Варденафил (Vardenafil)

Механизм действия. Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и расположенных в них артериол. Во время сексуальной стимуляции из нервных окончаний пещеристых тел выделяется оксид азота (NO), активирующий фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В результате происходит расслабление гладких мышц пещеристых тел, что способствует увеличению притока крови в половой член. Уровень цГМФ регулируется, с одной стороны, синтезом гуанилатциклазы, а с другой стороны — расщеплением цГМФ путем гидролиза фосфодиэстеразами (ФДЭ). Самой известной ФДЭ является цГМФ-специфическая фосфодиэстераза типа 5 (ФДЭ-5).

Блокируя ФДЭ-5, участвующую в расщеплении цГМФ, варденафил тем самым способствует усилению местного действия эндогенного оксида азота (NO) в пещеристых телах во время сексуальной стимуляции. Повышение уровня цГМФ за счет ингибирования ФДЭ-5 приводит к расслаблению гладких мышц пещеристых тел и увеличению притока крови в них. Этот эффект обусловливает способность варденафила усиливать естественную реакцию на сексуальную стимуляцию. Селективность. Варденафил является мощным и высокоселективным ингибитором ФДЭ-5 (средняя ингибирующая концентрация по отношению к ФДЭ-5 — 0,7 нМ). Ингибирующая активность варденафила на ФДЭ-5 более выражена, чем на другие известные ФДЭ (в 15 раз больше, чем на ФДЭ-6, в 130 раз больше, чем на ФДЭ-1, в 300 раз больше, чем на ФДЭ-11 и в 1000 раз больше, чем на ФДЭ-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10). Фармакодинамические эффекты. Прием варденафила в дозе 20 мг способен вызывать эрекцию (достаточную для проникновения) уже через 15 мин. Полный ответ достигается через 25 минут. Варденафил обладает сосудорасширяющими свойствами, что может сопровождаться незначительным и временным снижением АД. Варденафил не влияет на длительность кровотечения, в том числе при сочетанном применении с ацетилсалициловой кислотой, и не усиливает агрегацию тромбоцитов, вызванную различными препаратами; в концентрации выше терапевтической вызывает незначительное усиление антиагрегантного действия нитропруссида натрия, который является донатором оксида азота. При однократном применении варденафила в дозах 10 мг и 80 мг отмечалось увеличение длительности интервала QT в среднем на 8 мсек и 10 мсек соответственно.

Всасывание. После приема внутрь варденафил быстро всасывается. При приеме натощак ранний пик максимальной концентрации (Cmax) может быть достигнут через 15 минут, однако в 90 % случаев в среднем максимальная концентрация достигается через 60 мин (от 30 до 120 мин). Вследствие значительного эффекта первого прохождения абсолютная биодоступность составляет около 15 %. В рекомендованном диапазоне доз (5–20 мг) величина показателя «площадь под кривой концентрация–время» (ППК) и Cmax увеличиваются пропорционально величине дозы. При приеме варденафила одновременно с пищей, содержащей большое количество жира (57 %), скорость всасывания уменьшается с увеличением времени достижения максимальной концентрации (Tmax) до 60 мин, а Cmax в среднем снижается на 20 % без существенного изменения показателя ППК. При приеме с нормальной пищей, содержащей не более 30 % жиров, фармакокинетические параметры варденафила (Cmax, Tmax, ППК) не изменяются.

Распределение. Средний объем распределения варденафила в устойчивом состоянии составляет 208 л, что демонстрирует его хорошее распределение в тканях. Варденафил и его основной метаболит (M1) хорошо связываются с белками плазмы крови (до 95 %), причем это свойство является обратимым и не зависит от общей концентрации препарата. Спустя 90 минут после приема варденафила не более 0,00012 % полученной дозы может определяться в сперме здоровых пациентов.

