Умеклидиния бромид (Umeclidinium bromide)

Механизм действия. Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие, конкурентно ингибируя связывание ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М₃, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.

Фармакодинамические эффекты. В 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании эффективности умеклидиния в дозе 55 мкг/доза наблюдалось увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) после первой дозы в 1-й день, при этом наблюдалось увеличение на 0,07 л через 15 мин по сравнению с плацебо (р < 0,001). Разница между исходным показателем и пиковым показателем ОФВ₁, определяемая в течение первых 6 ч в 1-й день приема препарата, составляла 0,23 л при применении умеклидиния 55 мкг/доза и 0,11 л при применении плацебо. Разница между исходным показателем и пиковым показателем ОФВ₁, определяемая в течение первых 6 ч на 24-й неделе, составляла 0,23 л при применении умеклидиния 55 мкг/доза и 0,10 л при применении плацебо. Влияние умеклидиния в дозе 500 мкг на длительность интервала QT оценивали в плацебо- и моксифлоксацин-контролируемом исследовании у 103 здоровых добровольцев. После многократного применения умеклидиния в дозе 500 мкг один раз в сутки в течение 10 дней не наблюдалось клинически значимого влияния на длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика). Клинические исследования эффективности комбинированной терапии. В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях применение умеклидиния совместно с комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 92 мкг/доза) один раз в день у взрослых пациентов с ХОБЛ привело к статистически и клинически значимому улучшению первичной конечной точки — значения конечного ОФВ₁ — на 85-й день по сравнению с группой, где применялось плацебо совместно с комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата (124 мл и 122 мл соответственно). В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях применение умеклидиния совместно с комбинацией салметерола и флутиказона пропионата (50 мкг + 250 мкг/доза) два раза в день у взрослых пациентов с ХОБЛ привело к статистически и клинически значимому улучшению первичной конечной точки — значения конечного ОФВ₁ — на 85-й день по сравнению с группой, получавшей плацебо совместно с комбинацией салметерола и флутиказона пропионата (147 мл и 127 мл соответственно).

Всасывание. У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния средняя максимальная концентрация (C_max) достигалась через 5–15 мин. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13 % дозы с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния в течение 7–10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5–2-кратным накоплением. После ингаляции умеклидиния его системная экспозиция была пропорциональна дозе.

Распределение. После внутривенного введения здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составляло 89 %.

Биотрансформация. Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450, и что он является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т. д.), приводящей к образованию ряда метаболитов, обладающих либо более низкой фармакологической активностью, либо неустановленной фармакологической активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Лекарственные взаимодействия. Умеклидиний является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP2D6. У здоровых добровольцев определяли влияние ингибитора переносчика P-gp верапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии. Влияния верапамила на C_max умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1,4-кратное увеличение средней площади под фармакокинетической кривой (AUC) умеклидиния. Влияние генотипически медленного метаболизма изофермента CYP2D6 на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивалось у здоровых добровольцев (нормальный метаболизм изофермента CYP2D6 и медленный метаболизм изофермента CYP2D6). Клинически значимого различия в системной экспозиции умеклидиния (500 мкг) после повторных ежедневных ингаляций доз у лиц с нормальным и медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 не наблюдалось.

Элиминация. Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. Через 192 ч после внутривенного введения около 58 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73 % выделенного радиоактивного вещества), выводилось кишечником. Почками через 168 ч было выведено 22 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27 % выделенного радиоактивного вещества). Выведение связанного с препаратом вещества кишечником после внутривенного введения указывает на то, что препарат выделяется с желчью. Через 168 ч после перорального приема препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92 % принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99 % выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приеме почками выводится менее 1 % дозы вещества (1 % выделенного радиоактивного вещества), что указывает на весьма незначительное всасывание при данном способе введения препарата. После повторных ингаляций умеклидиния в течение 10 дней период полувыведения из плазмы составил в среднем 19 ч, при этом от 3 % до 4 % неизмененного вещества было выделено почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики умеклидиния у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе до 65 лет. При исследовании пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции умеклидиния (C_max и AUC); отсутствуют признаки изменений связывания с белками крови по сравнению со здоровыми добровольцами. При исследовании пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции умеклидиния (C_max и AUC); отсутствуют признаки изменений связывания с белками крови по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось. Данные популяционного анализа фармакокинетики показали, что коррекции дозы умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных глюкокортикостероидов или массы тела не требуется. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

• Поддерживающая бронхорасширяющая терапия, направленная на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (Порошок для ингаляций дозированный, 55 мкг/доза)

• Гиперчувствительность к умеклидиния бромиду.
• Детский возраст до 18 лет.

• Тяжелые нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно сердечные аритмии (в том числе фибрилляция предсердий и тахикардия).
• Закрытоугольная глаукома.
• Задержка мочи.

Беременность. Данные по применению умеклидиния бромида у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях не было выявлено прямого или косвенного вредного воздействия, относящегося к репродуктивной токсичности. Применение умеклидиния у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация. Данные о выделении умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания должно быть принято в зависимости от соотношения пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка.

