Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic Acid)

Урсодезоксихолевая кислота — гепатопротектор с желчегонным, холелитолитическим и иммуномодулирующим действием.

Механизм действия
Снижает синтез холестерина в печени, его всасывание в кишечнике и концентрацию в желчи, повышая растворимость холестерина. Стимулирует образование и выделение желчи, снижает её литогенность. Способствует постепенному растворению холестериновых камней за счёт диспергирования холестерина и образования жидких кристаллов.

Влияние на печень и иммунитет
Замещает токсичные липофильные желчные кислоты на гидрофильные нетоксичные, улучшая секрецию гепатоцитов и запуская иммунорегуляторные процессы. Иммуномодулирующее действие проявляется в снижении экспрессии антигенов на гепатоцитах, влиянии на Т-лимфоциты, интерлейкин-2 и уменьшении числа эозинофилов.

Другие эффекты
Усиливает желудочную и панкреатическую секрецию, повышает активность липазы. Оказывает гипогликемическое действие.

Применение у детей с муковисцидозом
Многолетний опыт лечения гепатобилиарной болезни при муковисцидозе показывает, что раннее начало терапии замедляет пролиферацию желчных протоков, останавливает гистологические повреждения и способствует обратному развитию изменений.

Всасывание
Быстро всасывается в тощей и подвздошной кишке (пассивная диффузия и активный транспорт). Биодоступность — 60–80 % дозы.

Распределение
Накапливается в желчи в зависимости от дозы, заболевания и состояния печени, при этом снижается доля более липофильных желчных кислот.

Биотрансформация
Практически полностью конъюгирует в печени с глицином и таурином и выводится с желчью. При первом прохождении печени метаболизируется до 60 %. Под действием кишечных бактерий частично распадается до 7-кето-литохолевой и литохолевой кислот. Литохолевая кислота гепатотоксична, но у человека всасывается незначительно и обезвреживается в печени путём сульфатирования, после чего выводится с калом.

Выведение
Период полувыведения — от 3,5 до 5,8 дней.

Показания для всех форм выпуска

• Растворение холестериновых камней желчного пузыря (камни ≤15 мм, при сохранённой сократительной способности пузыря) — K80
• Билиарный рефлюкс-гастрит — K29.6
• Первичный билиарный цирроз печени (без признаков декомпенсации) — K74.3
• Первичный склерозирующий холангит — K83.0
• Неалкогольный стеатогепатит — K76.0
• Муковисцидоз (в составе комплексной терапии) — Q89.3
  Возрастные ограничения зависят от источника: с 1 месяца; дети старше 6 лет и взрослые; без нижнего предела (до 3 лет — суспензия)

Показания только для капсул

• Хронические гепатиты различного генеза — K73 (в источниках [2, 3] явно не указано)
• Алкогольная болезнь печени — K70.1 (в источниках [2, 3] отсутствует)
• Дискинезия желчевыводящих путей — K82.8 (в источниках [2, 3] отсутствует)

• Рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция, кальцифицированные) камни желчного пузыря.
• Нарушение сократительной способности желчного пузыря.
• Закупорка желчных путей (закупорка общего желчного протока или пузырного протока).
• Частые эпизоды желчной колики.
• Острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков.
• Цирроз печени в стадии декомпенсации.
• Выраженная печёночная и/или почечная недостаточность (капсулы [1], таблетки [3]; суспензия [2] — явно не перечислена в источнике, однако подразумевается клинически).
• Неудачно выполненная портоэнтеростомия или отсутствие восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.
• Детский возраст до 3 лет (для таблеток [3]).

• Дети в возрасте до 4 недель, особенно если одновременно принимают другие лекарства, содержащие пропиленгликоль или алкоголь (суспензия, содержащая бензойную кислоту и пропиленгликоль [2]).
• Пациенты с персистирующей диареей — необходимо снизить дозу; при сохранении диареи — прекратить лечение.
• Пациенты на поздних стадиях первичного билиарного цирроза (крайне редко возможна декомпенсация цирроза).
• Пациенты с первичным склерозирующим холангитом при применении высоких доз (28–30 мг/кг/сут) — риск развития серьёзных нежелательных реакций.
• Женщины с детородным потенциалом — необходима надёжная контрацепция; при назначении для растворения камней — только негормональные методы контрацепции (гормональные контрацептивы могут усиливать образование желчных камней).