Биотрансформация. Варденафил метаболизируется преимущественно печеночными ферментами с участием системы цитохрома CYP3A4, а также CYP3A5 и изоформами CYP2C. Средний период полувыведения (T1/2) варденафила составляет 4–5 часов, а основного метаболита M1 (образуемого путем дезэтилирования пиперазиновой части молекулы) — около 4 часов. В крови содержится глюкуронид в форме конъюгата (глюкуроновая кислота), который является частью M1 метаболита. Концентрация остальной части M1 метаболита (неглюкуронированной) составляет 26 % от концентрации активного вещества. Профиль селективности в отношении фосфодиэстеразы у M1 сходен с таковым у варденафила; его способность ингибировать ФДЭ-5 in vitro составляет 28 % по сравнению с варденафилом, что соответствует 7 % эффективности препарата.

Элиминация. Общий клиренс варденафила составляет 56 л/ч, конечный T1/2 — около 4–5 часов. После приема внутрь варденафил в виде метаболитов выводится преимущественно желудочно-кишечным трактом (91–95 % дозы), в меньшей степени почками (2–6 % дозы).

Особые группы. Пожилой возраст. У здоровых пожилых мужчин (старше 65 лет) по сравнению с молодыми мужчинами (18–45 лет) печеночный клиренс варденафила снижен: ППК увеличивается в среднем на 52 %, Cmax — на 34 %; разницы в эффективности и безопасности препарата у пациентов пожилого и молодого возраста не отмечается. Почечная недостаточность. У пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) > 50–80 мл/мин) и умеренной (КК > 30–50 мл/мин) степенью нарушения функции почек фармакокинетические показатели варденафила сопоставимы с показателями здоровых мужчин. При тяжелом нарушении функции почек (КК < 30 мл/мин) среднее значение ППК повышается на 21 %, а Cmax снижается на 23 %; достоверной корреляции между клиренсом креатинина и концентрацией варденафила в плазме (ППК и Cmax) не отмечается. У пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика варденафила не изучалась. Печеночная недостаточность. У пациентов с незначительным и умеренным нарушением функции печени клиренс варденафила снижается пропорционально степени нарушения. При легком нарушении (класс А по классификации Чайлд-Пью) ППК увеличивается на 17 %, Cmax — на 22 %, при умеренном (класс В) — на 160 % и 130 % соответственно, по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С) фармакокинетика варденафила не изучалась.

• Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин старше 18 лет, характеризующейся неспособностью достигать и сохранять эрекцию, необходимую для совершения полового акта (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к варденафилу.
• Одновременное применение с нитратами или препаратами, которые являются донаторами оксида азота.
• Одновременное применение с риоцигуатом, стимулятором растворимой гуанилатциклазы.
• Одновременное применение с умеренно активными или мощными ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин, кетоконазол и итраконазол (в лекарственной форме для приема внутрь) у мужчин старше 75 лет; кларитромицин, индинавир и ритонавир и их комбинации; лекарственные препараты, содержащие кобицистат.
• Сердечная недостаточность тяжелой степени (III–IV функциональный класс по классификации NYHA).
• Односторонняя потеря зрения в анамнезе вследствие неартериитной передней ишемической оптической нейропатии, вне зависимости от связи с предшествующим приемом ингибиторов ФДЭ-5.
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (безопасность варденафила не исследовалась, применение не рекомендуется).
• Заболевания почек в терминальной стадии, требующие гемодиализа (безопасность варденафила не исследовалась, применение не рекомендуется).
• Артериальная гипотензия (систолическое давление в покое менее 90 мм рт. ст.) (безопасность варденафила не исследовалась, применение не рекомендуется).
• Недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) (безопасность варденафила не исследовалась, применение не рекомендуется).
• Нестабильная стенокардия (безопасность варденафила не исследовалась, применение не рекомендуется).
• Наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, например, пигментный ретинит (безопасность варденафила не исследовалась, применение не рекомендуется).
• Детский возраст до 18 лет.

• Анатомическая деформация полового члена (искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони).
• Стеноз аорты или идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз.
• Заболевания, предрасполагающие к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).
• Гипокалиемия.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• Одновременное применение с антиаритмическими препаратами классов IA и III.
• Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин и кларитромицин (может потребоваться коррекция дозы варденафила).
• Пожилой возраст (≥65 лет): максимальная доза варденафила (20 мг) может хуже переноситься.
• Склонность к кровотечениям и обострение язвенной болезни: препарат следует назначать только после оценки соотношения польза–риск.