Данные по влиянию умеклидиния бромида на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Порошок для ингаляций дозированный, 55 мкг/доза (взрослые): препарат предназначен только для ингаляционного применения. Применять ежедневно в одно и то же время один раз в сутки. Рекомендуемая доза — одна ингаляция 55 мкг/доза один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста: пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Исследований по применению умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось.

Дети: препарат не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимание показания для его назначения.

Рекомендации по применению: при первом использовании ингалятора нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовке ингалятора к эксплуатации. Ингалятор упакован в контейнер; контейнер не следует открывать до момента готовности осуществить ингаляцию. Контейнер содержит пакетик с осушителем, который не предназначен для еды или ингаляций и подлежит утилизации. В специально отведенном поле «Использовать до» на этикетке ингалятора указывают дату, соответствующую дате вскрытия плюс 6 недель. Крышку ингалятора опускают вниз до щелчка, при этом счетчик доз уменьшает число доз на единицу; ингалятор не встряхивают. Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта, делают выдох максимальной глубины (не выдыхая в ингалятор), затем помещают мундштук между губами, плотно обхватывают его губами, не закрывая пальцами вентиляционное отверстие, и делают один долгий, равномерный, глубокий вдох через рот с задержкой дыхания по крайней мере на 3–4 секунды. При правильном использовании ингалятора вкус или поступление препарата могут не ощущаться. При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее часа перед использованием.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей — Часто

Синусит — Часто

Назофарингит — Часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Фарингит — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Сыпь (в составе реакций гиперчувствительности) — Нечасто (данные пострегистрационного наблюдения)

Крапивница (в составе реакций гиперчувствительности) — Нечасто (данные пострегистрационного наблюдения)

Зуд (в составе реакций гиперчувствительности) — Нечасто (данные пострегистрационного наблюдения)

Анафилаксия — Редко (данные пострегистрационного наблюдения)

Ангионевротический отек (отек Квинке) — Редко (данные пострегистрационного наблюдения)

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушение вкуса — Часто (данные пострегистрационного наблюдения)

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Редко (данные пострегистрационного наблюдения)

Боль в глазу — Редко (данные пострегистрационного наблюдения)

Глаукома — Редко (данные пострегистрационного наблюдения)

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Фибрилляция предсердий — Нечасто

Наджелудочковая тахикардия — Нечасто

Наджелудочковая экстрасистолия — Нечасто

Идиовентрикулярный ритм — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Нечасто

Сухость во рту — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Редко (данные пострегистрационного наблюдения)

Дизурия — Редко (данные пострегистрационного наблюдения)

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).

Симптомы. При проведении клинических исследований не было получено данных о передозировке умеклидиния. Передозировка умеклидиния может вызывать развитие симптомов и признаков, соответствующих нежелательным реакциям, развивающимся при ингаляционном введении известных антагонистов мускариновых рецепторов (например, сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия).

Лечение. В случае передозировки требуется поддерживающая терапия и при необходимости за больным обеспечивается соответствующее наблюдение. Дальнейшее лечение необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.

Согласно имеющимся клиническим данным, клинически значимых лекарственных взаимодействий умеклидиния бромида не выявлено.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Умеклидиний является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). У здоровых добровольцев определяли влияние ингибитора переносчика P-gp верапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии. Влияния верапамила на C_max умеклидиния не наблюдалось; отмечалось приблизительно 1,4-кратное увеличение средней площади под фармакокинетической кривой (AUC) умеклидиния.

Изофермент CYP2D6

Умеклидиний является субстратом изофермента CYP2D6. Клинически значимого различия в системной экспозиции умеклидиния (500 мкг) после повторных ежедневных ингаляций доз у лиц с нормальным и медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 не наблюдалось. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Другие лекарственные средства с антихолинергической активностью

В инструкциях-источниках сведения о совместном применении умеклидиния бромида с другими антихолинергическими (М-холиноблокирующими) средствами не приведены; исследований такого применения не проводилось. Учитывая антимускариновую активность умеклидиния, отмеченную в разделе «Особые указания», при совместном применении возможно усиление выраженности антихолинергических эффектов (оценка экспертная).

Не предназначен для купирования острых симптомов. Умеклидиния бромид предназначен для применения в качестве поддерживающей терапии ХОБЛ. Не следует применять его для купирования острых симптомов, то есть в качестве терапии неотложной помощи при остром эпизоде бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо использовать бронходилататор короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и при других видах ингаляционной терапии, применение умеклидиния бромида может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить применение препарата, и при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.

Подтверждение диагноза у пациентов моложе 40 лет. Препарат предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Сердечно-сосудистые нарушения. Сердечно-сосудистые реакции, такие как сердечные аритмии, например фибрилляция предсердий и тахикардия, могут наблюдаться после применения антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе умеклидиния.

Антимускариновая активность. Учитывая антимускариновую активность умеклидиния, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Исследования по изучению влияния умеклидиния на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились. Не наблюдалось нежелательных реакций, связанных с приемом умеклидиния, которые могли бы повлиять на способность выполнять задачи, требующие принятия решений, двигательных или когнитивных навыков.