Упадацитиниб (Upadacitinib)

Механизм действия

Упадацитиниб - селективный обратимый ингибитор JAK1. Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов JAK представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и нерецепторная тирозин-протеинкиназа (TYK2), которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.

Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в том числе интерлейкин [ИЛ]-4, ИЛ-13, ИЛ-22, тимусный стромальный лимфопоэтин [TSLP], ИЛ-31 и интерферон [ИФН]-γ), которые передают сигнал через сигнальный путь JAK1. Упадацитиниб ингибирует JAK1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию признаков и симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд. Провоспалительные цитокины (преимущественно ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 и ИФН-γ) передают сигналы через путь JAK1 и вовлечены в патогенез воспалительных заболеваний кишечника. Ингибирование JAK1 упадацитинибом модулирует передачу сигналов JAK-зависимых цитокинов, лежащих в основе воспалительной реакции, признаков и симптомов воспалительных заболеваний кишечника.

Фармакодинамические эффекты

Прием упадацитиниба у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 час после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата. У пациентов с ревматоидным артритом во время лечения наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до недели 36 с постепенным возвращением к исходному уровню. Наблюдалось небольшое снижение концентрации иммуноглобулина (Ig) G и IgM в крови в пределах диапазона нормальных значений. В течение первой недели терапии происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), сохранявшееся на протяжении всего периода лечения; у пациентов с болезнью Крона снижались уровни вчСРБ и фекального кальпротектина. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QTc в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови.

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 2-4 часа. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывает клинически значимого влияния (AUC: ↑ 29%, максимальная концентрация Cmax: ↑ 39-60%), поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи. В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 4 дней с незначительным аккумулированием при приеме один раз в сутки.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 52%. Коэффициент распределения лекарственного вещества в крови/плазме равен 1,0.

Биотрансформация

Метаболизм упадацитиниба опосредован цитохромом CYP3A4 при минимальном участии цитохрома CYP2D6. Активные метаболиты отсутствуют.

Элиминация

Период полувыведения в конечной фазе (T_1/2) составляет 9-14 часов. На основании введения единичной дозы раствора [14C] упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса выведение с мочой в неизменном виде составило 24%, с калом в неизменном виде - 38%, в виде метаболитов - 34%. Выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса.

Особые группы пациентов

Значение AUC упадацитиниба было на 18%, 33% и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

При нарушении функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) и средней (класс В) степени значение AUC было на 28% и 24% выше соответственно; влияние при тяжелом (класс С) нарушении функции печени не изучалось.

Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.

Фармакокинетика сопоставима у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом, атопическим дерматитом, язвенным колитом и болезнью Крона.

• Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов; в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).
• Лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов; в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП.
• Лечение активного нерентгенологического аксиального спондилоартрита у взрослых пациентов с объективными признаками воспаления, неадекватно ответивших на лечение НПВП.
• Лечение активного анкилозирующего спондилита (рентгенологического аксиального спондилоартрита) у взрослых пациентов.
• Лечение среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.
• Лечение язвенного колита среднетяжелой и тяжелой степени активности у взрослых пациентов.
• Лечение болезни Крона среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к упадацитинибу.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• У пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (доза 15 мг один раз в сутки; доза 30 мг один раз в сутки таким пациентам не рекомендуется).
• Не рекомендуется совместное применение с другими сильными иммунодепрессантами системного действия (азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП) или другими ингибиторами JAK.
• Следует избегать применения у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции.
• У пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• У пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, с латентным туберкулезом, контактировавших с больным туберкулезом, проживавших или путешествовавших в районах с повышенным риском туберкулеза или эндемического микоза.
• У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований, венозной тромбоэмболии.
• У пациентов с повышенным риском перфорации полых органов желудочно-кишечного тракта (дивертикулярная болезнь, дивертикулит в анамнезе, прием НПВП, кортикостероидов или опиоидов).

