Трифлуоперазин (Trifluoperazine)

• 11.2.10 Противорвотные средства
• 9.6 Нейролептики

Трифлуоперазин — антипсихотическое средство (нейролептик), пиперазиновое производное фенотиазина. Структурно схоже с хлорпромазином, однако имеет более высокую активность и лучше переносится. Седативное действие и влияние на вегетативную нервную систему выражено слабее, чем у других производных фенотиазина; экстрапирамидное и противорвотное действие — сильнее. [1][2] Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D2-дофаминовых рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы; оказывает блокирующее действие на альфа-адренорецепторы и подавляет высвобождение гормонов гипоталамуса и гипофиза. При блокаде дофаминовых рецепторов увеличивается выделение пролактина гипофизом. [1][2] Гипотензивное действие обусловлено блокадой альфа-адренорецепторов сосудов. [1][2] Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга. [1][2] Противорвотное действие — результат блокады периферических и центральных (хеморецепторная триггерная зона рвотного центра мозжечка) D2-дофаминовых рецепторов, а также блокады окончаний блуждающего нерва в желудочно-кишечном тракте. [1][2] Гипотермическое действие обусловлено блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. [1][2] Обладает также противоикотным, каталептическим действием и слабым м-холиноблокирующим действием. [1][2]

Всасывание. Абсорбция высокая. При пероральном приёме биодоступность составляет около 35% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень; Tmax — 2–4 ч. При внутримышечном введении Tmax — 1–2 ч [1][2].

Распределение. Связь с белками плазмы — 95%. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко [1][2].

Биотрансформация. Интенсивно метаболизируется в печени; метаболиты фармакологически неактивны [1][2].

Элиминация. Период полувыведения — 15–30 ч. Выводится преимущественно почками (в виде метаболитов) и с желчью. При проведении гемодиализа диализируется слабо вследствие высокой связи с белками плазмы [1][2].

Особые группы пациентов. Пожилым, истощённым и ослабленным пациентам начальную дозу рекомендуется уменьшать. Данные о фармакокинетике при печёночной и почечной недостаточности в источниках не детализированы; следует применять с осторожностью [1][2].

• Шизофрения [1][2]
• Другие психотические расстройства с продуктивной и негативной симптоматикой (Таблетки [2])
• Галлюцинаторное и аффективно-бредовое состояние (Раствор для инъекций [1])
• Психомоторное возбуждение (Раствор для инъекций [1])
• Рвота центрального генеза (Раствор для инъекций [1])

• Гиперчувствительность к трифлуоперазину, другим производным фенотиазина.
• Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания: декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия.
• Выраженное угнетение функции ЦНС (в том числе на фоне лекарственных средств) и коматозные состояния любой этиологии.
• Черепно-мозговые травмы.
• Прогрессирующие заболевания головного и спинного мозга.
• Угнетение костномозгового кроветворения.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Беременность [1][2].
• Период грудного вскармливания [1][2].
• Детский возраст до 6 лет [1]; до 18 лет [2].

Различие: источник [1] — запрещён детям до 6 лет, с 6 лет допускается. Источник [2] (таблетки) — безопасность у детей до 18 лет не установлена; таблетки не применяются у детей.

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях:

• алкоголизм (повышенная предрасположенность к гепатотоксическим реакциям);
• стенокардия, пороки (клапанные поражения) сердца, лимитирующие минутный объём крови (риск тяжёлой артериальной гипотензии);
• патологические изменения крови (нарушение кроветворения) [1];
• рак молочной железы (индуцированная фенотиазинами гиперпролактинемия повышает риск прогрессирования болезни и резистентности к эндокринной и цитостатической терапии);
• закрытоугольная глаукома;
• гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями;
• печёночная и/или почечная недостаточность;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения;
• заболевания с повышенным риском тромбоэмболических осложнений;
• болезнь Паркинсона (усиление экстрапирамидных эффектов);
• эпилепсия;
• микседема;
• хронические заболевания с нарушением дыхания (особенно у детей) [1];
• синдром Рейе (повышен риск гепатотоксичности у детей и подростков) [1];
• кахексия;
• рвота (противорвотное действие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкой других ЛС);
• пожилой возраст (в т.ч. ≥65 лет) [1].