Категория рекомендаций FDA В.

Данные ограничены или отсутствуют.

В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность на ранних сроках.

Применение не рекомендуется, за исключением случаев явной необходимости [1, 3] либо когда польза для матери превышает риск для плода [2]. До начала лечения беременность должна быть исключена.

Лактация
Уровень урсодезоксихолевой кислоты в грудном молоке очень низок, нежелательные реакции у ребёнка не ожидаются.

По данным исследований на животных, урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на фертильность. Данные о влиянии лечения урсодезоксихолевой кислотой на фертильность у человека отсутствуют [1, 2, 3].

Капсулы 250 мг (взрослые и дети от 3 лет)
Глотать целиком, запивая водой. Не назначать детям до 3 лет и при массе тела <47 кг.

• Желчные камни: 10 мг/кг/сут вечером. 6–12 мес. Дозы: до 60 кг – 2 капс., 61–80 – 3, 81–100 – 4, >100 – 5.

• Рефлюкс-гастрит: 1 капс./вечер. 10–14 дней – до 6 мес (до 2 лет).

• Первичный билиарный цирроз: 14±2 мг/кг/сут (3–7 капс.). Первые 3 мес – в несколько приёмов, затем 1 раз вечером. Длительно.

• Хронические гепатиты, стеатогепатит, алкогольная болезнь: 10–15 мг/кг/сут в 2–3 приёма. 6–12+ мес.

• Склерозирующий холангит: 12–15 (до 20–30) мг/кг/сут в 2–3 приёма. 6 мес – несколько лет.

• Муковисцидоз: 20 (до 30) мг/кг/сут в 2–3 приёма.

• Дискинезия желчевыводящих путей: 10 мг/кг/сут в 2 приёма. 2 нед – 2 мес, курс можно повторить.

Суспензия 250 мг/5 мл (дети и взрослые)
Встряхнуть. Дозировать ложкой (5 мл) или шприцем.

• Желчные камни: 10 мг/кг/сут вечером. 6–24 мес.

• Рефлюкс-гастрит: 5 мл/вечер. 10–14 дней – до 6 мес (до 2 лет).

• Первичный билиарный цирроз: 14±2 мг/кг/сут (разделить, первые 3 мес).

• Склерозирующий холангит: 12–15 (до 20) мг/кг/сут в 2–3 приёма.

• Муковисцидоз (с 1 мес): 20 (до 30) мг/кг/сут в 2–3 приёма.

• Стеатогепатит: 10–15 мг/кг/сут в 2–3 приёма. 6–12+ мес.

Таблетки 250 и 500 мг (взрослые и дети от 3 лет)
Глотать, не разжёвывая, с водой. Таблетку 500 мг можно делить по риске. При массе <47 кг или затруднении глотания – суспензия.

• Желчные камни: 10 мг/кг/сут. 6–24 мес. Если за 12 мес камни не уменьшились – прекратить. Дозы: до 60 кг – 500 мг/сут, 61–80 – 750, 81–100 – 1000, >100 – 1250.

• Первичный билиарный цирроз: 14±2 мг/кг/сут (750–1750 мг). Первые 3 мес – дробно.

• Рефлюкс-гастрит: 250 мг/вечер. 10–14 дней – до 6 мес (до 2 лет).

• Склерозирующий холангит, стеатогепатит: 10–15 мг/кг/сут в 2–3 приёма (при холангите до 20).

• Муковисцидоз (с 6 лет): 20 (до 30) мг/кг/сут в 2–3 приёма.

Особые режимы

• При нарушении функции почек/печени: специальных рекомендаций нет. Тяжёлая печёночная/почечная недостаточность – противопоказание.

• Дети до 3 лет: только суспензия (капсулы и таблетки не рекомендованы).

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. При передозировке возможна диарея. Как правило, другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку с увеличением дозы поглощение урсодезоксихолевой кислоты уменьшается и, соответственно, большее её количество выводится с калом [1, 2, 3].

Лечение. Необходимости в применении специфических мер при передозировке нет. Лечение последствий диареи симптоматическое, направленное на восполнение объёма жидкости и восстановление электролитного баланса [1, 2, 3].

