Варениклин (Varenicline)

Варениклин с высокой аффинностью и селективностью связывается с α4β2 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами головного мозга, в отношении которых он является как частичным агонистом (но в меньшей степени, чем никотин), так и антагонистом в присутствии никотина. Электрофизиологические исследования in vitro и нейрохимические исследования in vivo показали, что варениклин связывается с α4β2 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и стимулирует их, но в значительно меньшей степени, чем никотин. Никотин конкурентно связывается с тем же участком рецептора, к которому варениклин обладает более высоким сродством. Таким образом, варениклин эффективно блокирует способность никотина стимулировать рецепторы и активировать мезолимбическую дофаминовую систему — нейрональный механизм, который лежит в основе реализации механизмов формирования никотиновой зависимости (получение удовольствия от курения). Варениклин обладает высокой селективностью и в большей степени связывается с подтипом α4β2 рецептора, чем с другими никотиновыми подтипами рецепторов (α3β4, α7, α1βγδ) или другими рецепторами и транспортными белками. Эффективность варениклина как средства для лечения никотиновой зависимости обусловлена его частичным агонизмом в отношении α4β2 никотиновых рецепторов, связывание с которыми уменьшает тягу к курению и облегчает проявление синдрома «отмены», одновременно приводя к снижению чувства удовольствия от курения (антагонизм в присутствии никотина). При применении у взрослых пациентов варениклин продемонстрировал снижение тяги к курению и проявлений синдрома отмены. Увеличение длительности приема варениклина до 24 недель (дополнительно 12 недель к стандартному курсу) приводило к увеличению его эффективности. Варениклин был также эффективен для отказа от курения при повторном применении у пациентов, которые ранее прекращали курить с помощью варениклина. Варениклин также был эффективен при выборе пациентом собственной даты прекращения курения («гибкий» курс приема). Варениклин был эффективен для отказа от курения у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, в том числе и при длительном наблюдении (52 недели от начала лечения), у кардиологических пациентов с острыми и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая госпитализированных в стационар с острым коронарным синдромом — нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST), как для полного прекращения курения, так и для снижения числа выкуриваемых сигарет. Продемонстрирована эффективность и безопасность применения варениклина для отказа от курения у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Дети и подростки. При применении у детей и подростков с 12-летнего возраста при стандартном 12-недельном курсе лечения как в стандартной (1 мг), так и уменьшенной дозировке (до 0,5 мг), в зависимости от массы тела (≤55 кг и >55 кг) и возраста (от 12 до 16 лет и от 17 до 19 лет), было показано, что терапия варениклином не приводила к увеличению частоты продолжительного воздержания от курения с 9 по 12 недели лечения по сравнению с плацебо. Профиль безопасности варениклина в этом исследовании соответствует показателям исследований во взрослой группе.

Всасывание. Максимальная концентрация варениклина (Cmax) в плазме крови, как правило, достигается через 3–4 часа после приема внутрь. При последующих приемах у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось в течение 4 дней. Препарат практически полностью всасывается после приема внутрь и обладает высокой системной биодоступностью, не связанной с приемом пищи и временем приема в течение дня. После однократного приема в дозе от 0,1 мг до 3 мг или повторного приема в дозе от 1 мг/сутки до 3 мг/сутки фармакокинетика варениклина носила линейный характер.

Распределение. Варениклин распределяется в тканях и проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в головной мозг. Степень связывания с белками плазмы крови низкая (< 20 %) и не зависит от возраста и функции почек. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 415 л. У грызунов варениклин проникает в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Биотрансформация. Варениклин подвергается минимальной трансформации: 92 % дозы выводится почками в неизмененном виде и менее 10 % — в виде метаболитов. Среди метаболитов варениклина в моче обнаружены N-карбамилглюкуронид варениклина и гидроксиварениклин. В плазме крови варениклин на 91 % циркулирует в неизмененном виде. Среди циркулирующих метаболитов обнаружены N-карбамилглюкуронид варениклина и N-глюкозилварениклин. Исследования in vitro продемонстрировали, что варениклин не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (ингибирующая концентрация 50 > 6400 нг/мл): протестированы изоферменты 1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3А4/5. Также в гепатоцитах человека in vitro было показано, что варениклин не индуцирует активность изоферментов 1A2 и 3А4 цитохрома Р450. Таким образом, маловероятно, что варениклин будет влиять на препараты, которые преимущественно метаболизируются изоферментами цитохрома Р450.

