Трифлуоперазин (Trifluoperazine)

• 11.2.10 Противорвотные средства
• 9.6 Нейролептики

Трифлуоперазин — антипсихотическое средство (нейролептик), пиперазиновое производное фенотиазина. Структурно схоже с хлорпромазином, однако имеет более высокую активность и лучше переносится. Седативное действие и влияние на вегетативную нервную систему выражено слабее, чем у других производных фенотиазина; экстрапирамидное и противорвотное действие — сильнее [1, 2].

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D2-дофаминовых рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы; оказывает блокирующее действие на альфа-адренорецепторы и подавляет высвобождение гормонов гипоталамуса и гипофиза. При блокаде дофаминовых рецепторов увеличивается выделение пролактина гипофизом [1, 2].

Гипотензивное действие обусловлено блокадой альфа-адренорецепторов сосудов [1, 2].

Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга [1, 2].

Противорвотное действие — результат блокады периферических и центральных (хеморецепторная триггерная зона рвотного центра мозжечка) D2-дофаминовых рецепторов, а также блокады окончаний блуждающего нерва в желудочно-кишечном тракте [1, 2].

Гипотермическое действие обусловлено блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса [1, 2].

Обладает также противоикотным, каталептическим действием и слабым м-холиноблокирующим действием [1, 2].

Всасывание. Абсорбция высокая. При пероральном приёме биодоступность составляет около 35% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень; Tmax — 2–4 ч. При внутримышечном введении Tmax — 1–2 ч [1, 2].

Распределение. Связь с белками плазмы — 95%. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко [1, 2].

Биотрансформация. Интенсивно метаболизируется в печени; метаболиты фармакологически неактивны [1, 2].

Элиминация. Период полувыведения — 15–30 ч. Выводится преимущественно почками (в виде метаболитов) и с желчью. При проведении гемодиализа диализируется слабо вследствие высокой связи с белками плазмы [1, 2].

Особые группы пациентов. Пожилым, истощённым и ослабленным пациентам начальную дозу рекомендуется уменьшать. Данные о фармакокинетике при печёночной и почечной недостаточности в источниках не детализированы; следует применять с осторожностью [1, 2].

• Гиперчувствительность к трифлуоперазину, другим производным фенотиазина.
• Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания: декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия.
• Выраженное угнетение функции ЦНС (в том числе на фоне лекарственных средств) и коматозные состояния любой этиологии.
• Черепно-мозговые травмы.
• Прогрессирующие заболевания головного и спинного мозга.
• Угнетение костномозгового кроветворения.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания [1, 2].
• Детский возраст до 6 лет [1]; до 18 лет [2].

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях:

• алкоголизм (повышенная предрасположенность к гепатотоксическим реакциям);
• стенокардия, пороки (клапанные поражения) сердца, лимитирующие минутный объём крови (риск тяжёлой артериальной гипотензии);
• патологические изменения крови (нарушение кроветворения);
• рак молочной железы (индуцированная фенотиазинами гиперпролактинемия повышает риск прогрессирования болезни и резистентности к эндокринной и цитостатической терапии);
• закрытоугольная глаукома;
• гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями;
• печёночная и/или почечная недостаточность;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения;
• заболевания с повышенным риском тромбоэмболических осложнений;
• болезнь Паркинсона (усиление экстрапирамидных эффектов);
• эпилепсия;
• микседема;
• хронические заболевания с нарушением дыхания (особенно у детей);
• синдром Рейе (повышен риск гепатотоксичности у детей и подростков);
• кахексия;
• рвота (противорвотное действие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкой других ЛС);
• пожилой возраст (в т.ч. ≥65 лет).

Беременность. Применение противопоказано. В экспериментальных исследованиях показано, что трифлуоперазин в дозах, значительно превышающих клинические, может повышать частоту пороков развития и уменьшать массу тела новорождённых животных. Новорождённые, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорождённых отмечались ажитация, мышечная гипертония, гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром и расстройства питания. Степень тяжести симптомов варьировала от лёгкой до тяжёлой, требовавшей интенсивной терапии и длительной госпитализации. [1, 2]

Лактация. Трифлуоперазин проникает в грудное молоко, может вызывать сонливость и повышать риск развития поздней дискинезии у ребёнка. Применение противопоказано [1][2].

