Урапидил (Urapidil)

Механизм действия. Урапидил снижает систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), уменьшая периферическое сосудистое сопротивление. Урапидил имеет двойной — центральный и периферический — механизм действия.

Периферический механизм: преимущественно блокирует периферические постсинаптические альфа₁-адренорецепторы, вследствие чего препарат блокирует сосудосуживающее действие катехоламинов. Снижение общего периферического сосудистого сопротивления приводит к падению систолического и диастолического АД.

Центральный механизм: урапидил влияет на активность сосудодвигательного центра в ЦНС, что проявляется в предотвращении рефлекторного увеличения (или снижения) тонуса симпатической нервной системы. Кроме того, препарат обладает слабым бета-адреноблокирующим действием.

Сердечно-сосудистые эффекты. Частота сердечных сокращений (ЧСС) остаётся неизменной или рефлекторно незначительно увеличивается; сердечный выброс, как правило, не меняется. Сердечный выброс, сниженный вследствие увеличенной постнагрузки, может повышаться. Урапидил снижает пред- и постнагрузку на сердце, повышает эффективность сердечного сокращения и, при отсутствии аритмии, увеличивает сниженный минутный объём сердца. Рефлекторной тахикардии, обусловленной вазодилатацией, урапидил не вызывает. Ортостатических явлений препарат, как правило, не вызывает.

Метаболические эффекты. Урапидил не влияет на показатели углеводного обмена, обмен мочевой кислоты и не вызывает задержки жидкости в организме.

Всасывание и распределение. После внутривенного введения (в/в) 25 мг урапидила наблюдается двухфазное снижение концентрации препарата в плазме крови: фаза начального распределения (период полувыведения около 35 минут) и фаза терминального выведения. Объём распределения — 0,8 л/кг (0,6–1,2 л/кг). Связь с белками плазмы крови in vitro — 80 %. Урапидил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Биотрансформация. Большая часть урапидила метаболизируется в печени. Основной метаболит — гидроксилированное производное в 4-м положении бензольного кольца, которое практически не обладает антигипертензивной активностью. О-деметилированный метаболит образуется в очень малых количествах и практически так же активен, как исходный урапидил.

Выведение. 50–70 % урапидила и его метаболитов (15 % в виде фармакологически активного урапидила) выводятся почками; остальное выводится через кишечник. Период полувыведения после в/в болюсного введения составляет 2,7 ч (диапазон 1,8–3,9 ч).

Особые группы пациентов

• У пожилых пациентов, а также у пациентов с тяжёлой печёночной и/или почечной недостаточностью объём распределения и клиренс снижены, а период полувыведения увеличен.

• Гиперчувствительность к урапидилу.
• Аортальный стеноз.
• Артериовенозная фистула (за исключением гемодинамически неэффективного диализного шунта).
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Беременность.
• Период лактации (грудное вскармливание).
• Применение у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию.

• Пожилые пациенты (повышенная чувствительность к гипотензивным препаратам; начинать с уменьшенных доз).
• Нарушение мозгового кровообращения (повышение АД при нарушении мозгового кровообращения не является автоматическим показанием для экстренной гипотензивной терапии; чрезмерно быстрое снижение АД может вызвать брадикардию и остановку сердца).
• Почечная недостаточность (может потребоваться снижение дозы).
• Печёночная недостаточность (может потребоваться снижение дозы).
• Гиповолемия (обезвоживание — обильная рвота или диарея — усиливает антигипертензивное действие препарата).
• Предшествующая терапия другими гипотензивными препаратами (дозу урапидила следует снижать; вводить только после того, как прошло достаточно времени для реализации действия предыдущих препаратов).
• Хирургические вмешательства, в том числе операции по удалению катаракты (возможен «интраоперационный синдром атоничной радужки» — IFIS — как эффект класса альфа₁-адреноблокаторов; информировать офтальмолога о текущем или предшествующем применении препарата).

Беременность. Данные о применении урапидила во время беременности отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Урапидил не рекомендуется применять во время беременности; применение противопоказано. Препарат не рекомендуется применять женщинам с детородным потенциалом, не использующим эффективную контрацепцию.