Беременность. Применение противопоказано [1][2]. В экспериментальных исследованиях показано, что трифлуоперазин в дозах, значительно превышающих клинические, может повышать частоту пороков развития и уменьшать массу тела новорождённых животных [2]. Новорождённые, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорождённых отмечались ажитация, мышечная гипертония, гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром и расстройства питания. Степень тяжести симптомов варьировала от лёгкой до тяжёлой, требовавшей интенсивной терапии и длительной госпитализации. [2]

Лактация. Применение противопоказано [1][2]. Трифлуоперазин проникает в грудное молоко, может вызывать сонливость и повышать риск развития поздней дискинезии у ребёнка. [2]

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность отсутствуют. [1]

Данные о влиянии трифлуоперазина на фертильность у людей отсутствуют. [1]

Раствор для внутримышечного введения [1]

Взрослые: по 1–2 мг, при необходимости каждые 4–6 ч. При более частых инъекциях возможны явления кумуляции. Максимальная суточная доза — 10 мг/сут. При депрессивно-галлюцинаторных и депрессивно-бредовых состояниях применяют совместно с антидепрессантами. В качестве противорвотного средства — 1–4 мг/сут. Сроки лечения — 3–9 месяцев, в отдельных случаях дольше.

Пожилые, истощённые и ослабленные пациенты: начальную дозу уменьшают в 2 раза.

Дети старше 6 лет: при маниакально-депрессивном психозе — по 1 мг 1–2 раза в сутки.

Дети до 6 лет: безопасность и эффективность не установлены.

Способ введения: внутримышечно.

Таблетки, покрытые оболочкой [2]

Взрослые: при психотических заболеваниях обычно назначают по 5 мг 2 раза в день, далее в течение 2–3 недель дозу постепенно увеличивают до 15–20 мг/сут в 2–3 приёма. Максимальная суточная доза — 40 мг. При достижении максимального терапевтического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей.

Пожилые, истощённые и ослабленные пациенты: на первом этапе подбора дозы целесообразно использовать лекарственные формы с меньшей дозировкой; требуется меньшая первоначальная доза с постепенным увеличением при необходимости с учётом переносимости.

Дети до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Способ применения: внутрь (после еды).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Угнетение костномозгового кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз на 4–10-й неделе лечения, панцитопения, эозинофилия), гемолитическая анемия — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Кожная сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отёк — Частота неизвестна [1][2]

Эндокринные нарушения

Гипо- или гипергликемия, гиперпролактинемия, галакторея — Частота неизвестна [1][2]

Глюкозурия — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1])

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела, гипонатриемия — Частота неизвестна [1][2]

Психические нарушения

Явления психической индифферентности, запоздалой реакции на внешние раздражители и другие изменения психики, булимия или анорексия — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, сонливость, головокружение, бессонница (в начале лечения) — Частота неизвестна [1][2]

При длительном применении в высоких дозах (0,5–1,5 г/сут): акатизия, дистонические экстрапирамидные реакции (спазмы мышц лица, шеи, спины; тикоподобные движения; изгибающиеся движения туловища; невозможность двигать глазами; слабость в руках и ногах) — Частота неизвестна [1][2]

Паркинсонизм (затруднение при разговоре и глотании, потеря контроля равновесия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук и ног, дрожание кистей и пальцев) — Частота неизвестна [1][2]

Поздняя дискинезия (причмокивание и сморщивание губ, надувание щёк, быстрые или червеобразные движения языка, неконтролируемые жевательные и двигательные реакции) — Частота неизвестна [1][2]

Злокачественный нейролептический синдром (судороги, затруднённое или учащённое дыхание, гипертермия, повышенное потоотделение, выраженная ригидность мышц, необычно бледная кожа, чрезмерная утомляемость и слабость) — Частота неизвестна [1][2]

