Тримеперидин (Trimeperidinum)

Механизм действия. Тримеперидин относится к агонистам опиоидных рецепторов (преимущественно µ-рецепторов). Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы мозга [1].

Фармакодинамические эффекты. По фармакологическим свойствам тримеперидин близок к морфину: повышает порог болевой чувствительности при болевых стимулах различной модальности, угнетает условные рефлексы, обладает умеренным снотворным действием. В отличие от морфина в меньшей степени угнетает дыхательный центр и реже вызывает тошноту и рвоту. Обладает умеренным спазмолитическим и утеротонизирующим действием. Способствует раскрытию шейки матки во время родов, повышает тонус и сократительную активность миометрия [1]. Агонист опиоидных рецепторов, оказывает анальгезирующее, спазмолитическое, утеротонизирующее и лёгкое снотворное действие. В меньшей степени, чем морфин, влияет на дыхательный, рвотный и вагусный центры. Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов, способствует раскрытию шейки матки во время родов, повышает тонус и усиливает сокращения миометрия [2]. При парентеральном введении анальгезирующее действие развивается через 10–20 минут, достигает максимума через 40 минут и продолжается 2–4 часа [1]. При приёме внутрь анальгезирующий эффект в 1,5–2 раза слабее, чем при парентеральном введении [2].

Всасывание. Абсорбция быстрая при любом способе введения. После приёма внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа [1, 2].

Распределение. После внутривенного введения наблюдается быстрое снижение концентрации в плазме, и через 2 часа определяются лишь следовые концентрации. Связь с белками плазмы — 40 % [1, 2].

Биотрансформация. Метаболизируется главным образом в печени путём гидролиза с образованием меперидиновой и нормеперидиновой кислот с последующей конъюгацией [1, 2].

Элиминация. Период полувыведения (T₁/₂) — 2,4–4 часа, увеличивается при почечной недостаточности. Выводится почками (в том числе 5 % — в неизменённом виде) [1]. В небольших количествах выводится почками в неизменённом виде [2].

Особые группы. При нарушении функции печени метаболизм тримеперидина замедляется, что может приводить к задержке выведения препарата; доза должна быть снижена [1].

• Болевой синдром средней и сильной интенсивности (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, расслаивающая аневризма аорты, тромбоз почечной артерии, тромбоэмболия артерий конечностей или лёгочной артерии, острый перикардит, воздушная эмболия, инфаркт лёгкого, острый плеврит, спонтанный пневмоторакс, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, перфорация пищевода, хронический панкреатит, паранефрит, острая дизурия, парафимоз, приапизм, острый простатит, острый приступ глаукомы, каузалгия, острые невриты, пояснично-крестцовый радикулит, острый везикулит, таламический синдром, ожоги, онкологические заболевания, травмы, протрузия межпозвоночного диска; инородные тела мочевого пузыря, прямой кишки, мочеиспускательного канала) (Раствор для инъекций [1])
• Болевой синдром средней и сильной степени выраженности, резистентный к ненаркотическим анальгетикам (послеоперационный период, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический панкреатит, печёночная и почечная колика, острый простатит, острый неврит, пояснично-крестцовый радикулит, протрузия межпозвоночного диска, таламический синдром, ожоги, онкологические заболевания, травмы) (Таблетки [2])
• Болевой синдром, вызванный спазмом гладкой мускулатуры внутренних органов (печёночная, почечная, кишечная колики) в сочетании с атропиноподобными и спазмолитическими средствами (Раствор для инъекций [1])
• Острая левожелудочковая недостаточность, отёк лёгких, кардиогенный шок (Раствор для инъекций [1])
• Обезболивание в предоперационный, операционный и послеоперационный периоды (Раствор для инъекций [1])
• Обезболивание и стимуляция родов (Раствор для инъекций [1])
• Нейролептанальгезия (в комбинации с нейролептиками) (Раствор для инъекций [1])

