Тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина сукцинат (Tyrosilum-D-alanyl-glycil-phenylalanyl-leucyl-arginini succinate)

Действующее вещество лекарственного препарата представляет синтетический аналог лей-энкефалина. Активирует преимущественно 5-опиоидные рецепторы. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Подавляет синтез в легких и тормозит поступление в системный кровоток одного из основных провоспалительных медиаторов цитокинового шторма - IL-6, а также других провоспалительных цитокинов (в частности, IL-1, ФНО-α, HMGB1) и повышает образование цитокинов: IL-10 и VEGF, оказывающих противовоспалительное действие. Таким образом, применение препарата уменьшает последствия системной гипериммунной реакции (цитокинового шторма) - основной причины развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), в том числе при COVID-19.

Являясь аналогом лей-энкефалина, лекарственный препарат оказывает вазопротективное действие, снижая проницаемость сосудистой стенки и предотвращая разрушение эндотелия. Лекарственный препарат повышает толерантность к гипоксии, предотвращает и снижает выраженность острого повреждения легких, уменьшает риск снижения оксигенации и развития вторичных бактериальных осложнений, вызывает уменьшение провоспалительной цитокиновой реакции, повышает защитные силы организма за счет выброса противовоспалительного фактора - IL-10.

Лекарственный препарат, за счет включенного в структуру гексапептида фрагмента янтарной кислоты, проявляет антиоксидантные, антигипоксические свойства, в том числе в альвеолярных клетках легочной ткани, в эпителиальных клетках средних и верхних отделов дыхательной системы. Ингибирует перекисное окисление липидов, улучшает структуру и функции мембран клеток, снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии, повышает резистентность организма к различным повреждающим факторам. Лекарственный препарат стимулирует процессы регенерации и заживления, способствует восстановлению поврежденных тканей, в том числе эпителиальных клеток альвеол, снижению выраженности интерстициального отека в нижних отделах дыхательных путей (альвеолы, бронхи, бронхиолы), нормализует микроциркуляцию в зоне повреждения, способствует поддержанию структурного гомеостаза.

Лекарственный препарат обладает противовоспалительным, дезинтоксикационным, антиоксидантным, репаративным и иммуномодулирующим действиями, повышая эффективность проводимой противовирусной и антибактериальной терапии. Результаты клинического исследования с участием пациентов, госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией, показали, что терапия лекарственным препаратом способствует ускорению выздоровления (более чем у 80 % пациентов отсутствовали клинические проявления заболевания на 10-ый день терапии). На фоне терапии лекарственным препаратом наблюдались улучшение состояния легких, нормализация оксигенации, исчезновение одышки и уменьшение продолжительности симптомов заболевания.

Действующее вещество представляет собой синтетический аналог лей-энкефалина и активирует преимущественно δ-опиоидные рецепторы. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Являясь аналогом лей-энкефалина, препарат оказывает вазопротективное действие, снижая проницаемость сосудистой стенки и предотвращая разрушение эндотелия. Повышает толерантность к гипоксии, снижает выраженность острого повреждения лёгких, уменьшает риск снижения оксигенации и развития вторичных бактериальных осложнений, вызывает уменьшение провоспалительной цитокиновой реакции за счёт подавления в лёгких синтеза основного провоспалительного медиатора — интерлейкина-6 (IL-6), а также других провоспалительных цитокинов (в частности, интерлейкина-1 (IL-1), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), белка high mobility group box 1 (HMGB1)) и тормозит их поступление в системный кровоток. При этом препарат способствует выработке факторов — интерлейкина-10 (IL-10) и фактора роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF), оказывающих противовоспалительное действие. Применение препарата уменьшает последствия системной гипериммунной реакции (цитокинового шторма) — основной причины развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), в том числе при COVID-19. За счёт включённого в структуру гексапептида фрагмента янтарной кислоты препарат проявляет антиоксидантные, антигипоксические свойства, в том числе в альвеолярных клетках лёгочной ткани, в эпителиальных клетках средних и верхних отделов дыхательной системы. Ингибирует перекисное окисление липидов, улучшает структуру и функции мембран клеток, снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии, повышает резистентность организма к различным повреждающим факторам. Препарат стимулирует процессы регенерации и заживления, способствует восстановлению повреждённых тканей, в том числе эпителиальных клеток альвеол, снижению выраженности интерстициального отёка в нижних отделах дыхательных путей (альвеолы, бронхи, бронхиолы), нормализует микроциркуляцию в зоне повреждения, способствует поддержанию структурного гомеостаза. Препарат обладает противовоспалительным, дезинтоксикационным, антиоксидантным, репаративным и иммуномодулирующим действиями, повышая эффективность проводимой противовирусной и антибактериальной терапии. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов, госпитализированных с внебольничной пневмонией, препарат в комплексной терапии заболевания способствовал ускорению выздоровления, что приводило к более ранней выписке пациентов и снижало потребность в антибиотикотерапии. На фоне терапии уже на 3-й день у пациентов нормализовалась температура тела, исчезало ночное потоотделение, озноб, слабость, наблюдалось облегчение симптомов со стороны органов дыхания: снижалась интенсивность кашля, улучшалось отделение мокроты, исчезала одышка, улучшалось самочувствие пациентов. Результаты клинического исследования с участием пациентов, госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией, показали, что терапия способствует ускорению выздоровления (более чем у 80 % пациентов отсутствовали клинические проявления заболевания на 10-й день терапии), наблюдались улучшение состояния лёгких, нормализация оксигенации, исчезновение одышки и уменьшение продолжительности симптомов заболевания.

