дозы векурония бромида необходимо снижать и осторожно титровать до достижения соответствующей высоты ответных мышечных сокращений.

Коррекция водно-электролитных нарушений. Перед началом применения по возможности необходимо скорректировать тяжёлые нарушения водно-электролитного баланса, нарушенное pH крови или дегидратацию.

Поскольку векурония бромид применяют в качестве вспомогательного средства при проведении общего наркоза, для амбулаторных больных следует предпринимать обычные меры предосторожности после общего наркоза.