Беременность. Препарат не показан к применению у женщин. Клинические исследования варденафила у беременных женщин не проводились.

Лактация. Препарат не показан к применению у женщин.

Отсутствуют данные о влиянии варденафила на фертильность. В доклинических исследованиях не установлено репродуктивной токсичности варденафила.

Таблетки (взрослые мужчины старше 18 лет): внутрь, независимо от приема пищи. В начале лечения рекомендуемая доза составляет 10 мг (приблизительно за 25–60 мин до сексуального контакта). Варденафил эффективен и при приеме за 4–5 часов до сексуальной активности. Максимальная частота приема — 1 раз в сутки. В зависимости от эффективности и переносимости лечения доза может быть увеличена до 20 мг или снижена до 5 мг в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Для обеспечения адекватной реакции на лечение необходима сексуальная стимуляция.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется с осторожностью увеличивать дозу варденафила до максимальной (20 мг) с учетом переносимости.

Пациенты с нарушением функции почек: изменение режима дозирования не требуется при почечной недостаточности легкой (КК > 50–80 мл/мин), средней (КК > 30–50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени.

Пациенты с нарушением функции печени: при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза составляет 5 мг в сутки; в дальнейшем, в зависимости от эффективности и переносимости, доза может быть увеличена. При печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс В) максимальная рекомендованная доза — 10 мг. Препарат противопоказан при нарушениях функции печени тяжелой степени (класс С).

Пациенты, принимающие ингибиторы CYP3A4: противопоказано совместное применение с ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол и итраконазол (для приема внутрь), у мужчин старше 75 лет. При совместном применении с эритромицином или кларитромицином доза варденафила не должна превышать 5 мг. Противопоказано совместное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ, такими как индинавир и ритонавир, и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, и их комбинациями.

Дети: применение варденафила у детей до 18 лет не показано.

Инфекции и инвазии

Конъюнктивит — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергический отек и ангионевротический отек — Нечасто

Аллергические реакции — Редко

Психические нарушения

Нарушения сна — Нечасто

Тревожность — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Парестезии и дизестезии — Нечасто

Сонливость — Нечасто

Синкопальные состояния (обморок) — Редко

Судороги — Редко

Амнезия — Редко

Внутричерепное кровоизлияние — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения — Нечасто

Гиперемия конъюнктивы глазного яблока — Нечасто

Нарушения цветового восприятия — Нечасто

Боль в глазных яблоках и ощущение дискомфорта в глазах — Нечасто

Фотофобия — Нечасто

Повышение внутриглазного давления — Редко

Повышенная слезоточивость — Редко

Неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва — Частота неизвестна

Дефект поля зрения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — Нечасто

Вертиго — Нечасто

Внезапная глухота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Сердцебиение — Нечасто

Тахикардия — Нечасто

Стенокардия — Редко

Инфаркт миокарда — Редко

Желудочковые тахиаритмии — Редко

Внезапная смерть — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Вазодилатация (прилив крови к лицу) — Часто

Артериальная гипотензия — Редко

Артериальная гипертензия — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа — Часто

Одышка — Нечасто

Заложенность околоносовых пазух — Нечасто

Носовые кровотечения — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диспепсия — Часто

Тошнота — Нечасто

Боли в животе — Нечасто

Сухость во рту — Нечасто

Диарея — Нечасто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Нечасто

Гастрит — Нечасто

Рвота — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз — Нечасто

Повышение содержания гамма-глутамилтрансферазы — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема — Нечасто

Кожная сыпь — Нечасто

Фотосенсибилизация — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Нечасто

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) — Нечасто

Повышенный мышечный тонус и судороги — Нечасто

Миалгия — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Усиление эрекции — Нечасто

Приапизм — Редко

Кровотечения из полового члена — Частота неизвестна

Гематоспермия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Плохое самочувствие — Нечасто

Боль в груди — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (реакции, зафиксированные только в ходе постмаркетинговых наблюдений, частоту которых по имеющимся данным оценить невозможно).