Колестирамин, Колестипол

Снижают абсорбцию Урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике, таким образом уменьшая её поглощение и эффективность.

Рекомендация: если использование данных препаратов необходимо, их нужно принимать минимум за 2 часа до приёма урсодезоксихолевой кислоты [1, 2, 3]. (Источник [2] также допускает разнесение на 2 часа после приёма УДХК.)

Антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид)

Снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике.

Рекомендация: если применение данных препаратов необходимо, их следует принимать минимум за 2 часа до приёма урсодезоксихолевой кислоты [1, 2, 3].

Циклоспорин

Урсодезоксихолевая кислота может влиять на всасывание циклоспорина из кишечника (источники расходятся в формулировке: [1] — «может влиять на поглощение»; [2, 3] — «может усиливать всасывание»).

Рекомендация: у пациентов, принимающих циклоспорин, необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в крови и при необходимости корректировать его дозу [1, 2, 3].

Ципрофлоксацин

В отдельных случаях Урсодезоксихолевая кислота может снижать всасывание ципрофлоксацина.

Рекомендация: учитывать при совместном применении, рассмотреть разнесение приёмов [1, 2, 3].

Розувастатин и другие статины

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг/сут) и розувастатина (20 мг/сут) приводило к небольшому повышению уровня розувастатина в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия, в том числе в отношении других статинов, неизвестна.

Рекомендация: мониторинг при совместном применении [1, 2, 3].

Нитрендипин (блокатор медленных кальциевых каналов)

Урсодезоксихолевая кислота снижает пиковые концентрации в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) Нитрендипина.

Рекомендация: при одновременном применении — тщательный мониторинг; может потребоваться увеличение дозы нитрендипина [1, 2, 3].

Дапсон

Имеются сообщения о взаимодействии, приводящем к уменьшению терапевтического эффекта дапсона.

Рекомендация: учитывать при совместном применении, контролировать эффективность дапсона [1, 2, 3].

Эстрогены и гормональные контрацептивы

Эстрогенные гормоны увеличивают секрецию холестерина в печени и могут стимулировать образование желчных камней, нивелируя литолитический эффект урсодезоксихолевой кислоты.

Рекомендация: избегать совместного применения при назначении урсодезоксихолевой кислоты для растворения желчных камней; использовать негормональные методы контрацепции [1, 2, 3].

Клофибрат и другие гиполипидемические препараты, усиливающие секрецию холестерина

Гиполипидемические препараты типа клофибрат увеличивают насыщение желчи холестерином и снижают или полностью нивелируют литолитический эффект Урсодезоксихолевой кислоты.

Рекомендация: избегать совместного применения при назначении Урсодезоксихолевой кислоты для растворения желчных камней [1, 2, 3].

Наблюдение врача. Приём УДХК — под контролем врача.

Контроль функции печени. Первые 3 месяца: АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ каждые 4 недели, затем каждые 3 месяца. Особенно важно при первичном билиарном циррозе.

Мониторинг при растворении камней. УЗИ или холецистография через 6–10 месяцев. При невизуализируемом желчном пузыре, кальцинозе камней, слабой сократимости или частых коликах — препарат не применять.

Первичный билиарный цирроз (поздние стадии). Редко — декомпенсация, после отмены — частичное обратное развитие. При усилении зуда в начале лечения — снизить дозу, затем постепенно повысить.

Первичный склерозирующий холангит. Высокие дозы (28–30 мг/кг/сут) длительно могут вызвать серьёзные нежелательные явления.

Диарея. При появлении — уменьшить дозу; если сохраняется — прекратить лечение.

Контрацепция. Женщинам с детородным потенциалом — надёжная контрацепция. Для растворения камней — только негормональные (гормональные повышают камнеобразование).

Суспензия у новорождённых и младенцев. В 5 мл: 7,5 мг бензойной кислоты (может усилить желтуху) и 50 мг пропиленгликоля. С осторожностью у детей <4 недель, особенно при приёме других препаратов с пропиленгликолем или алкоголем [2].

Содержание натрия в суспензии. 11,39 мг натрия на 5 мл — учитывать при диете с ограничением натрия [2].

Дети. Возрастных ограничений нет, но детям до 3 лет — только суспензия (из-за трудностей проглатывания капсул/таблеток).