Элиминация. Период полувыведения (Т1/2) варениклина составляет около 24 часов. Выведение варениклина почками осуществляется в основном путем клубочковой фильтрации в сочетании с активной канальцевой секрецией посредством органических катионных белков-переносчиков ОСТ2. Фармакокинетика варениклина линейна при однократном (от 0,1 до 3 мг) и многократном (от 1 до 3 мг/сут) приеме.

Особые группы. Фармакокинетические исследования и фармакокинетический популяционный анализ показали, что фармакокинетика варениклина существенно не зависит от возраста, расы, пола, статуса курения или сопутствующей терапии. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК > 50 мл/мин и < 80 мл/мин) фармакокинетика варениклина не изменялась. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью (КК > 30 мл/мин и < 50 мл/мин) AUC варениклина увеличилась в 1,5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) AUC варениклина увеличилась в 2,1 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности варениклин эффективно удалялся при гемодиализе. Учитывая отсутствие выраженного метаболизма варениклина в печени, фармакокинетика варениклина не должна изменяться у пациентов с нарушением ее функции. У пожилых людей с нормальной функцией почек (возраст от 65 до 75 лет) фармакокинетика варениклина не изменяется.

• Средство для отказа от курения у взрослых в возрасте старше 18 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг; 1 мг)

• Гиперчувствительность к варениклину
• Беременность и период лактации
• Терминальная стадия почечной недостаточности
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены)

• Психиатрическое заболевание в анамнезе (депрессия и другие психические расстройства)
• Судорожные припадки в анамнезе или другие жалобы, сопряженные с судорогами
• Острые и хронические сердечно-сосудистые заболевания

Беременность. Было получено умеренное количество данных по беременным женщинам (результаты оценки исходов 300–1000 беременностей), которые свидетельствовали об отсутствии токсического воздействия варениклина на плод/новорожденного, приводящего к порокам физического развития. В ходе исследований на животных было выявлено токсическое воздействие на репродуктивную сферу. В качестве меры предосторожности применение во время беременности противопоказано.

Лактация. Сведений о выделении варениклина с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на животных было показано, что варениклин выделяется в грудное молоко. В качестве меры предосторожности применение при грудном вскармливании противопоказано.

Клинические данные о влиянии варениклина на фертильность отсутствуют. Доклинические исследования показали отсутствие негативного влияния варениклина на фертильность в стандартных исследованиях на крысах. Женщинам детородного возраста следует воздержаться от планирования беременности во время лечения варениклином.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1 мг (взрослые): препарат принимают внутрь, проглатывая таблетки целиком и запивая водой, вне зависимости от приема пищи. Рекомендуемая доза составляет 1 мг два раза в сутки с титрацией дозы по следующей схеме: дни 1–3 — 0,5 мг один раз в сутки; дни 4–7 — 0,5 мг два раза в сутки; день 8 и до конца лечения — 1 мг два раза в сутки. Лечение обычно начинают за 1–2 недели до выбранной даты прекращения курения. Общая продолжительность лечения должна составить 12 недель. Пациентам, успешно отказавшимся от курения к концу 12-й недели лечения, может быть рекомендован дополнительный 12-недельный курс терапии в дозе 1 мг два раза в сутки для поддержания отказа от курения.

Для пациентов, которые не могут или не хотят резко отказываться от курения, может быть рассмотрен постепенный подход: снижение интенсивности курения в течение первых 12 недель терапии с полным прекращением курения к концу этого периода, затем прием варениклина еще 12 недель (общий период лечения — 24 недели).

Пациенты с соответствующей мотивацией, которым не удалось отказаться от курения в ходе предыдущего курса лечения варениклином, или у которых после успешного завершения лечения наступает рецидив, могут пройти повторный курс лечения при условии, что были установлены причины неудачи первой попытки и предприняты меры для их устранения.