Тремор — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — парез аккомодации (в начале лечения), ретинопатия, помутнение хрусталика и роговицы, нечёткость зрительного восприятия, обесцвечивание склер и роговицы — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, нарушения сердечного ритма, учащённое сердцебиение или неритмичный пульс, удлинение интервала QT, снижение или инверсия зубца Т, учащение приступов стенокардии (на фоне увеличения физической активности), остановка сердца — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны сосудов

Нестабильное артериальное давление, снижение АД, в том числе ортостатическая гипотензия (особенно у пожилых и при алкоголизме, в начале лечения) — Частота неизвестна [1][2]

Желудочно-кишечные нарушения

Снижение аппетита, сухость во рту, запор (в начале лечения), тошнота, рвота, диарея, гастралгия, парез кишечника — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестатическая желтуха, гепатит, гепатотоксичность — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Окрашивание кожи от сине-фиолетового до коричневого цвета, снижение переносимости высоких температур (вплоть до теплового удара — горячая сухая кожа, утрата способности к потоотделению), фотосенсибилизация — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миастения — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи, утрата контроля за мочеиспусканием, олигурия — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Набухание или боль в молочных железах, гинекомастия, аменорея, дисменорея, снижение либидо, снижение потенции, фригидность (в начале лечения), нарушения эякуляции, приапизм — Частота неизвестна [1][2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

При в/м введении: инфильтраты; при попадании жидкой формы на кожу — контактный дерматит. Случаи внезапной смерти (в том числе возможно вызванные кардиологическими причинами) — Частота неизвестна [1][2]

Лабораторные и инструментальные данные

Ложноположительные тесты на беременность и фенилкетонурию — Частота неизвестна [1][2]

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Симптомы: арефлексия или гиперрефлексия, нечёткость зрительного восприятия; кардиотоксическое действие (аритмия, сердечная недостаточность, снижение артериального давления, шок, тахикардия, изменение быстроты и эффективности прохождения возбуждения по желудочкам сердца — комплекс QRS, фибрилляция желудочков, остановка сердца); нейротоксическое действие (ажитация, спутанность сознания, судороги, дезориентация, сонливость, ступор или кома); мидриаз, сухость во рту, гиперпирексия или гипотермия, ригидность мышц, рвота, отёк лёгких или угнетение дыхания. [1][2]

Лечение: симптоматическое.

• При аритмии — фенитоин в/в 9–11 мг/кг.
• При сердечной недостаточности — сердечные гликозиды.
• При выраженном снижении АД — в/в введение жидкости и вазопрессорных средств: норэпинефрин, фенилэфрин. Избегать назначения альфа- и бета-адреномиметиков (эпинефрин) — возможно парадоксальное снижение АД из-за блокады альфа-адренорецепторов трифлуоперазином.
• При судорогах — диазепам (избегать барбитуратов из-за риска депрессии ЦНС и угнетения дыхания).
• При паркинсонизме — дифенилтропин, дифенгидрамин.
• Контроль функции ССС не менее 5 суток, функции ЦНС, дыхания, температуры тела; консультация психиатра.
• Диализ малоэффективен. [1][2]

Леводопа и производные фенамина

Трифлуоперазин ослабляет эффекты леводопы и производных фенамина; последние снижают антипсихотическую активность трифлуоперазина. [1][2]

Этанол и препараты, угнетающие ЦНС (средства для общей анестезии, наркотические анальгетики, опиоиды, барбитураты)

Трифлуоперазин усиливает их действие. [1][2]

Атропин и препараты с м-холиноблокирующим эффектом (амитриптилин, амантадин, блокаторы H1-гистаминовых рецепторов)

Усиление м-холиноблокирующей активности. [1][2]

Трициклические антидепрессанты, мапротилин, ингибиторы МАО

При совместном применении — удлинение и усиление седативного и антихолинергического эффектов. [1][2]

Тиазидные диуретики

Усиление гипонатриемии. [1][2]