• Гиперчувствительность к тримеперидину или любому из вспомогательных веществ;
• Угнетение дыхания / угнетение дыхательного центра;
• Хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхиальная астма в фазе обострения [1];
• Повышение внутричерепного давления, черепно-мозговая травма [1];
• Алкогольная интоксикация [1];
• Судороги [1];
• Кома [1];
• Паралитическая кишечная непроходимость (илеус), риск развития илеуса [1];
• Диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами; токсическая диспепсия [1];
• Острая абдоминальная боль до установления диагноза [1];
• Феохромоцитома [1];
• Кахексия [2];
• Приём ингибиторов моноаминоксидазы, а также в течение 14 дней после их отмены;
• Период лактации [1];
• Детский возраст до 18 лет (таблетки) [2]; безопасность и эффективность у детей в возрасте до 2 лет не установлены (раствор для инъекций) [1].

• Дыхательная недостаточность;
• Печёночная и/или почечная недостаточность;
• Надпочечниковая недостаточность;
• Хроническая сердечная недостаточность [1];
• Аритмия [1];
• Артериальная гипотония [1];
• Угнетение центральной нервной системы;
• Гипотиреоз, микседема;
• Гиперплазия предстательной железы;
• Стриктуры мочеиспускательного канала;
• Хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте или мочевыводящей системе [1];
• Обструктивные или воспалительные заболевания кишечника [1];
• Черепно-мозговая травма с психозом [2];
• Суицидальная наклонность, эмоциональная лабильность;
• Алкоголизм;
• Наркотическая зависимость (в том числе в анамнезе);
• Установленная тяжёлая непереносимость опиоидов аллергического и неаллергического генеза;
• Ослабленное состояние пациента, кахексия [1];
• Беременность [1];
• Пожилой возраст;
• Детский возраст [1].

Беременность. Допускается однократное (кратковременное) применение препарата, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При постоянном применении во время беременности возможно развитие синдрома «отмены» у новорождённого. Препарат может быть использован в родах в соответствии с показаниями, однако следует тщательно контролировать дыхание и частоту сердечных сокращений новорождённого, так как возможно угнетение дыхательной и сердечно-сосудистой систем у младенца [1]. Опыта и данных относительно применения препарата в период беременности недостаточно, поэтому применение в этот период не рекомендуется; возможно однократное (кратковременное) применение только после предварительной тщательной оценки ожидаемой пользы для матери и потенциального риска для плода в случаях крайней необходимости под контролем лечащего врача [2].

Лактация. Тримеперидин выделяется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить (приостановить) грудное вскармливание [1, 2].

При длительном применении тримеперидина, как и в случае других опиоидов, может наблюдаться снижение уровня половых гормонов. Пациенты могут отмечать снижение либидо, эректильную дисфункцию, аменорею, бесплодие [1, 2].

Раствор для инъекций (взрослые): От 10 мг до 40 мг (от 1 мл раствора с концентрацией 10 мг/мл до 2 мл раствора с концентрацией 20 мг/мл). Дозу можно повторять каждые 4 часа. Высшие дозы для взрослых: разовая — 40 мг, суточная — 160 мг. Способ применения: подкожно, внутримышечно или внутривенно (только подкожно и внутримышечно для препарата в шприц-тюбиках) [1].

Раствор для инъекций (премедикация): Для премедикации перед наркозом вводят подкожно или внутримышечно 20–30 мг вместе с атропином (0,5 мг) за 30–45 минут до операции. Во время наркоза препарат вводят внутривенно дробными дозами по 3–10 мг. В послеоперационном периоде вводят подкожно в дозе 10–20 мг [1].

Раствор для инъекций (обезболивание родов): Вводят подкожно или внутримышечно в дозе 20–40 мг при раскрытии зева на 3–4 см и при удовлетворительном состоянии плода. Последнюю дозу вводят за 30–60 минут до родоразрешения [1].

Раствор для инъекций (дети от 2 лет): Назначают 3–10 мг в зависимости от возраста (0,1–0,5 мг/кг). Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 2 лет не установлены [1].

Раствор для инъекций (пожилые пациенты, нарушение функции печени): Лечение следует начинать с более низких доз, соблюдать более длительные интервалы между введениями; у пациентов с нарушениями функции печени дозу следует уменьшить [1].

