Урокиназа (Urokinase)

Урокиназа является высокоочищенным человеческим протеолитическим ферментом с аминокислотой серином в качестве активного центра (синоним: сериновая протеаза). Как прямой активатор плазминогена, фермент способен проникать в тромб и превращать в нём плазминоген в плазмин посредством гидролиза аргинин-валиновой связи. Плазмин разрушает фибрин, в результате чего происходит растворение тромба (в отличие от действия антикоагулянтов, которые лишь ингибируют образование тромба). Активность урокиназы приводит к дозозависимому снижению уровней плазминогена и фибриногена, а также увеличивает уровни продуктов разложения фибрина и фибриногена, что оказывает антикоагулирующий эффект и усиливает эффект гепарина. Превращение плазминогена в плазмин под влиянием урокиназы может подвергаться конкурентному ингибированию аминокапроновой кислотой, транексамовой кислотой и p-аминобензойной кислотой. Однако эти ингибиторы фибринолиза не нивелируют антикоагулянтное действие циркулирующих в крови продуктов распада фибриногена/фибрина. Апротинин (как и α2-антиплазмин в плазме крови) оказывает прямое ингибирующее действие на плазмин. В отдельных случаях активность урокиназы может ингибироваться в различной степени под влиянием подавляющих урокиназу белков плазмы (например, при уремии).

Биотрансформация. Урокиназа метаболизируется в печени.

Элиминация. Неактивные продукты деградации выводятся с жёлчью и мочой. Период полувыведения урокиназы составляет около 10–20 минут. Клинически время действия зависит от продолжительности действия активированного плазмина. Снижение уровней плазминогена и фибриногена, а также повышение содержания продуктов разложения фибрина и фибриногена, вызванное введением урокиназы, сохраняется в течение 12–24 часов после окончания инфузии.

• Тромбоз периферических артерий (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Острый и подострый тромбоз глубоких вен (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Острая, диагностически подтверждённая, тромбоэмболия лёгочной артерии, в особенности сопровождающаяся нестабильной гемодинамикой (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Тромбоз артериовенозного шунта (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к урокиназе;
• Гипокоагуляция, в частности, спонтанный фибринолиз, геморрагический диатез, при одновременном приёме пероральных антикоагулянтов;
• Острые нарушения мозгового кровообращения (например, геморрагический и/или ишемический инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения ишемической природы), в частности внутричерепные кровоизлияния;
• Внутричерепные новообразования, аневризма или артериовенозные мальформации артерий головного мозга;
• Расслаивающая аневризма;
• Явные, клинически значимые кровотечения;
• Повышенный риск кровотечений вследствие: заболеваний желудочно-кишечного тракта (злокачественные опухоли, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, острый язвенный колит), заболеваний мочеполовых путей (злокачественные опухоли, мочекаменная болезнь), заболеваний лёгких (туберкулёз лёгких в активной форме, бронхоэктатическая болезнь), тяжёлых заболеваний печени (цирроз печени, варикозное расширение вен пищевода), тяжёлых нарушений функции почек;
• Сильные кровотечения в течение последних 3-х месяцев (такие как желудочно-кишечные или внутричерепные кровотечения), после недавно перенесённой тяжёлой травмы или обширного хирургического вмешательства (например, аортокоронарного шунтирования, внутричерепной или интраспинальной операции или травмы);
• Первые четыре недели после родов или аборта;
• Угроза выкидыша;
• Подозрение на предлежание плаценты;
• Пункция кровеносных сосудов в случаях, когда наложение сдавливающей повязки на сосуд невозможно;
• Биопсия внутренних органов, люмбальная пункция, продолжительный непрямой массаж сердца, внутримышечные инъекции, проведённые в течение последних 10 дней;
• Тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление >200 мм рт. ст., диастолическое >100 мм рт. ст.);
• Гипертоническая ретинопатия III или IV стадии;
• Геморрагическая ретинопатия или другие заболевания глаз со склонностью к кровоизлияниям;
• Острый панкреатит, перикардит, бактериальный эндокардит;
• Сепсис;
• Детский возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

• Цереброваскулярные нарушения, кроме указанных в разделе «Противопоказания», или цереброваскулярные нарушения в анамнезе;
• Артериальная гипертензия;
• Тромбоз левого желудочка сердца (например, митральный стеноз, сопровождающийся фибрилляцией предсердий);
• Септический тромбофлебит или инфицирование артериовенозного свища с тромботической окклюзией;
• Риск развития кровотечения из труднодоступных очагов;
• Тромбоцитопения и/или изменения лабораторных показателей, свидетельствующие о нарушениях гемостаза (такие как увеличение тромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбина по Квику и т.д.);
• Пожилой возраст (старше 65 лет).