Препараты лития

Снижение всасывания лития в ЖКТ [2]; увеличение скорости выведения лития почками; усиление экстрапирамидных нарушений; ранние признаки интоксикации литием (тошнота и рвота) могут маскироваться противорвотным эффектом трифлуоперазина. [1][2]

Бета-адреноблокаторы (в том числе пропранолол)

Усиление гипотензивного эффекта; повышение риска развития необратимой ретинопатии, аритмий и поздней дискинезии. При одновременном применении с пропранололом отмечается увеличение концентрации обоих препаратов. [1][2]

Непрямые антикоагулянты

Трифлуоперазин снижает их эффект. [1][2]

Альфа- и бета-адреностимуляторы (эпинефрин) и симпатомиметики (эфедрин)

Возможно парадоксальное снижение артериального давления. [1][2]

Алюминий- и магнийсодержащие антацидные средства и противодиарейные адсорбенты

Снижение всасывания трифлуоперазина. [1][2]

Антитиреоидные средства

Увеличение риска развития агранулоцитоза. [1][2]

Антигипертензивные препараты

Возможно развитие ортостатической артериальной гипотензии. [1][2]

Бромокриптин

Фенотиазины угнетают способность бромокриптина снижать концентрацию пролактина в сыворотке крови. [1][2]

Полипептидные антибиотики

Одновременное применение может вызвать паралич дыхательных мышц. [1][2]

Вальпроевая кислота

Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. [1][2]

Препараты, удлиняющие интервал QT (пробукол, астемизол, цизаприд, дизопирамид, эритромицин, пимозид, прокаинамид, хинидин)

Дополнительное удлинение интервала QT, повышение риска развития желудочковой тахикардии. [1][2]

Апоморфин

Трифлуоперазин снижает эффективность рвотного действия апоморфина и усиливает его угнетающее воздействие на ЦНС. [1][2]

Анорексигенные средства (кроме фенфлурамина)

Трифлуоперазин уменьшает их эффект. [1][2]

Противоэпилептические средства (в том числе барбитураты)

При одновременном приёме трифлуоперазин уменьшает их эффект (снижает эпилептический порог). [1][2]

Для коррекции экстрапирамидных расстройств применяют противопаркинсонические средства — тригексифенидил и другие; дискинезии купируются подкожным введением 2 мл 20% раствора кофеина и 1 мл 0,1% раствора атропина. [1][2]

Введение эпинефрина для купирования гипотензии, вызванной трифлуоперазином, нецелесообразно: альфа-адренергический эффект эпинефрина может быть блокирован, а стимуляция бета-адренорецепторов может способствовать дальнейшему снижению АД и развитию тахикардии. [1][2]

Следует избегать воздействия высоких температур (возможно нарушение терморегуляции). [1][2]

На фоне терапии фенотиазинами возможно получение ложноположительных тестов на фенилкетонурию. [1][2]

Применение производных фенотиазина должно быть прекращено не менее чем за 48 ч до предполагаемого проведения миелографии; возобновление возможно через 24 ч. [1][2]

Злокачественный нейролептический синдром может возникнуть в любое время в процессе лечения нейролептиками и привести к летальному исходу. [1][2]

У пожилых пациентов возможно развитие необратимых дискинезий, ортостатической гипотензии. При появлении признаков поздней дискинезии или злокачественного нейролептического синдрома лечение следует отменить. [1][2]

Необходимо внимательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков поздней дискинезии, изменений со стороны глаз, системы крови, печени, нарушений сердечной проводимости. [2]

Применение препарата пожилыми пациентами с деменцией может повысить риск летального исхода и риск венозной тромбоэмболии. [2]

При нарушении функции печени: тяжёлая печёночная недостаточность является противопоказанием; при лёгкой и средней степени печёночной недостаточности, а также при алкоголизме (повышенный риск гепатотоксичности) применять с осторожностью. При нарушении функции почек применять с осторожностью. [1][2]

Таблетки содержат сахарозу (сахар). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать таблетированную форму. [2]

В период лечения трифлуоперазином необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. [1][2]