Триметазидин (Trimetazidine)

Механизм действия. Сохраняя энергетический метаболизм клеток, подверженных гипоксии или ишемии, триметазидин предотвращает снижение внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата (АТФ), тем самым обеспечивая нормальное функционирование мембранных ионных каналов и трансмембранный перенос ионов калия и натрия при сохранении клеточного гомеостаза.

Триметазидин ингибирует бета-окисление жирных кислот за счет блокировки длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы, которая усиливает окисление глюкозы. В ишемически поврежденной клетке энергия, полученная во время окисления глюкозы, требует меньшего потребления кислорода, чем в процессе бета-окисления. Потенцирование окисления глюкозы оптимизирует клеточные энергетические процессы, тем самым поддерживая надлежащий энергетический обмен при ишемии [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Фармакодинамические эффекты. У пациентов с ишемической болезнью сердца триметазидин действует как метаболический агент, сохраняя уровни высокоэнергетического фосфата в клетках миокарда. Антиишемический эффект достигается без сопутствующих гемодинамических эффектов [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Триметазидин поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных тканей во время ишемии; уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений трансмембранного ионного потока, возникающих при ишемии; понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемизированных и реперфузированных тканях сердца; уменьшает размер повреждения миокарда; не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики [6]. У пациентов со стенокардией триметазидин увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя наступление ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии; ограничивает колебания артериального давления, вызванные физической нагрузкой, без значительных изменений частоты сердечных сокращений; значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия; улучшает сократительную функцию левого желудочка у пациентов с ишемической дисфункцией [6]. Клиническая эффективность и безопасность. Результаты проведенных клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность применения триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией как в монотерапии, так и в тех случаях, когда эффект других антиангинальных лекарственных препаратов был недостаточным [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 426 пациентов (TRIMPOL-II) добавление триметазидина (60 мг/сутки) к терапии метопрололом 100 мг/сут (50 мг 2 раза в сутки) в течение 12 недель статистически достоверно улучшило результаты нагрузочных тестов и клинические симптомы по сравнению с плацебо: общую длительность нагрузочных тестов (+20,1 с, p=0,023), общее время выполнения нагрузки (+0,54 METs, p=0,001), время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм (+33,4 с, p=0,003), время до развития приступа стенокардии (+33,9 с, p<0,001), количество приступов стенокардии в неделю (−0,73, p=0,014) и потребление нитратов короткого действия в неделю (−0,63, p=0,032), без гемодинамических изменений [1, 3, 5, 6, 7]. В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 223 пациентов (Sellier) добавление триметазидина в дозе 35 мг (2 раза в сутки) к терапии атенололом в дозе 50 мг (1 раз в сутки) в течение 8 недель приводило к увеличению времени до развития ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм (+34,4 с, p=0,03) при проведении нагрузочных тестов в подгруппе пациентов (n=173) по сравнению с плацебо через 12 часов после приема препарата. Эта разница была также показана и для времени развития приступов стенокардии (p=0,049). Не выявлено достоверных различий между группами для других вторичных конечных точек (общая длительность нагрузочных тестов, общее время нагрузки и клинические конечные точки) [1, 3, 5, 7]. В трехмесячном рандомизированном, двойном слепом исследовании (Vasco) с участием 1962 пациентов триметазидин в двух дозировках (70 мг/сутки и 140 мг/сутки) в сравнении с плацебо был добавлен к терапии атенололом 50 мг/сутки. В общей популяции, включая пациентов как без симптомов, так и с симптомами стенокардии, триметазидин не продемонстрировал преимуществ по эргометрическим и клиническим конечным точкам. Однако в ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптомами стенокардии (n=1574) было показано, что триметазидин (140 мг) значительно улучшил общее время нагрузочного теста (+23,8 с по сравнению с +13,1 с для плацебо; p=0,001) и время до развития приступа стенокардии (+46,3 с по сравнению с +32,5 с для плацебо; p=0,005) [1, 3, 5, 7].

Всасывание. После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 5 часов. Свыше 24 часов концентрация в плазме крови остается на уровне, превышающем или равном 75 % концентрации, определяемой через 11 часов. Равновесное состояние достигается через 60 часов. Прием пищи не влияет на фармакокинетику (биодоступность) триметазидина [1, 2, 3, 5, 6, 7].

Распределение. Объем распределения составляет 4,8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях. Степень связывания с белками плазмы крови низкая (около 16 % in vitro) [1, 2, 3, 5, 6, 7].

Элиминация. Триметазидин выводится в основном почками, главным образом, в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 7 часов у молодых здоровых добровольцев и около 12 часов у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Общий клиренс триметазидина главным образом состоит из почечного клиренса, который прямо коррелирует с клиренсом креатинина, и в меньшей степени из печеночного клиренса, который снижается с возрастом пациента [1, 2, 3, 5, 6, 7].