Беременность. Достаточные данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Экспериментальные исследования на животных не выявили свидетельств побочных эффектов, влияющих на репродуктивную функцию, однако являются недостаточными ввиду низких доз, применявшихся в тестах. Низкомолекулярные фрагменты урокиназы и активный плазмин проникают через плаценту. Во время беременности урокиназу следует применять лишь по жизненно важным показаниям ввиду опасности для плода. Нельзя исключить возможность кровотечения, преждевременных родовых схваток, пассивной иммунизации плода материнскими антителами против урокиназы.

Лактация. Отсутствует информация о способности урокиназы проникать в грудное молоко. Препарат нельзя применять в период кормления грудью за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо для здоровья матери. В этом случае кормление грудью должно быть прервано на период лечения препаратом.

В источниках информация о влиянии урокиназы на фертильность не представлена.

Препарат применяется внутривенно, внутриартериально, капельно или струйно. Дозы и продолжительность лечения выбирают в зависимости от терапевтических показаний.

Тромбоз периферических артерий (системный лизис): рекомендованная начальная доза урокиназы составляет 250 000–600 000 МЕ внутривенно в течение 10–20 минут. Поддерживающая доза составляет 80 000–150 000 МЕ/ч. Как правило, одновременно требуется введение гепарина для обеспечения защиты от рецидивирующего тромбоза; начало и длительность инфузии гепарина зависит от активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое должно превышать норму в 1,5–2,5 раза. Внутривенное введение нефракционированного гепарина в дозе 500–1000 МЕ/ч обычно является достаточным.

Тромбоз периферических артерий (местный лизис): сначала проводят инфильтрацию тромба раствором урокиназы. Не следует превышать дозу 100 000–120 000 МЕ/ч у пациентов с массой тела 70 кг. Местный лизис проводится до восстановления проходимости (не более 48 часов). Средняя продолжительность лечения составляет 4–5 дней в зависимости от клинической картины и результатов диагностических процедур.

Тромбоз глубоких вен: начальная доза урокиназы составляет 250 000–600 000 МЕ внутривенно в течение 10–20 минут. Поддерживающая доза составляет 40 000–100 000 МЕ/ч. Требуется одновременное введение гепарина (начало и длительность инфузии зависит от АЧТВ, которое должно превышать норму в 1,5–2,5 раза; внутривенно 500–1000 МЕ/ч нефракционированного гепарина обычно достаточно). Длительность лечения в зависимости от объективно подтверждённого успешного исхода составляет 7–14 дней.

Тромбоэмболия лёгочной артерии: начальная доза урокиназы составляет 2000–4400 МЕ/кг массы тела внутривенно в течение 10–20 минут. Поддерживающая доза составляет 2000 МЕ/кг массы тела в течение 24 часов вместе с одновременным введением гепарина, либо 4400 МЕ/кг массы тела в течение 12 часов без введения гепарина. Начало и длительность инфузии гепарина зависит от АЧТВ. Для предотвращения рецидивирующего тромбоза обычно требуется последующее введение гепарина (АЧТВ должно превышать норму в 1,5–2,5 раза; 500–1000 МЕ/ч нефракционированного гепарина внутривенно обычно достаточно). Длительность лечения составляет 24 часа после введения низкой дозы урокиназы/гепарина либо 12 часов после введения высокой дозы урокиназы.

Тромбоз артериовенозного шунта: раствор урокиназы с концентрацией 5000–25 000 МЕ/мл вводят в обе ветви артериовенозного шунта. При необходимости урокиназу можно вводить повторно каждые 30 минут, однако длительность лечения не должна превышать 2 часа.

Пациенты с нарушением функции печени и почек: может потребоваться снижение дозы; сывороточная концентрация фибриногена не должна быть ниже 100 мг/дл. Урокиназа противопоказана пациентам с тяжёлыми заболеваниями почек и/или печени.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): данные ограничены; препарат следует применять с особой осторожностью.

Дети (до 18 лет): эффективность и безопасность не установлены, применение противопоказано.

Приготовление раствора препарата: перед применением препарат следует растворить в воде для инъекций: флакон 10 000 МЕ — 2 мл растворителя; флакон 50 000 МЕ — 2 мл растворителя; флакон 100 000 МЕ — 2 мл растворителя; флакон 500 000 МЕ — 10 мл растворителя. После этого полученный раствор можно разбавить до необходимой концентрации 0,9% раствором натрия хлорида либо 5% или 10% раствором глюкозы. Раствор препарата должен быть использован сразу же после приготовления.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение гематокрита без клинически определяемого кровотечения — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Внутричерепное кровоизлияние — Часто

Жизнеугрожающее внутричерепное кровоизлияние — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Кровоизлияние в стекловидное тело глаза — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Эмболия — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения в забрюшинное пространство — Часто