Пациентам, которые плохо переносят прием препарата из-за нежелательных реакций, возможно снизить дозу до 0,5 мг два раза в сутки временно или постоянно.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется. У пожилых людей выше вероятность снижения функции почек, поэтому ее целесообразно оценить перед началом лечения.

Пациенты с нарушением функции почек. При легкой степени нарушения функции почек (КК > 50 мл/мин и < 80 мл/мин) и умеренно выраженной почечной недостаточности (КК > 30 мл/мин и < 50 мл/мин) изменение дозы не требуется; при непереносимости нежелательных реакций у пациентов с умеренной почечной недостаточностью суточная доза может быть снижена до 1 мг один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 1 мг один раз в сутки; лечение начинают с дозы 0,5 мг один раз в сутки, которую через 3 дня увеличивают до 1 мг один раз в сутки. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности препарат не рекомендуется назначать в связи с ограниченностью клинических данных.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется.

Дети. Препарат противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто

Бронхит — Часто

Синусит — Очень часто

Грибковые инфекции — Нечасто

Вирусные инфекции — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Пониженное число тромбоцитов — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Часто

Пониженный аппетит — Часто

Повышенный аппетит — Часто

Гипергликемия — Нечасто

Сахарный диабет — Редко

Полидипсия — Редко

Психические нарушения

Необычные сновидения — Очень часто

Бессонница — Очень часто

Суицидальное поведение — Нечасто

Агрессивность — Нечасто

Паническая реакция — Нечасто

Нарушения мышления — Нечасто

Беспокойство — Нечасто

Перепады настроения — Нечасто

Депрессии* — Нечасто

Состояния страха* — Нечасто

Галлюцинации* — Нечасто

Повышенное либидо — Нечасто

Пониженное либидо — Нечасто

Психозы — Редко

Сомнамбулизм — Редко

Отклонения в поведении — Редко

Дисфория — Редко

Брадифрения — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головные боли — Очень часто

Сонливость — Часто

Чувство головокружения — Часто

Дисгевзия — Часто

Судорожные припадки — Нечасто

Тремор — Нечасто

Летаргия — Нечасто

Гипестезия — Нечасто

Инсульт — Редко

Гипертония (мышечная) — Редко

Дизартрия — Редко

Нарушения координации — Редко

Гипогевзия — Редко

Нарушения ритма сна и бодрствования — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Нечасто

Глазные боли — Нечасто

Скотома — Редко

Изменение цвета склеры — Редко

Мидриаз — Редко

Фотофобия — Редко

Миопия — Редко

Усиленное слезоотделение — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Ушной шум — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда — Нечасто

Стенокардия — Нечасто

Тахикардия — Нечасто

Сердцебиение — Нечасто

Повышенная частота сердечных сокращений — Нечасто

Фибрилляция предсердий — Редко

Депрессия интервала ST на ЭКГ — Редко

Пониженная амплитуда зубцов Т на ЭКГ — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Повышенное артериальное давление — Нечасто

Прилив крови — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто

Кашель — Часто

Воспаление верхних дыхательных путей — Нечасто

Гиперемия дыхательных путей — Нечасто

Дисфония — Нечасто

Аллергический ринит — Нечасто

Раздражение глотки — Нечасто

Отек слизистых оболочек гайморовых пазух — Нечасто

Кашлевой синдром верхних дыхательных путей — Нечасто

Ринорея — Нечасто

Боли в гортани — Редко

Храп — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Рвота — Часто

Запор — Часто

Диарея — Часто

Газы — Часто

Боли в области живота — Часто

Зубные боли — Часто

Диспепсия — Часто

Вздутие живота — Часто

Сухость во рту — Часто

Желудочно-пищеводный рефлюкс — Нечасто

Гастрит — Нечасто

Нарушения привычного ритма опорожнения кишечника — Нечасто

Отрыжка — Нечасто

Афтозный стоматит — Нечасто

Боли в деснах — Нечасто

Гематохезия — Редко

Рвота с кровью — Редко

Изменения стула — Редко

Обложенный язык — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Кожный зуд — Часто