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность: экспозиция триметазидина в среднем была увеличена в 1,7 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин), и в среднем в 3,1 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Не было выявлено каких-либо проблем в отношении безопасности у этой популяции пациентов по сравнению с общей популяцией [1, 3, 5, 6, 7].

Лица пожилого возраста: у пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Специальное фармакокинетическое исследование с участием пожилых пациентов (75–84 лет) или очень пожилых (85 лет и старше) пациентов показало, что умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) повышало экспозицию триметазидина в 1,0 и 1,3 раза соответственно, по сравнению с более молодыми пациентами (30–65 лет) с умеренным нарушением функции почек [1, 3, 5, 6, 7].

Специальное клиническое исследование, проведенное в популяции пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) с применением триметазидина (в форме таблетки с модифицированным высвобождением, содержащей 35 мг триметазидина) в дозе по 2 таблетки в сутки (в 2 приема), показало в среднем двукратное повышение экспозиции в плазме крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина выше 60 мл/мин. Не было выявлено каких-либо проблем в отношении безопасности у пациентов старше 75 лет по сравнению с общей популяцией [1, 3, 5].

Дети: фармакокинетика триметазидина у детей и подростков до 18 лет не изучалась [1, 3, 5, 7].

• Дополнительная терапия для симптоматического лечения стабильной стенокардии при неадекватном контроле или непереносимости антиангинальной терапии первой линии у взрослых пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг [1]; таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые оболочкой, 35 мг [2, 5]; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 35 мг [7]; таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 70 мг [6]; капсулы с пролонгированным высвобождением, 80 мг [3])
• Длительная терапия ишемической болезни сердца, для профилактики приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии у взрослых (Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 80 мг [4])

• Гиперчувствительность к триметазидину [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром «беспокойных ног» и другие, связанные с ними двигательные нарушения [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) [1, 2, 3, 4, 5, 7]
• Почечная недостаточность средней степени тяжести и тяжелой степени (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) [6]
• Беременность [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Период грудного вскармливания [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности) [1, 4, 6, 7]

• Почечная недостаточность умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) [1, 2, 3, 4, 5, 7]
• Пожилой возраст (старше 75 лет) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (от 10 до 15 баллов по шкале Чайлд-Пью) [4, 6]

Беременность. Данные о применении триметазидина у беременных отсутствуют. Исследования на животных не выявили наличие прямого или непрямого негативного влияния в отношении репродуктивной функции. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения триметазидина во время беременности [1, 3, 5]. Применение триметазидина во время беременности противопоказано [2, 4, 6, 7].

Лактация. Данные о выделении триметазидина или его метаболитов в грудное молоко отсутствуют. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. Триметазидин не следует использовать в период грудного вскармливания [1, 3, 5]. При необходимости применения триметазидина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить [2, 4, 6, 7].

Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния триметазидина на фертильность у крыс обоего пола [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (взрослые): Внутрь, во время еды. По 1 таблетке 20 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). Оценка пользы от лечения должна быть проведена после трех месяцев приема препарата. Прием триметазидина следует прекратить, если за это время улучшение не наступило. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин): рекомендованная суточная доза составляет 1 таблетку, содержащую 20 мг триметазидина, утром во время завтрака. Пожилые пациенты: подбор дозы должен проводиться с осторожностью; при наличии умеренного нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) — 20 мг 1 раз в сутки утром. Дети: безопасность и эффективность применения триметазидина у пациентов младше 18 лет не установлены [1].

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые оболочкой, 35 мг (взрослые): Внутрь, во время еды. По 1 таблетке 2 раза в сутки (утром и вечером). Оценка пользы от лечения должна быть проведена после трех месяцев приема препарата. Прием триметазидина следует прекратить, если за это время улучшение не наступило. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин): рекомендуется снижение дозы наполовину — по 1 таблетке, содержащей 35 мг триметазидина, утром во время завтрака. Пожилые пациенты: подбор дозы должен проводиться с осторожностью [2, 5].

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 35 мг (взрослые): Внутрь, во время еды. По 1 таблетке 2 раза в сутки (утром и вечером). Оценка пользы от лечения должна быть проведена после трех месяцев приема препарата [7].

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 70 мг (взрослые): Внутрь, утром, во время еды, целиком, не разжевывая, запивая водой. По 1 таблетке 70 мг 1 раз в сутки. Оценка пользы от лечения должна быть проведена после трех месяцев приема препарата. Прием триметазидина следует прекратить, если за это время улучшение не наступило. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин): рекомендуется снижение дозы наполовину — 1 таблетка, содержащая 35 мг триметазидина, 1 раз в сутки. Пожилые пациенты: подбор дозы должен проводиться с осторожностью [6].