Беременность

Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены и недостаточны для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей. В исследованиях эмбриофетального развития на животных (крысы и кролики) упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае применения в период органогенеза в дозах, превышающих клинические. Применение упадацитиниба при беременности противопоказано. Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и, по меньшей мере, в течение 4 недель после окончания лечения.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные данные исследований на животных показали выделение упадацитиниба в молоко (концентрация в молоке примерно в 30 раз превышала содержание в плазме крови материнской особи; около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный препарат). Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Применение препарата во время грудного вскармливания противопоказано.

Исследования у крыс не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

Для приема внутрь. Принимать препарат можно независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не измельчая.

Ревматоидный артрит, псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит: рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки. У пациентов с аксиальным спондилоартритом, не достигающих ответа в период свыше 16 недель, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Атопический дерматит (взрослые): рекомендуемая доза - 15 мг или 30 мг один раз в сутки за один прием. При выборе дозы учитывают индивидуальные особенности течения заболевания; для поддерживающей терапии применяют минимальную эффективную дозу. Возможно применение в сочетании с топическими глюкокортикоидными препаратами или в монотерапии.

Атопический дерматит (пациенты 65 лет и старше): 15 мг один раз в сутки.

Атопический дерматит (подростки 12-18 лет с массой тела не менее 30 кг): 15 мг один раз в сутки. У детей до 12 лет фармакокинетика, безопасность и эффективность не установлены.

Язвенный колит (индукционная терапия): 45 мг один раз в сутки за один прием в течение 8 недель. При недостаточном эффекте к 8-й неделе прием в дозе 45 мг может быть продлен дополнительно на 8 недель; при отсутствии эффекта спустя 16 недель терапию прекращают.

Язвенный колит (поддерживающая терапия): 15 мг или 30 мг 1 раз в сутки в зависимости от клинического состояния (доза 30 мг - при тяжелом течении, при необходимости 16-недельной индукции или при недостаточном эффекте дозы 15 мг). Для пациентов ≥ 65 лет рекомендуемая поддерживающая доза - 15 мг 1 раз в сутки.

Болезнь Крона (индукционная терапия): 45 мг 1 раз в сутки за один прием в течение 12 недель.

Болезнь Крона (поддерживающая терапия): 15 мг или 30 мг 1 раз в сутки в зависимости от клинического состояния. При отсутствии эффекта спустя 24 недели лечения терапию прекращают. Для пациентов ≥ 65 лет рекомендуемая поддерживающая доза - 15 мг 1 раз в сутки.

Коррекция дозы при нарушении функции почек: при легкой и умеренной степени коррекция не требуется. При тяжелой степени: ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, атопический дерматит - 15 мг в сутки; язвенный колит и болезнь Крона - индукционная доза 30 мг, поддерживающая доза 15 мг.

Коррекция дозы при нарушении функции печени: при легкой (класс А) и средней (класс В по Чайлд-Пью) степени коррекция не требуется. При тяжелом нарушении (класс С) применение не рекомендовано.

Начало терапии: не рекомендуется начинать терапию при абсолютном числе лимфоцитов менее 500 клеток/мм³, абсолютном числе нейтрофилов менее 1000 клеток/мм³ или уровне гемоглобина менее 8 г/дл.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Перечень составлен по объединенным данным клинических исследований при ревматоидном артрите, псориатическом артрите, аксиальном спондилоартрите, атопическом дерматите, язвенном колите и болезни Крона. Гиперчувствительность выявлена в ходе пострегистрационного применения.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей - Очень часто.

Бронхит - Часто.

Опоясывающий герпес - Часто.

Простой герпес -Часто.

Фолликулит - Часто.

Грипп - Часто.

Пневмония - Часто/нечасто.

Кандидоз ротовой полости - Нечасто.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Немеланоцитарный рак кожи (НМРК) - Часто.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения - Часто.

Анемия - Часто.

Лимфопения - Часто.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (включая анафилаксию и ангионевротический отек) - Частота неизвестна.

Нарушения метаболизма и питания

Гиперхолестеринемия - Часто.

Гипертриглицеридемия - Часто/нечасто.

Гиперлипидемия - Часто.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль - Часто.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель - Часто.