Эритема — Нечасто

Акне — Нечасто

Гипергидроз — Нечасто

Ночное усиленное потоотделение — Нечасто

Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему — Редко

Ангионевротические отеки — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Миалгия — Часто

Боли в спине — Часто

Мышечные спазмы — Нечасто

Грудные боли, относящиеся к скелетной мускулатуре — Нечасто

Анкилоз — Редко

Хондрит ребра — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия — Нечасто

Никтурия — Нечасто

Глюкозурия — Редко

Полиурия — Редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Меноррагия — Нечасто

Бели — Редко

Сексуальные функциональные нарушения — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боли в грудной клетке — Часто

Усталость — Часто

Жалобы на грудную клетку — Нечасто

Заболевание с симптомами, аналогичными гриппозным симптомам — Нечасто

Повышенная температура — Нечасто

Пирексия — Нечасто

Астения — Нечасто

Недомогания — Нечасто

Чувство холода — Редко

Киста — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонение от нормы биохимических показателей функции печени — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонение от нормы результатов анализа семенной жидкости — Редко

Повышенное содержание С-реактивного белка — Редко

Пониженный уровень содержания кальция в крови — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Симптомы. Случаев передозировки варениклина в регистрационных клинических исследованиях не зарегистрировано.

Лечение. В случае передозировки должна применяться симптоматическая терапия. Варениклин выводится при гемодиализе у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, однако опыта применения гемодиализа при передозировке нет.

Основываясь на фармакологических свойствах и клинических данных, варениклин не обладает клинически значимыми лекарственными взаимодействиями. Коррекции дозы варениклина или перечисленных ниже препаратов при одновременном применении не требуется. В исследованиях in vitro было показано, что активная секреция варениклина через почки опосредована транспортером органических катионов человека (ОСТ2); при одновременном применении с ингибиторами ОСТ2 коррекция дозы варениклина не требуется, так как не ожидается значительного увеличения системной экспозиции. Исследования in vitro свидетельствуют, что варениклин не изменяет фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся изоферментами цитохрома Р450, а вещества, влияющие на активность изоферментов цитохрома Р450, маловероятно могут повлиять на фармакокинетику варениклина (клиренс варениклина менее чем на 10 % осуществляется за счет метаболизма). Варениклин в терапевтических концентрациях не подавляет почечный транспорт белков у человека и не должен влиять на фармакокинетику лекарственных средств, клиренс которых осуществляется за счет почечной секреции.

Циметидин

Циметидин вызывает увеличение AUC варениклина на 29 % за счет снижения его почечного клиренса. У пациентов с нормальной функцией почек или у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует избегать одновременного применения циметидина и варениклина.

Метформин

Варениклин не влияет на фармакокинетику метформина. Метформин не вызывает изменения фармакокинетики варениклина.

Дигоксин

Варениклин не влияет на фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии.

Варфарин

Варениклин не изменяет фармакокинетику варфарина и не влияет на протромбиновое время (МНО). Прекращение курения само по себе может привести к изменению фармакокинетики варфарина.

Бупропион

Варениклин не влияет на фармакокинетику бупропиона в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность варениклина в сочетании с другими средствами против табакокурения не изучались.

Никотинзаместительная терапия (НЗТ)

При одновременном применении у курильщиков варениклина и пластырей, содержащих никотин, в течение 12 дней было выявлено статистически значимое снижение среднего систолического АД (на 2,6 мм рт. ст.) в последний день исследования. При этом частота развития тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и усталости на фоне комбинированной терапии была выше, чем на фоне одной НЗТ. Безопасность и эффективность варениклина в сочетании с другими средствами против табакокурения не изучались.

Последствия отказа от курения. Физиологические изменения в результате отказа от курения как с помощью препарата Варениклин, так и без него, могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику определенных лекарственных средств, поэтому может потребоваться коррекция доз (примерами таких препаратов являются, помимо прочего, теофиллин, варфарин и инсулин). Поскольку курение индуцирует CYP1A2, отвыкание от курения может привести к увеличению концентраций субстратов CYP1А2 в плазме крови.