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 80 мг (взрослые): Внутрь, утром, во время еды. По 80 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Оценка пользы от лечения должна быть проведена после 3 месяцев приема препарата. Прием триметазидина следует прекратить, если за это время улучшение не наступило. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин): рекомендуется снижение дозы — 1 таблетка, содержащая 35 мг триметазидина, в день. Пожилые пациенты: подбор дозы должен проводиться с осторожностью [4].

Капсулы с пролонгированным высвобождением, 80 мг (взрослые): Внутрь, не открывая капсулу, 1 раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Дозировка составляет 1 капсулу триметазидина 80 мг 1 раз в сутки. Оценка пользы от лечения должна быть проведена после трех месяцев приема препарата. Прием триметазидина следует прекратить, если за это время улучшение не наступило. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин): рекомендуется снижение дозы наполовину — по 1 таблетке, содержащей 35 мг триметазидина, один раз в сутки, утром. Пожилые пациенты: подбор дозы должен проводиться с осторожностью [3].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Агранулоцитоз — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Тромбоцитопения — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Тромбоцитопеническая пурпура — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Головная боль — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Парестезия — Нечасто [1,2,3,4,5,6,7]

Симптомы паркинсонизма (тремор, акинезия, повышение тонуса), неустойчивость походки, синдром «беспокойных ног», другие связанные с ними двигательные нарушения, обычно обратимые после прекращения терапии — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Нарушения сна (бессонница, сонливость) — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Редко [1,2,3,4,5,6,7]

Экстрасистолия — Редко [1,2,3,4,5,6,7]

Тахикардия — Редко [1,2,3,4,5,6,7]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, которая может сопровождаться общим недомоганием, головокружением или падением, особенно при одновременном приеме гипотензивных препаратов — Редко [1,2,3,4,5,6,7]

«Приливы» крови к коже лица — Редко [1,2,3,4,5,6,7]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Диарея — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Диспепсия — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Тошнота — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Рвота — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Запор — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Кожный зуд — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Крапивница — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Ангионевротический отек — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто [1,2,3,4,5,6,7]

Классификация частот: очень часто (>=1/10); часто (>=1/100, <1/10); нечасто (>=1/1000, <1/100); редко (>=1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Информация о передозировке триметазидина ограничена [1, 3, 4, 5, 6, 7].

Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Не было выявлено взаимодействий триметазидина с другими лекарственными препаратами [1, 2, 3, 5, 6, 7]. Исследования взаимодействия не проводились [4].

Применение при стенокардии. Триметазидин не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда на догоспитальном этапе или в первые дни госпитализации. В случае развития приступа стенокардии следует вновь оценить степень поражения коронарных артерий и, при необходимости, адаптировать лечение (лекарственную терапию или возможное проведение процедуры реваскуляризации) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Симптомы паркинсонизма. Триметазидин может вызывать или ухудшать симптомы паркинсонизма (тремор, акинезию, повышение тонуса), поэтому следует проводить регулярное наблюдение пациентов, особенно пожилого возраста. В сомнительных случаях пациенты должны быть направлены к неврологу для соответствующего обследования. При появлении двигательных нарушений, таких как симптомы паркинсонизма, синдром «беспокойных ног», тремор, неустойчивость походки, триметазидин следует окончательно отменить. Такие случаи редки и симптомы обычно проходят после прекращения терапии. У большинства пациентов симптомы проходят в течение 4 месяцев после отмены триметазидина. Если симптомы паркинсонизма сохраняются более 4 месяцев после отмены препарата, следует проконсультироваться у невролога [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Падения. Могут отмечаться случаи падения, связанные с неустойчивостью походки или артериальной гипотензией, особенно у пациентов, принимающих антигипертензивные препараты [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Тяжелые кожные реакции. Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу, связанных с применением триметазидина. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о симптомах DRESS-синдрома/ОГЭП и находиться под тщательным наблюдением на предмет кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на тяжелые кожные реакции, следует немедленно отменить триметазидин и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости) [1, 2, 3, 4, 5, 6].

Спортсмены. Данный лекарственный препарат содержит действующее вещество, которое может давать положительную реакцию при проведении допинг-теста [1, 3].

Гелеобразный каркас таблетки. Ввиду лекарственной формы таблеток с пролонгированным высвобождением гелеобразный каркас таблетки может не раствориться в кишечнике и выделиться с калом, что не влияет на терапевтическую эффективность препарата [4].

Пожилые пациенты. У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышение экспозиции триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Подбор дозы у пациентов старше 75 лет должен проводиться с осторожностью [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Почечная недостаточность. Следует с осторожностью назначать триметазидин пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин), у которых возможно повышение его экспозиции [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

В ходе клинических исследований не было выявлено влияния триметазидина на показатели гемодинамики, однако в период пострегистрационного применения наблюдались случаи головокружения и сонливости, что может повлиять на способность к управлению транспортными средствами и выполнению работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакций [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].