Данные о влиянии трифлуоперазина на фертильность у людей отсутствуют [1].

Раствор для внутримышечного введения [1]

Способ введения: внутримышечно.

Взрослые: по 1–2 мг, при необходимости каждые 4–6 ч. При более частых инъекциях возможны явления кумуляции. Максимальная суточная доза — 10 мг/сут. При депрессивно-галлюцинаторных и депрессивно-бредовых состояниях применяют совместно с антидепрессантами. В качестве противорвотного средства — 1–4 мг/сут. Сроки лечения — 3–9 месяцев, в отдельных случаях дольше.

Пожилые, истощённые и ослабленные пациенты: начальную дозу уменьшают в 2 раза.

Дети старше 6 лет: при маниакально-депрессивном психозе — по 1 мг 1–2 раза в сутки.

Дети до 6 лет: безопасность и эффективность не установлены.

Таблетки, покрытые оболочкой [2]

Способ применения: внутрь (после еды).

Взрослые: при психотических заболеваниях обычно назначают по 5 мг 2 раза в день, далее в течение 2–3 недель дозу постепенно увеличивают до 15–20 мг/сут в 2–3 приёма. Максимальная суточная доза — 40 мг. При достижении максимального терапевтического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей.

Пожилые, истощённые и ослабленные пациенты: на первом этапе подбора дозы целесообразно использовать лекарственные формы с меньшей дозировкой; требуется меньшая первоначальная доза с постепенным увеличением при необходимости с учётом переносимости.

Дети до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Симптомы: арефлексия или гиперрефлексия, нечёткость зрительного восприятия; кардиотоксическое действие (аритмия, сердечная недостаточность, снижение артериального давления, шок, тахикардия, изменение быстроты и эффективности прохождения возбуждения по желудочкам сердца — комплекс QRS, фибрилляция желудочков, остановка сердца); нейротоксическое действие (ажитация, спутанность сознания, судороги, дезориентация, сонливость, ступор или кома); мидриаз, сухость во рту, гиперпирексия или гипотермия, ригидность мышц, рвота, отёк лёгких или угнетение дыхания [1, 2].

Лечение: симптоматическое.

• При аритмии — фенитоин в/в 9–11 мг/кг.
• При сердечной недостаточности — сердечные гликозиды.
• При выраженном снижении АД — в/в введение жидкости и вазопрессорных средств: норэпинефрин, фенилэфрин. Избегать назначения альфа- и бета-адреномиметиков (эпинефрин) — возможно парадоксальное снижение АД из-за блокады альфа-адренорецепторов трифлуоперазином.
• При судорогах — диазепам (избегать барбитуратов из-за риска депрессии ЦНС и угнетения дыхания).
• При паркинсонизме — дифенилтропин, дифенгидрамин.
• Контроль функции ССС не менее 5 суток, функции ЦНС, дыхания, температуры тела; консультация психиатра.
• Диализ малоэффективен. [1, 2]

Леводопа и производные фенамина

Трифлуоперазин ослабляет эффекты леводопы и производных фенамина; последние снижают антипсихотическую активность трифлуоперазина. [1, 2]

Этанол и препараты, угнетающие ЦНС (средства для общей анестезии, наркотические анальгетики, опиоиды, барбитураты)

Трифлуоперазин усиливает их действие. [1, 2]

Атропин и препараты с м-холиноблокирующим эффектом (амитриптилин, амантадин, блокаторы H1-гистаминовых рецепторов)

Усиление м-холиноблокирующей активности. [1, 2]

Трициклические антидепрессанты, мапротилин, ингибиторы МАО

При совместном применении — удлинение и усиление седативного и антихолинергического эффектов. [1, 2]

Тиазидные диуретики

Усиление гипонатриемии. [1, 2]