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота - Часто.

Боль в животе - Часто.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне - Часто.

Сыпь - Часто.

Крапивница - Нечасто.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышенный уровень АЛТ - Часто/нечасто.

Повышенный уровень АСТ - Часто/нечасто.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия - Часто.

Утомляемость - Часто.

Лабораторные и инструментальные данные

Повышенная концентрация креатинфосфокиназы (КФК) в крови - Часто.

Увеличение массы тела - Часто.

Симптомы

В рамках клинических исследований максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приеме 1 раз в сутки препарата пролонгированного действия. Наблюдавшиеся нежелательные реакции были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидается, что около 90% введенной дозы упадацитиниба будет выводиться в течение 24 часов.

Лечение

Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.

Мощные ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4

При совместном применении упадацитиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином и грейпфрутом) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять препарат в дозе 15 мг один раз в сутки у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Доза 30 мг один раз в сутки не рекомендуется принимать пациентам с атопическим дерматитом, получающим длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона, принимающих мощные ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг один раз в сутки, поддерживающая доза - 15 мг один раз в сутки.

Мощные индукторы CYP3A4

При совместном применении упадацитиниба с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови, что может привести к снижению терапевтического эффекта.

Рекомендация: при совместном применении с мощными индукторами CYP3A4 наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья и снижения эффективности терапии.

Иммунодепрессанты и другие ингибиторы JAK

Совместное применение упадацитиниба с другими иммунодепрессантами (азатиоприн, циклоспорин, такролимус, генно-инженерные биологические препараты) или другими ингибиторами JAK не изучалось в клинических исследованиях и не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.

Тяжелые инфекции

Сообщалось о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций (наиболее распространенные - пневмония и флегмона), а также оппортунистических инфекций (туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода, криптококкоз). Препарат не следует применять у пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме. Терапию необходимо прервать при развитии тяжелой или оппортунистической инфекции до обеспечения контроля. При дозе 30 мг частота серьезных инфекций выше, чем при дозе 15 мг.

Туберкулез

Перед началом терапии следует обследовать пациентов на наличие туберкулеза. При активной форме туберкулеза терапию не назначают; при латентной форме до начала терапии следует рассмотреть противотуберкулезную терапию.

Реактивация вирусной инфекции

Отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (опоясывающий герпес). Перед началом и во время терапии пациентов следует обследовать на вирусный гепатит и мониторировать на предмет реактивации вирусной инфекции.

Вакцинация

Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии не рекомендуется. Рекомендуется завершить полную вакцинацию до начала терапии, включая профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса.

Злокачественные новообразования

Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. При дозе 30 мг наблюдалась более высокая частота развития злокачественных новообразований за счет случаев немеланоцитарного рака кожи (НМРК). Рекомендуется регулярное обследование кожи у пациентов с повышенным риском рака кожи.

Значимые сердечно-сосудистые события (MACE) и венозная тромбоэмболия

При применении ингибиторов JAK зарегистрированы случаи MACE (включая инфаркт миокарда), тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Необходимо оценить пользу и риск терапии у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. При возникновении клинических признаков тромбоза следует прекратить терапию и назначить соответствующее лечение.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности (анафилаксия, ангионевротический отек). При их возникновении необходимо прекратить прием препарата.

Перфорация полых органов ЖКТ

Получены сообщения о перфорации полых органов желудочно-кишечного тракта. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском перфорации.

Лабораторные показатели

Терапия сопровождалась развитием нейтропении, лимфопении, анемии, повышением концентрации липидов. Лечение не следует начинать или следует временно прервать у пациентов с отклонениями лабораторных показателей (АЧН < 1000 клеток/мм³, АЧЛ < 500 клеток/мм³, гемоглобин < 8 г/дл). Пациентов следует наблюдать на предмет уровня липидов через 12 недель после начала терапии.

Терапия упадацитинибом сопровождалась также увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения упадацитиниба. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени. Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение уровня АЛТ или АСТ, и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию упадацитинибом до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Препарат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.