Лактация. Неизвестно, проникает ли урапидил или его метаболиты в грудное молоко. Риск для новорождённого/ребёнка не может быть исключён, поэтому применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания.

Клинические испытания по влиянию урапидила на мужскую и женскую фертильность не проводились. Исследования на животных показали, что урапидил влияет на фертильность, однако применимость этих данных для человека неизвестна.

Препарат предназначен для внутривенного применения. Урапидил вводят внутривенно струйно или путём длительной инфузии в положении лёжа. Введение может быть однократным или многократным; инъекционное введение можно сочетать с последующей капельной инфузией.

Раствор для внутривенного введения 5 мг/мл (взрослые старше 18 лет — гипертонический криз, тяжёлая и очень тяжёлая АГ / рефрактерная АГ)

• Внутривенное струйное введение: 10–50 мг урапидила вводят внутривенно медленно, под контролем АД. Снижение АД ожидается в течение 2–5 мин после введения. При необходимости введение можно повторить.
• Внутривенная капельная инфузия или непрерывная инфузия с помощью инфузионного шприцевого насоса (поддерживающая доза): в среднем 9 мг/ч. Рекомендуемая максимальная начальная скорость введения — 2 мг/мин. Максимально допустимое соотношение — 4 мг урапидила на 1 мл раствора для инфузий.
• Приготовление раствора для капельной инфузии: 250 мг (10 флаконов по 5 мл или 5 флаконов по 10 мл) добавляют к 500 мл раствора для инфузий (0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % или 10 % раствор декстрозы), 1 мг соответствует 2,2 мл.
• При использовании инфузионного шприцевого насоса: 100 мг (4 флакона по 5 мл, или 2 флакона по 10 мл, или 1 флакон по 20 мл) вводят в шприц насоса и разводят до 50 мл 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 %/10 % раствором декстрозы. Скорость капельного введения регулируется по показателям АД пациента. На снижение АД влияет инфузионная доза первых 15 минут; в дальнейшем поддержание АД достигается значительно меньшей дозой.

Раствор для внутривенного введения 5 мг/мл (взрослые — управляемая артериальная гипотензия, периоперационный гипертонический криз)

Схема дозирования:

• Начальная доза до 6 мг в/в медленно в течение 1–2 мин с последующим снижением дозы.
• При снижении АД через 2 мин после начальной дозы: переход к стабилизирующей инфузии.
• Если АД не изменилось — повторное внутривенное введение 25 мг, оценка через 2 мин; при необходимости медленное в/в введение 50 мг.
• После достижения целевого АД: непрерывная инфузия с помощью шприцевого насоса или капельная инфузия для поддержания АД.

Если ранее применялись другие гипотензивные лекарственные средства, урапидил можно вводить только по истечении времени, достаточного для реализации их действия; дозу урапидила следует соответственно скорректировать.

Пожилые пациенты. При применении у пожилых пациентов необходима осторожность; начальная доза должна быть снижена по сравнению с рекомендуемой.

Пациенты с почечной и/или печёночной недостаточностью. У пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью может возникнуть необходимость снижения дозы.

Дети (до 18 лет). Эффективность и безопасность урапидила у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; применение противопоказано.

Продолжительность лечения. Период лечения 7 дней считается безопасным с токсикологической точки зрения и, как правило, не превышается в ходе парентеральной гипотензивной терапии. Парентеральную терапию можно повторить при новом повышении АД.

Совместимость. Урапидил можно смешивать только с 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 %/10 % раствором декстрозы (глюкозы). Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Щелочные растворы для инъекций и инфузий противопоказаны (возможно помутнение или образование хлопьев).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Большинство побочных эффектов обусловлены резким падением артериального давления; согласно клиническому опыту применения, они исчезают в течение нескольких минут. При тяжёлых побочных эффектах может потребоваться прекращение лечения.

Симптомы: головокружение, ортостатическое снижение АД, коллапс, утомляемость, заторможенность.

