Трифаротен (Trifarotene)

Крем Аклиф содержит 50 микрограммов (мкг/г) (по массе) трифаротена − химически стабильного производного терфениловой кислоты, обладающего ретиноидной активностью. Это мощный агонист RARγ (агонист γ-рецептора ретиноевой кислоты), характеризующийся высокой специфичностью к этому рецептору по сравнению с RARα и RARβ (в 50 и 8 раз соответственно), без активности на ретиноидные X-рецепторы (RXR). Кроме того, в иммортализованных линиях кератиноцитов и реконструированном эпидермисе трифаротен модулирует активность генов-мишеней ретиноидов (дифференциация и воспалительные процессы). Точный процесс, посредством которого происходит снижение выраженности акне, неизвестен.

Фармакодинамические эффекты. Трифаротен в модели бесшерстных мышей с мутацией rhino обеспечивал выраженную комедолитическую активность с уменьшением количества комедонов и заметным повышением толщины эпидермиса. В этой модели трифаротен по комедонолитическому эффекту не уступал другим известным ретиноидам при примерно в 10 раз меньшей дозе. Трифаротен также оказывал противовоспалительное и депигментирующее действие.

Клиническая эффективность и безопасность. Применение крема Аклиф один раз в день, вечером, в течение 12 недель оценивали в двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях в параллельных группах с идентичным дизайном (исследования 18251 и 18252), в которых приняли участие в общей сложности 2420 пациентов в возрасте 9 лет и старше с угревой сыпью – акне (acne vulgaris) средней и тяжёлой степени с локализацией на коже лица и туловища. Тяжесть акне оценивали по 5-балльной шкале Общей оценки исследователем (IGA) для лица и по шкале Общей оценки врачом (PGA) для туловища. В обоих исследованиях крем Аклиф статистически значимо превосходил плацебо по показателю успеха терапии по шкалам IGA/PGA (улучшение по крайней мере на 2 балла и «чистая» или «почти чистая» кожа) и по снижению числа воспалительных и невоспалительных элементов акне на 12-й неделе лечения (p < 0,001 во всех случаях). В отдельном исследовании START (24 недели, внутрииндивидуальное сравнение половин лица) применение крема Аклиф значимо снижало общее количество атрофических постакне рубцов по сравнению с плацебо (разница между группами -3,2; 95% ДИ -4,4, -2,0; p < 0,0001), при этом трифаротен был более эффективен при атрофических рубцах размером 2–4 мм по сравнению с рубцами размером > 4 мм. В длительном годовом (52 недели) открытом исследовании безопасности применение крема Аклиф клинически значимо улучшило состояние акне по шкалам IGA и PGA — с 26,6% на 12-й неделе до 65,1% на 52-й неделе для лица и с 38,6% до 66,9% для туловища.

Дети. В возрастной группе 9–11 лет число пациентов в исследованиях 3-й фазы было недостаточным для определения эффективности лечения. В возрастной группе 12–17 лет (1128 участников) результаты по шкалам IGA/PGA и снижению числа элементов акне соответствовали результатам в общей популяции исследования (p < 0,001 по всем первичным и вторичным конечным точкам).

Фармакокинетика трифаротена оценивалась в исследовании, включавшем 19 взрослых участников с угревой сыпью – акне (acne vulgaris), наносивших крем Аклиф один раз в день в течение 29 дней (суточная доза варьировала от 1,5 г/день до 2 г/день) на лицо, надплечья, грудь и верхнюю часть спины.

Всасывание. Абсорбцию трифаротена из состава крема Аклиф оценивали у взрослых и детей (10–17 лет) с акне; участникам в течение 30 дней один раз в день назначали крем Аклиф по 2 грамма в день, нанося его на лицо, надплечья, грудь и верхнюю часть спины. В целом уровни системного воздействия были низкими и сходными у взрослых и детей. После 4 недель лечения у семи из девятнадцати (37%) взрослых пациентов уровень трифаротена в плазме крови измерили количественно: максимальная концентрация (Cmax) составила от уровня ниже предела количественного определения (LOQ <5 пг/мл) до 10 пг/мл, площадь под фармакокинетической кривой AUC0-24 составила от 75 до 104 пг∙ч/мл. У детей (10–17 лет) системное воздействие поддавалось количественной оценке лишь у 3 из 17 (18%) участников: Cmax составила от LOQ <5 пг/мл до 9 пг/мл, AUC0-24 — от 89 до 106 пг∙ч/мл. После 2 недель местного применения препарата как у взрослых, так и у детей был достигнут стабильный уровень концентрации препарата; кумуляции при длительном использовании не ожидается.

Распределение. Трифаротен проникает в кожу с экспоненциальным распределением от рогового слоя до эпидермиса и дермы. Исследования in vitro показали, что трифаротен более чем на 99,9% связан с белками плазмы. Значимого связывания трифаротена с эритроцитами не наблюдалось.