Симптомы. В исследовании с участием здоровых добровольцев разовые дозы варденафила до 80 мг в день и многократные дозы до 40 мг, назначаемые один раз в день в течение 4 недель, переносились без возникновения серьезных нежелательных реакций. При применении варденафила в дозе 40 мг 2 раза в сутки отмечались выраженные боли в пояснице без признаков токсического действия на мышечную и нервную системы.

Лечение. В случаях передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку варденафил в высокой степени связывается с белками плазмы и лишь незначительное количество препарата выводится почками, эффективность гемодиализа маловероятна.

Нитраты и донаторы оксида азота

Прием варденафила (10 мг) за время от 24 ч до 1 часа до приема нитроглицерина (0,4 мг сублингвально) не вызывает усиления его антигипертензивного эффекта. В дозе 20 мг за 1–4 часа до применения нитратов (0,4 мг сублингвально) варденафил усиливает их антигипертензивное действие, но если назначается за 24 часа, усиления антигипертензивного действия не происходит. Никорандил является активатором калиевых каналов и содержит в своем составе нитрогруппу, что обусловливает высокую вероятность его взаимодействия с варденафилом. Не имеется достаточной информации о потенциальных гипотензивных эффектах варденафила при одновременном применении с нитратами, в связи с этим данная комбинация противопоказана. В концентрации выше терапевтической варденафил вызывает незначительное усиление антиагрегантного действия нитропруссида натрия, который является донатором оксида азота.

Риоцигуат

В исследованиях на животных был показан аддитивный эффект в отношении системного артериального давления при применении силденафила или варденафила в комбинации с риоцигуатом; повышение дозы приводило в некоторых случаях к большему, чем пропорциональному, снижению системного артериального давления. У пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших комбинацию силденафила и риоцигуата, частота отмены лечения была выше, преимущественно из-за гипотензии. Одновременное применение варденафила и риоцигуата, стимулятора растворимой гуанилатциклазы, противопоказано.

Альфа-адреноблокаторы

В связи с сосудорасширяющим действием альфа-адреноблокаторов и варденафила их совместный прием может приводить у некоторых пациентов к симптоматической гипотензии. Артериальная гипотензия, в некоторых случаях симптоматическая, сообщалась у значительного числа нормотензивных добровольцев при одновременном приеме варденафила и высоких доз тамсулозина или теразозина; при одновременном применении варденафила и теразозина гипотензия наблюдалась чаще, чем при раздельном применении с интервалом 6 часов. У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы на фоне стабильной терапии тамсулозином варденафил в дозах 5, 10 и 20 мг не вызывал клинически значимого дополнительного снижения артериального давления (при приеме варденафила 5 мг одновременно с тамсулозином 0,4 мг у 2 из 21 пациента систолическое давление в положении стоя было <85 мм рт. ст.). При приеме варденафила 5 мг совместно с теразозином 5 мг или 10 мг у одного из 21 пациента наблюдалась симптомная ортостатическая гипотензия; при приеме с интервалом 6 часов гипотензия не наблюдалась. При применении варденафила через 4 часа после алфузозина клинически значимого дополнительного снижения артериального давления не выявлено, соблюдение интервала между приемом алфузозина и варденафила не требуется. Сочетанное применение допустимо только при стабильных показателях артериального давления на фоне приема альфа-адреноблокаторов, при этом варденафил следует назначать в минимальной рекомендованной дозе 5 мг. У пациентов, уже принимающих оптимальную дозу варденафила, лечение альфа-адреноблокаторами следует начинать с самых низких доз; постепенное увеличение дозы альфа-адреноблокатора может сопровождаться дальнейшим снижением артериального давления. Не следует принимать варденафил одновременно с альфа-адреноблокаторами, за исключением алфузозина и тамсулозина; между приемом варденафила и другими альфа-адреноблокаторами следует соблюдать временной интервал. При одновременном применении теразозина и варденафила необходимо соблюдать 6-часовой интервал между приемами препаратов.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Варденафил метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4, а также с некоторым участием CYP3A5 и CYP2C; ингибиторы этих ферментов могут снижать клиренс варденафила. Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывает 4-кратное увеличение ППК и 3-кратное увеличение Cmax варденафила (5 мг). Кетоконазол (200 мг), мощный ингибитор CYP3A4, вызывает 10-кратное увеличение ППК и 4-кратное увеличение Cmax варденафила (5 мг). При сочетанном применении варденафила (10 мг) и индинавира (800 мг 3 раза в сутки) отмечается 16-кратное увеличение ППК и 7-кратное увеличение Cmax варденафила; через 24 часа концентрация варденафила в плазме составляет приблизительно 4 % от Cmax. Ритонавир (600 мг 2 раза в сутки) в 13 раз повышает Cmax варденафила (5 мг) и в 49 раз его суммарный суточный показатель ППК; ритонавир, являясь мощным ингибитором CYP3A4 и CYP2C9, блокирует печеночный метаболизм варденафила и значительно удлиняет T1/2 варденафила (до 25,7 часа). При сочетанном применении с эритромицином, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, ритонавиром и лекарственными препаратами, содержащими кобицистат, можно ожидать значительное повышение концентрации варденафила в плазме крови. Варденафил противопоказан при одновременном применении с умеренно активными или мощными ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин, кетоконазол (в дозе более 200 мг), итраконазол (в дозе более 200 мг), кларитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир) и лекарственные препараты, содержащие кобицистат, и их комбинации. Циметидин (400 мг 2 раза в сутки), неспецифический ингибитор цитохрома P450, не влияет на ППК и Cmax варденафила (20 мг); слабые ингибиторы CYP3A4 не влияют на фармакокинетику варденафила.