Препараты лития

Снижение всасывания лития в ЖКТ; увеличение скорости выведения лития почками; усиление экстрапирамидных нарушений; ранние признаки интоксикации литием (тошнота и рвота) могут маскироваться противорвотным эффектом трифлуоперазина. [1, 2]

Бета-адреноблокаторы (в том числе пропранолол)

Усиление гипотензивного эффекта; повышение риска развития необратимой ретинопатии, аритмий и поздней дискинезии. При одновременном применении с пропранололом отмечается увеличение концентрации обоих препаратов. [1, 2]

Непрямые антикоагулянты

Трифлуоперазин снижает их эффект. [1, 2]

Альфа- и бета-адреностимуляторы (эпинефрин) и симпатомиметики (эфедрин)

Возможно парадоксальное снижение артериального давления. [1, 2]

Алюминий- и магнийсодержащие антацидные средства и противодиарейные адсорбенты

Снижение всасывания трифлуоперазина. [1, 2]

Антитиреоидные средства

Увеличение риска развития агранулоцитоза. [1, 2]

Антигипертензивные препараты

Возможно развитие ортостатической артериальной гипотензии. [1, 2]

Бромокриптин

Фенотиазины угнетают способность бромокриптина снижать концентрацию пролактина в сыворотке крови. [1, 2]

Полипептидные антибиотики

Одновременное применение может вызвать паралич дыхательных мышц. [1, 2]

Вальпроевая кислота

Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. [1, 2]

Препараты, удлиняющие интервал QT (пробукол, астемизол, цизаприд, дизопирамид, эритромицин, пимозид, прокаинамид, хинидин)

Дополнительное удлинение интервала QT, повышение риска развития желудочковой тахикардии. [1, 2]

Апоморфин

Трифлуоперазин снижает эффективность рвотного действия апоморфина и усиливает его угнетающее воздействие на ЦНС. [1, 2]

Анорексигенные средства (кроме фенфлурамина)

Трифлуоперазин уменьшает их эффект. [1, 2]

Противоэпилептические средства (в том числе барбитураты)

При одновременном приёме трифлуоперазин уменьшает их эффект (снижает эпилептический порог). [1, 2]

Экстрапирамидные расстройства. Для коррекции экстрапирамидных расстройств применяют противопаркинсонические средства — тригексифенидил и другие; дискинезии купируются подкожным введением 2 мл 20% раствора кофеина и 1 мл 0,1% раствора атропина [1, 2].

Гипотензия. Введение эпинефрина для купирования гипотензии, вызванной трифлуоперазином, нецелесообразно: альфа-адренергический эффект эпинефрина может быть блокирован, а стимуляция бета-адренорецепторов может способствовать дальнейшему снижению АД и развитию тахикардии [1, 2].

Нарушение терморегуляции. Следует избегать воздействия высоких температур (возможно нарушение терморегуляции) [1, 2].

Фенилкетонурия. На фоне терапии фенотиазинами возможно получение ложноположительных тестов на фенилкетонурию [1, 2].

Проведение миелографии. Применение производных фенотиазина должно быть прекращено не менее чем за 48 ч до предполагаемого проведения миелографии; возобновление возможно через 24 ч. [1, 2].

Злокачественный нейролептический синдром может возникнуть в любое время в процессе лечения нейролептиками и привести к летальному исходу [1, 2].

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов возможно развитие необратимых дискинезий, ортостатической гипотензии. При появлении признаков поздней дискинезии или злокачественного нейролептического синдрома лечение следует отменить. Применение препарата пожилыми пациентами с деменцией может повысить риск летального исхода и риск венозной тромбоэмболии [1, 2].

Нарушение функции почек и/или печени. При нарушении функции печени: тяжёлая печёночная недостаточность является противопоказанием; при лёгкой и средней степени печёночной недостаточности, а также при алкоголизме (повышенный риск гепатотоксичности) применять с осторожностью. При нарушении функции почек применять с осторожностью [1, 2].

В период лечения трифлуоперазином необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1, 2].