Таблетки 25 мг (взрослые старше 18 лет): Внутрь по 25–50 мг. При болях, обусловленных спазмом гладкой мускулатуры (печёночная, почечная, кишечная колики), Промедол следует комбинировать с атропиноподобными и спазмолитическими лекарственными средствами при тщательном контроле состояния больного. Высшие дозы: разовая — 50 мг, суточная — 200 мг. Противопоказан у детей в возрасте до 18 лет [2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отёк — Нечасто [1,2]

Кожная сыпь, кожный зуд, отёк лица — Редко [1,2]

Психические нарушения

Ночные кошмары, необычные сновидения, беспокойный сон, спутанность сознания, эйфория — Нечасто [1,2]

Галлюцинации, депрессия, парадоксальное возбуждение (у детей), беспокойство — Редко [1,2]

Замедление скорости психомоторных реакций, заторможенность, привыкание, лекарственная зависимость, дезориентация, делирий — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, слабость, сонливость — Часто [1,2]

Головная боль, тремор, непроизвольные мышечные сокращения, дискомфорт, нервозность, усталость — Нечасто [1,2]

Ригидность мышц (особенно дыхательных), судороги — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрительного восприятия, диплопия — Редко [1,2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Аритмии — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Часто [1,2]

Повышение артериального давления — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Угнетение дыхания — Нечасто [1,2]

Одышка — Частота неизвестна [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, запор — Часто [1,2]

Сухость слизистой оболочки полости рта, анорексия, раздражение желудочно-кишечного тракта — Нечасто [1,2]

При воспалительных заболеваниях кишечника — паралитическая кишечная непроходимость и токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, рвота, спазмы в желудке, гастралгия) — Редко [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Спазм желчевыводящих путей — Нечасто [1,2]

Гепатотоксичность (тёмная моча, бледный стул, иктеричность склер и кожных покровов) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Снижение диуреза, задержка мочи, спазм мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию) — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Снижение либидо, эректильная дисфункция, отсутствие менструации, бесплодие — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гиперемия, отёк, жжение в месте инъекции — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Тошнота, рвота, холодный липкий пот, спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение артериального давления, нервозность, усталость, брадикардия, резкая слабость, медленное затруднённое дыхание, гипотермия, тревожность, миоз (при выраженной гипоксии зрачки могут быть расширены), судороги, гиповентиляция, сердечно-сосудистая недостаточность, коллапс, расстройства сознания вплоть до комы, угнетение дыхательного центра вплоть до паралича дыхания; в тяжёлых случаях — потеря сознания, остановка дыхания, кома [1, 2].

Лечение. Поддержание адекватной лёгочной вентиляции, симптоматическая терапия, при пероральном приёме — промывание желудка. Внутривенное введение специфического опиоидного антагониста налоксона в дозе 0,4–2 мг быстро восстанавливает дыхание. При отсутствии эффекта через 2–3 минуты введение налоксона повторяют. Начальная доза налоксона для детей — 0,01 мг/кг [1, 2].

Средства, угнетающие ЦНС (бензодиазепины, седативные и снотворные средства, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, седативные антигистаминные препараты, другие опиоиды)

Одновременное применение с бензодиазепинами или другими средствами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь, может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Совместное назначение возможно только в случае крайней необходимости; следует использовать наименьшую эффективную дозу обоих препаратов, а продолжительность совместного применения должна быть как можно меньше, с тщательным мониторингом признаков угнетения дыхания и седации [1, 2].

Барбитураты

На фоне систематического применения барбитуратов, особенно фенобарбитала, возможно уменьшение анальгезирующего действия тримеперидина [1, 2].

Гипотензивные средства (ганглиоблокаторы, диуретики)

Усиливает гипотензивный эффект препаратов, снижающих артериальное давление, в том числе ганглиоблокаторов и диуретиков [1, 2].

Средства с антихолинергической активностью и противодиарейные препараты (включая лоперамид)

Повышают риск возникновения запора (вплоть до кишечной непроходимости) и задержки мочи [1, 2].