Препараты, удлиняющие интервал QT, и антиаритмические препараты классов IA и III

Однократная доза 10 мг варденафила при совместном применении с 400 мг гатифлоксацина, действующего вещества с сопоставимым влиянием на интервал QT, оказывала аддитивный эффект на QT, равный 4 мсек, по сравнению с применением только этого вещества. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Следует избегать назначения варденафила пациентам с факторами риска (гипокалиемия, врожденное удлинение интервала QT) и пациентам, принимающим антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол).

Другие методы лечения эректильной дисфункции (ингибиторы ФДЭ-5)

Безопасность и эффективность совместного применения варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с варденафилом в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, или с другими методами лечения эректильной дисфункции не изучались, в связи с чем такие комбинации не рекомендуются. Отсутствуют данные о совместном применении варденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол.

Нифедипин

Не отмечено значимого фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении варденафила 20 мг и нифедипина (30 или 60 мг). В сравнении с плацебо варденафил вызывает дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в среднем на 5,9 мм рт. ст. и 5,2 мм рт. ст. соответственно.

Прочие препараты

По результатам исследований in vitro нельзя исключать, что влияние варденафила на субстраты Р-гликопротеина более значимо, чем влияние дигоксина; примером высокочувствительного субстрата Р-гликопротеина может служить дабигатран. Одновременное применение дигоксина (0,375 мг) и варденафила (20 мг) через день в течение более 14 дней не сопровождается их взаимодействием. Варденафил (10 мг и 20 мг) не влияет на длительность кровотечения при монотерапии и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе (2 таблетки по 81 мг). Ацетилсалициловая кислота, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики и противодиабетические препараты (препараты сульфонилмочевины и метформин) не влияют на фармакокинетику варденафила. Варденафил (20 мг) не изменяет ППК и Cmax глибенкламида (3,5 мг), и фармакокинетика варденафила при этом не изменяется. Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия (влияние на протромбиновое время и факторы свертывания II, VII, X) не отмечаются при совместном применении варденафила (20 мг) с варфарином (25 мг). Однократный прием антацидов (магния гидроксид и/или алюминия гидроксид) не влияет на ППК и Cmax варденафила; биодоступность варденафила (20 мг) не нарушается при сочетании с ранитидином (150 мг 2 раза в сутки) и циметидином (400 мг 2 раза в сутки).