Жизнеугрожающие желудочно-кишечные кровотечения, жизнеугрожающие кровотечения в забрюшинное пространство — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности трансаминаз — Очень часто

Жизнеугрожающие внутрипечёночные кровотечения — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Микрогематурия — Очень часто

Кровотечения из органов мочеполовой системы — Часто

Угрожающие жизни кровотечения из органов мочеполовой системы — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергические реакции, сопровождающиеся гиперемией, крапивницей, одышкой и гипотензией — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Кровотечения из мест пункций, ран, формирование или увеличение в размерах гематом или кровоподтёков, носовое кровотечение и кровотечение из дёсен — Очень часто

Лихорадка — Часто

Угрожающее жизни кровотечение в паренхиматозных органах и мышцах — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Передозировка может привести к геморрагии.

Лечение. В случае развития кровотечения, которое возможно остановить путём наложения сдавливающей повязки, терапия урокиназой может быть продолжена под тщательным контролем. При возникновении осложнений вследствие кровотечения, не поддающегося контролю описанными выше мерами и требующего проведения лечения, терапию урокиназой следует прекратить и, в случае необходимости, провести лечение апротинином или другими антифибринолитическими препаратами. Начальная доза апротинина должна составлять 500 000–1 000 000 КИЕ/ч внутривенно, поддерживающая доза — 50 000–100 000 КИЕ/ч до восстановления нормальных показателей гемостаза (возможны анафилактические реакции). В случае развития тяжёлого и жизнеугрожающего кровотечения вследствие значительной передозировки лечение урокиназой должно быть немедленно прекращено. Следует провести заместительную антифибринолитическую терапию концентратом фибриногена и другими подходящими препаратами крови. Лечение должно проводиться на основе консультаций со специалистом трансфузионной медицины, имеющим опыт в области гемостазиологии.

Антикоагулянты (гепарин, производные кумарина)

Существует повышенный риск развития кровотечений при предшествующем или сопутствующем применении антикоагулянтов, включая гепарин или производные кумарина.

Препараты, влияющие на функцию образования тромбоцитов

Существует повышенный риск развития кровотечений при предшествующем или сопутствующем применении препаратов, влияющих на функцию образования тромбоцитов, таких как ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, производные клофибриновой кислоты (фибраты), клопидогрель, индометацин, дипиридамол, фенилбутазон, тиклопидин, тетрациклин, вальпроевая кислота, тиоурацил, сульфонамиды, цитостатические препараты, декстраны, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Гемостатические лекарственные средства (ингибиторы фибринолиза)

Фибринолитическое действие Урокиназы медак снижается при одновременном применении с такими гемостатическими препаратами, как апротинин, пара-аминобензойная кислота, эпсилон-аминокапроновая кислота, транексамовая кислота.

Для приготовления раствора урокиназы не следует применять какие-либо препараты, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Нельзя смешивать урокиназу в одном растворе с другими лекарственными средствами. Раствор препарата должен быть использован сразу после приготовления.

В случае возникновения кровотечения поступают в соответствии с рекомендациями, приведёнными в разделе «Передозировка».

Лабораторный мониторинг. За пациентами, получающими высокие дозы препарата, необходимо осуществлять наблюдение, обычно проводимое при фибринолитической терапии, путём измерения уровня фибриногена и АЧТВ, а также тромбинового времени, при необходимости. Напротив, при дозировке ниже 40 000 МЕ/ч наблюдаются незначительные изменения лабораторных параметров, в данном случае об изменении фибринолитической активности свидетельствуют уменьшение времени лизиса эуглобулина и увеличение концентрации продуктов распада фибрина.

Во время терапии урокиназой следует избегать внутримышечных инъекций и применения жёстких катетеров.

После проведённого массажа сердца с целью сердечно-лёгочной реанимации повышается риск осложнений, ассоциированных с кровотечениями. В случае развития кровотечения необходимо принять меры, указанные в разделе «Передозировка».

Риск переноса инфекционных агентов. Препараты, изготовленные из продуктов человеческого происхождения, потенциально способны к переносу инфекционных агентов, в том числе неизученной природы. Для значительного снижения риска переноса инфекций при производстве препарата применяются специальные процедуры, в результате чего этот риск чрезвычайно мал, однако не может быть полностью исключён.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов увеличен риск внутричерепных кровотечений, поэтому урокиназа может применяться только после тщательной оценки отношения ожидаемой пользы от лечения к потенциальному риску.

Нарушение функции почек и/или печени. У пациентов с нарушениями функции почек и/или печени может потребоваться снижение дозы. В таких случаях сывороточная концентрация фибриногена не должна быть ниже 100 мг/дл.

Эффективность и безопасность препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение препарата у детей противопоказано.

Урокиназа медак не оказывает заметного влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.