Антикоагулянты

Усиливает действие антикоагулянтов (следует контролировать протромбин плазмы) [1, 2].

Бупренорфин

Бупренорфин (в том числе предшествующая терапия) снижает эффективность тримеперидина [1, 2].

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

При одновременном применении возможно развитие тяжёлых реакций из-за перевозбуждения или торможения центральной нервной системы с возникновением гипер- или гипотензивных кризов [1, 2].

Налоксон

Восстанавливает дыхание, устраняет анальгезию и снижает угнетение центральной нервной системы, вызванное применением тримеперидина. Может ускорять появление симптомов синдрома «отмены» на фоне наркотической зависимости [1, 2].

Налтрексон

Ускоряет появление симптомов синдрома «отмены» на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 минут после введения препарата, продолжаются в течение 48 часов); снижает эффекты тримеперидина; не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией [1, 2].

Метоклопрамид

Тримеперидин снижает эффект метоклопрамида [1, 2].

Средства, снижающие порог судорожной готовности (СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты, антипсихотики)

У пациентов, принимающих одновременно препараты, снижающие порог судорожной готовности, увеличивается риск развития судорог [1].

Серотонинергические препараты (СИОЗС, ИОЗСН, противомигренозные препараты, ингибиторы МАО)

Одновременное применение с серотонинергическими препаратами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, противомигренозные препараты (суматриптан, золмитриптан, элетриптан), а также препаратами, снижающими метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), может привести к развитию серотонинового синдрома [1, 2].

Риск передозировки и длительность применения. Опиоиды не следует использовать в течение длительного периода времени, за исключением случаев, когда другие лекарственные препараты не купируют боль или имеются абсолютные противопоказания к использованию неопиоидных препаратов. Длительное применение опиоидов возможно для онкологических пациентов с умеренной и сильной болью при постоянном контроле их эффективности и переносимости [1, 2].

Гипералгезия. Длительное применение опиоидных анальгетиков в высоких дозах связано с риском развития индуцированной опиоидами гипералгезии [1, 2].

Артериальная гипотензия. Опиоидные анальгетики могут вызывать гипотензию, особенно у пациентов с острой гиповолемией. Следует скорректировать выраженную гипотензию и/или гиповолемию до начала лечения [1].

Печёночная недостаточность. Так как тримеперидин метаболизируется в печени, нарушение функции печени может привести к задержке выведения препарата. Такие пациенты должны находиться под медицинским наблюдением, при необходимости доза должна быть снижена [1].

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Опиоиды повышают тонус и уменьшают пропульсивные сокращения гладкой мускулатуры ЖКТ. При длительном применении следует проинформировать пациента о мерах предотвращения запоров и профилактическом применении слабительных средств [1].

Зависимость и синдром «отмены». При кратковременном применении развитие зависимости маловероятно. Длительное применение может приводить к развитию зависимости. Внезапное прекращение применения может сопровождаться синдромом «отмены» (беспокойство, раздражительность, озноб, расширение зрачков, приливы жара, потливость, слезотечение, насморк, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, боль в суставах). Чтобы избежать синдрома «отмены», дозу следует снижать постепенно. Риск зависимости повышен у пациентов со склонностью к злоупотреблению лекарственными препаратами или наркотической зависимостью в анамнезе [1, 2].

Серотониновый синдром. Одновременное применение с серотонинергическими препаратами может привести к развитию серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния. При подозрении на его развитие терапию следует отменить [1].

Надпочечниковая недостаточность. Возможно развитие редкого, но серьёзного состояния, связанного с недостаточной выработкой кортизола. Необходимо наблюдение при появлении симптомов (тошнота, рвота, потеря аппетита, усталость, слабость, головокружение, снижение АД). При подтверждении диагноза показано лечение кортикостероидами, снижение дозы и постепенная отмена препарата [1, 2].

Снижение уровня половых гормонов. При длительном применении возможно снижение уровня половых гормонов (снижение либидо, эректильная дисфункция, аменорея, бесплодие) [1, 2].

В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1, 2].