Всасывание. В исследованиях на животных при ингаляционном способе введения тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в дозе 1 мг/мышь в течение 10 минут происходило линейное повышение его концентрации в лёгких в течение всего периода введения, достигая максимальных значений к концу ингаляции. При этом в системный кровоток поступает менее 10 % от введённой дозы. В сыворотке крови кривая зависимости концентрации от времени описывается биэкспоненциально с пиками на 10-й и 30-й минутах; величина максимальной концентрации (C_max) в крови составляет 17,7 нг/мл.

Распределение. При ингаляционном введении препарат накапливается преимущественно в лёгких; в системный кровоток поступает менее 10 % от введённой дозы.

Биотрансформация. Препарат содержит гексапептид — аналог лей-энкефалина, период полувыведения которого исчисляется минутами; пептид быстро подвергается ферментативному расщеплению.

Элиминация. Снижение концентрации препарата в лёгких носит моноэкспоненциальный характер, при этом период полувыведения (T_1/2) для лёгких составляет 3 минуты после завершения ингаляции. Через 120 минут после ингаляционного введения препарат не идентифицируется в лёгких и сыворотке крови. Вследствие того, что препарат содержит гексапептид, аналог лей-энкефалина, период полувыведения которого исчисляется минутами, исследование фармакокинетических параметров при парентеральном введении не представляется возможным.

Особые группы. Данные о фармакокинетике в особых группах пациентов в источниках не представлены.

• Лечение внебольничной пневмонии в составе комплексной терапии у взрослых старше 18 лет (Лиофилизат 1,16 мг; 5,8 мг)
• Лечение новой коронавирусной инфекции среднетяжёлого течения, в составе комплексной терапии вирусного поражения лёгких у взрослых старше 18 лет (Лиофилизат 1,16 мг; 5,8 мг)

• Гиперчувствительность к тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина сукцинату
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют)

• Пациентам с артериальной гипотензией при проведении терапии требуется контроль уровня артериального давления.

Беременность. Применение препарата при беременности противопоказано.

Лактация. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные по фертильности отсутствуют.

Внутримышечное введение: Внутримышечно препарат вводят в дозе 1,16 мг один раз в сутки в течение 10 дней. Раствор готовится непосредственно перед применением: содержимое ампулы/флакона 1,16 мг растворяют в 1 мл физиологического раствора и перемешивают до полного растворения; полученный раствор вводят с помощью шприца внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы.

Ингаляционное применение: Ингаляционно препарат применяют в дозе 11,6 мг один раз в сутки в течение 10 дней с помощью небулайзера до полного опустошения резервуара (продолжительность ингаляции составляет 10–40 минут). Для приготовления раствора для ингаляций используют 2 ампулы/флакона препарата по 5,8 мг; содержимое каждой ампулы/каждого флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций или физиологического раствора (0,9 % раствор натрия хлорида), перемешивают до полного растворения.

Способ применения по показаниям: При внебольничной пневмонии — ингаляционно. При новой коронавирусной инфекции среднетяжёлого течения — внутримышечно; ингаляционно.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрительного восприятия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Частота неизвестна

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Чувство жжения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Частота неизвестна

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Реакции «аллергические реакции», «головокружение», «нарушения зрительного восприятия», «снижение артериального давления» представлены в табличном резюме нежелательных реакций без указания частоты. Чувство жжения, дисгевзия, кашель, повышение АЛТ и АСТ отмечались как единичные случаи в клинических исследованиях.

Симптомы. До настоящего времени о случаях передозировки препаратом не сообщалось. В случае передозировки увеличивается риск снижения артериального давления, головокружения, нарушения зрительного восприятия.

Лечение. Специфические антидоты отсутствуют. Проводится симптоматическая терапия.

Анальгезирующие наркотические средства (опиоидные анальгетики)

Препарат усиливает действие анальгезирующих наркотических средств.

Налоксон (антагонисты опиоидных рецепторов)

Налоксон блокирует эффекты препарата.

Контроль артериального давления. Пациентам с артериальной гипотензией при проведении терапии препаратом требуется контроль уровня артериального давления.

Применение у детей. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Несовместимость. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением растворителей, упомянутых в инструкции по приготовлению раствора.

В период лечения из-за возможных побочных эффектов (снижение артериального давления, которое может приводить к головокружению и нарушению зрительного восприятия) рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера, оператора).