Диагностика и оценка состояния перед началом лечения. До назначения препарата необходимо провести сбор анамнеза и физикальный осмотр пациента с целью диагностики эректильной дисфункции и выявления ее потенциальных причин. Прежде чем начинать лечение, врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, поскольку существует риск развития осложнений со стороны сердца во время сексуальной активности. Варденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

Сердечно-сосудистые осложнения. Варденафил обладает сосудорасширяющими свойствами, что может сопровождаться незначительным и временным снижением АД. Пациенты с обструкцией путей оттока из левого желудочка (аортальный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) могут быть чувствительными к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ-5. На фоне приема варденафила регистрировались тяжелые сердечно-сосудистые осложнения, в том числе внезапная смерть, тахикардия, инфаркт миокарда, желудочковая тахиаритмия, стенокардия и нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку и кровоизлияние в мозг). Большинство пациентов ранее имели факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний; невозможно окончательно определить, связаны ли эти события с факторами риска, применением варденафила, сексуальной активностью или их комбинацией.

Анатомические деформации полового члена и приапизм. Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции должны с осторожностью применяться у пациентов с анатомическими деформациями полового члена (искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) и у пациентов с заболеваниями, сопряженными с повышенным риском развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Другие методы лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность совместного применения варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с варденафилом в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, или с другими методами лечения эректильной дисфункции не изучались, их совместное применение не рекомендуется.

Пожилой возраст. Максимальная доза варденафила (20 мг) может хуже переноситься пациентами в возрасте ≥65 лет.

Влияние на длительность интервала QT. При однократном применении варденафила в дозах 10 мг и 80 мг отмечалось увеличение длительности интервала QT в среднем на 8 мсек и 10 мсек соответственно; клиническая значимость этих изменений неизвестна. Следует избегать назначения варденафила пациентам с факторами риска (гипокалиемия, врожденное удлинение интервала QT) и пациентам, принимающим антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол).

Влияние на зрение. На фоне приема варденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 были зарегистрированы случаи нарушения зрения и неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (НПИНЗН); данные наблюдений указывают на повышенный риск острой НПИНЗН у мужчин с эректильной дисфункцией после применения ингибиторов ФДЭ-5 (варденафил, тадалафил, силденафил). Пациентам следует сообщать, что при появлении внезапного дефекта зрения необходимо прекратить прием варденафила и срочно проконсультироваться с врачом.

Сочетанное применение с альфа-адреноблокаторами. Сочетанная терапия может сопровождаться развитием артериальной гипотензии с соответствующей клинической картиной. Сочетанное применение допустимо только при стабильных показателях артериального давления на фоне приема альфа-адреноблокаторов, при этом варденафил нужно принимать в минимальной рекомендованной дозе 5 мг. Не следует принимать варденафил одновременно с альфа-адреноблокаторами, за исключением тамсулозина; между приемом варденафила и другими альфа-адреноблокаторами следует соблюдать временной интервал. Терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать с минимальной дозы; постепенное увеличение их дозы пациентам, получающим ингибиторы ФДЭ-5, может вести к дальнейшему снижению артериального давления.

Сочетанное применение с ингибиторами CYP3A4. Следует избегать одновременного применения варденафила с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол и кетоконазол (для приема внутрь), поскольку при этом достигаются очень высокие концентрации варденафила в плазме. Совместное применение с грейпфрутами или грейпфрутовым соком следует избегать. Одновременный прием с ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир) и лекарственными препаратами, содержащими кобицистат, и их комбинациями противопоказан.

Влияние на риск кровотечения. Варденафил не применялся у пациентов со склонностью к кровотечениям и у пациентов с обострением язвенной болезни; его применение в этих случаях возможно только после тщательной оценки соотношения польза–риск. Варденафил не влияет на длительность кровотечения, в том числе при сочетанном применении с ацетилсалициловой кислотой, и не усиливает агрегацию тромбоцитов, вызванную различными препаратами. В исследованиях на крысах при сочетанном применении варденафила и гепарина не отмечено влияния на время кровотечения; применение данной комбинации у человека не изучалось.

При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность. В клинических исследованиях при применении варденафила отмечались эпизоды головокружения и нарушения зрения. Перед тем как управлять транспортными средствами и движущимися механизмами, пациенты должны знать, как они реагируют на прием варденафила.