Лечение: при резком падении артериального давления необходимо придать пациенту горизонтальное положение, приподнять ноги и начать инфузионную терапию для увеличения объёма циркулирующей крови. При неэффективности данных мер можно начать инфузию вазоконстрикторов под контролем АД. В очень редких случаях необходимо внутривенное введение катехоламинов (0,5–1,0 мг эпинефрина (адреналина), разведённого в 10 мл физиологического раствора).

Альфа-адреноблокаторы, вазодилататоры, другие гипотензивные средства. Антигипертензивное действие урапидила может усиливаться при совместном применении с альфа-адреноблокаторами, вазодилататорами и другими гипотензивными средствами (включая бета-адреноблокаторы и диуретики). Рекомендация: при необходимости комбинации — коррекция дозы урапидила и мониторинг АД.

Циметидин. При одновременном применении циметидина концентрация урапидила в плазме крови увеличивается на 15 %. Рекомендация: контроль АД; при необходимости — снижение дозы урапидила.

Ингибиторы АПФ. Совместное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента не рекомендуется вследствие недостаточности данных о такой комбинации. Рекомендация: воздерживаться от сочетанного применения.

Щелочные растворы для инъекций и инфузий (фармацевтическое взаимодействие) Препарат не следует смешивать со щелочными растворами для инъекций и инфузий, так как это может привести к помутнению раствора или образованию хлопьев вследствие кислотных свойств раствора урапидила. Рекомендация: использовать только 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 %/10 % раствор декстрозы.

Этанол (алкоголь) Антигипертензивное действие урапидила усиливается при приёме алкоголя, а также при состояниях, связанных со снижением объёма жидкости (диарея, рвота). Рекомендация: исключить употребление алкоголя в период лечения; контроль волемического статуса.

Интраоперационный синдром атоничной радужки (IFIS). Синдром атоничной радужки (разновидность синдрома узкого зрачка) наблюдался во время операции по удалению катаракты у пациентов, принимавших тамсулозин; отдельные сообщения получены и в связи с другими альфа-адреноблокаторами, к которым относится урапидил. IFIS может привести к усилению процедурных осложнений. Офтальмологу следует заблаговременно сообщить о текущем или прошедшем применении альфа-адреноблокаторов перед операцией.

Нарушение мозгового кровообращения. Повышение АД, которое часто наблюдается при нарушении мозгового кровообращения, не является автоматическим показанием для экстренной гипотензивной терапии. Решение о применении препарата должно быть принято с учётом возможных острых угрожающих жизни осложнений. Чрезмерно быстрое снижение АД может вызвать брадикардию и остановку сердца.

Пожилые пациенты. У пациентов пожилого возраста препарат применяют с осторожностью, начиная с небольших доз, так как чувствительность у пожилых пациентов к гипотензивным средствам повышена или изменена.

Длительная эрекция и приапизм. Есть сообщения о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа-адреноблокаторами. При сохранении эрекции более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Несвоевременное лечение приапизма может привести к необратимой утрате потенции.

Гиповолемия. Обезвоживание организма (гиповолемия), вызванное рвотой или диареей, приводит к усилению антигипертензивного действия препарата. Перед применением следует скорректировать волемический статус.

Другие гипотензивные препараты. Если ранее применялись гипотензивные препараты, урапидил не следует вводить до тех пор, пока не реализовался их эффект. Дозу урапидила необходимо соответственно скорректировать.

Дети. Отсутствуют клинические данные о применении препарата у детей до 18 лет; применение противопоказано.

Продолжительность парентерального лечения. Период лечения 7 дней считается безопасным с токсикологической точки зрения и, как правило, не превышается.

Препарат может влиять на способность управления автотранспортом или работу с различными механизмами. Это особенно актуально в начале лечения, при повышении дозы или замене препарата, а также при употреблении алкоголя в период лечения. В связи с тем, что препарат применяется исключительно в условиях стационара внутривенно, ограничения на управление транспортом в период активного в/в введения носят практический (ситуационный) характер.