Нейропсихиатрические симптомы. По итогам постмаркетинговых наблюдений за пациентами, принимавшими варениклин, сообщалось об изменениях поведения, нарушениях памяти, состояниях страха, психозах, перепадах настроения, проявлениях агрессивности, депрессиях, суицидальном поведении, а также о появлении мыслей о суициде и попыток суицида. При сравнительном анализе риска тяжелых нейропсихиатрических явлений у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе и без них, которые получали терапию варениклином, бупропионом, никотинзаместительной терапией в форме пластырей или плацебо для отказа от курения, было показано, что терапия варениклином не была связана с повышенным риском нежелательных нейропсихиатрических явлений. Депрессивное психическое состояние, редко связанное с мыслями о суициде и с попытками суицида, может являться симптомом отказа от потребления никотина. Врачи должны осознавать, что у пациентов, которые пытались отказаться от курения с помощью лечения или без него, могут возникать нейропсихиатрические симптомы. Если при лечении варениклином возникают тяжелые нейропсихиатрические симптомы, пациенты должны незамедлительно прекратить прием варениклина и обратиться к врачу, который должен повторно взвесить возможности для лечения.

Психиатрические заболевания в анамнезе. Отказ от курения с помощью медикаментозной терапии или без нее был связан с ухудшением течения основных психиатрических заболеваний (например, депрессий). При наблюдении за пациентами с психиатрическими заболеваниями в анамнезе, получавшими терапию для отказа от курения, нежелательные психиатрические явления регистрировали чаще, чем у пациентов без такого заболевания в анамнезе, независимо от выбранного метода терапии. При терапии варениклином для отказа от курения у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе не было отмечено повышения риска развития серьезных нейропсихиатрических нежелательных явлений, также не поступало сообщений о совершенных суицидах. Пациентам с психиатрическим заболеванием в анамнезе рекомендуется соблюдать осторожность, такие пациенты должны получить соответствующую консультацию.

Судорожные припадки. Из клинических исследований, а также из опыта после вывода препарата на рынок пациенты с судорожными припадками в анамнезе и без них, получавшие лечение варениклином, сообщали об эпизодах развития судорожных припадков. Пациентам с судорожными припадками в анамнезе или с другими жалобами, сопряженными с судорогами, следует соблюдать осторожность при приеме препарата Варениклин.

Отмена терапии. Отмена терапии варениклином до 3 % пациентов была связана с повышением раздражительности, потребностью в курении, депрессией и/или сонливостью. Врач должен соответствующим образом проинформировать пациента и обсудить необходимость или возможность постепенного уменьшения дозы вплоть до полного прекращения приема препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы. Курение представляет собой независимый и значимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Варениклин повышал вероятность воздержания от курения в течение одного года по сравнению с применением плацебо у пациентов, страдающих острыми (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда) и хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Пациенты, принимающие варениклин, должны сообщить лечащему врачу о появлении новых симптомов сердечно-сосудистого заболевания или усугублении уже имеющихся. Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов, характерных для инфаркта миокарда или инсульта.

Реакции гиперчувствительности. Из опыта постмаркетинговых наблюдений получены сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая сосудистые отеки у пациентов, получавших лечение варениклином. Клиническими симптомами, помимо прочего, были отеки лица, полости рта (языка, губ, десен), шеи (глотки и трахеи) и конечностей. В редких случаях сообщалось об опасных для жизни сосудистых отеках, которые ввиду имевшейся угрозы для органов дыхания требовали экстренной медицинской помощи. Пациенты с подобными симптомами должны прекратить лечение варениклином и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Кожные реакции. Из опыта постмаркетинговых наблюдений получены сообщения о редких, но тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и полиморфную эритему у пациентов, получавших лечение варениклином. Поскольку эти кожные реакции могут представлять угрозу для жизни, пациенты при первых проявлениях кожных высыпаний или кожной реакции должны прекратить лечение варениклином и незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Препарат Варениклин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами. Препарат может вызывать ощущения головокружения, сонливости и кратковременной потери сознания, и поэтому может влиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления транспортным средством, сложными машинами и механизмами и осуществления других потенциально опасных видов деятельности.