Биотрансформация. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450 отмечено, что трифаротен преимущественно метаболизируется ферментами CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 и в меньшей степени CYP2B6. Исследования in vitro показали, что крем Аклиф в достигаемых после местного применения системных концентрациях не ингибировал изоферменты CYP450 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4, а также не индуцировал изоферменты CYP1A2, 2B6, 3A4. Крем Аклиф в достигаемых после местного применения системных концентрациях не ингибирует переносчики захвата MATE, OATP, OAT, OCT, а также переносчики выделения BCRP, PgP, BSEP, MPR.

Элиминация. Трифаротен экскретируется преимущественно с калом.

Особые группы. У детей (10–17 лет) устойчивые Cmax составили от уровня ниже 5 пг/мл до 9 пг/мл, AUC0-24 — от 89 до 106 пг∙ч/мл. После 2 недель местного применения препарата у пациентов был достигнут стабильный уровень концентрации препарата, эффекта накопления при длительном использовании не ожидается.

• Наружная терапия угревой сыпи – акне (acne vulgaris) средней и тяжёлой степени при наличии многочисленных комедонов, папул и пустул на коже лица и/или туловища у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет (Крем для наружного применения)

• Гиперчувствительность к трифаротену
• Беременность
• Планирование беременности

• Повреждённая кожа в месте предполагаемого нанесения (порезы, ссадины, экзематозные изменения, солнечные ожоги)
• Одновременное применение косметических средств с десквамативным (отшелушивающим), раздражающим или подсушивающим действием
• Использование воска в качестве метода депиляции на участках кожи, на которые наносится препарат

Перорально принимаемые ретиноиды связывают с врождёнными аномалиями. Однако при применении в соответствии с предписаниями врачей ретиноиды местного воздействия обычно приводят к незначительной системной экспозиции ввиду низкой абсорбции через кожу. Несмотря на это, могут возникать индивидуальные реакции (например, повреждение кожного барьера при избыточном нанесении препарата на кожу), которые приведут к увеличению системной экспозиции.

Беременность. В исследованиях трифаротена на животных при пероральном введении было выявлено токсическое действие на репродуктивную функцию при очень высоком системном воздействии. В исследованиях репродуктивной функции у животных пероральные дозы трифаротена вводились беременным крысам и кроликам в период органогенеза, что привело к 800-кратному увеличению системной экспозиции относительно максимальной рекомендованной дозы для человека при применении крема Аклиф, что, в свою очередь, привело к нежелательным эффектам для плода, включая гибель плода, а также наружные аномалии развития, аномалии развития органов и скелета.

Если препарат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела во время применения этого препарата, лечение следует прекратить.

Имеющиеся данные клинических исследований применения крема Аклиф у женщин, которые забеременели во время применения препарата Аклиф, не обнаружили риска тяжёлых врождённых пороков развития, невынашивания беременности или нежелательных последствий для матери или плода, связанного с применением препарата. Описаны клинические случаи тяжёлых врождённых пороков развития, сходных с теми, которые наблюдались у плода при пероральном приёме ретиноидов беременными женщинами, применяющими другие наружные ретиноиды, однако в этих клинических случаях не устанавливалась закономерность или связь с ретиноид-ассоциированными патологиями эмбрионального периода.

Исходный риск тяжёлых врождённых пороков развития и невынашивания беременности для указанной популяции неизвестен. Все случаи наступления беременности на фоне применения ретиноидов имеют исходный риск врождённых пороков развития, выкидыша или других нежелательных последствий.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли трифаротен или его метаболиты в грудное молоко человека, нет данных о воздействии препарата на ребёнка, мать которого применяет трифаротен, также неизвестны эффекты на лактацию. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на животных показали выделение трифаротена/метаболитов в молоко при пероральном введении крысам. Наружное применение в больших дозах может приводить к системной абсорбции трифаротена и его выделению с молоком.

Решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата следует принимать, взвесив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины. Женщинам в период лактации не рекомендуется наносить крем Аклиф на область молочных желёз во избежание прямого контакта с ребёнком.

Клинические данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют.

При проведении исследований на крысах побочных эффектов влияния препарата на фертильность обнаружено не было. Однако после перорального введения собакам наблюдались признаки дегенерации половых клеток при приёме в дозах, при которых системная экспозиция была в 1170 раз выше, чем у человека при максимальной допустимой дозе при применении крема Аклиф.

Крем 50 мкг/г (взрослые и дети в возрасте старше 12 лет): препарат наносят тонким слоем на всю поражённую угревой сыпью поверхность кожи лица (лоб, нос, подбородок, правая и левая щека) и/или туловища один раз в день, вечером, на чистую и сухую кожу. Только для наружного применения. Одного нажатия на дозирующее устройство должно быть достаточно для нанесения на всю поражённую поверхность лица (лоб, нос, подбородок, обе щеки). Двух нажатий на дозирующее устройство достаточно для нанесения на всю верхнюю часть туловища (например, верхнюю часть спины, надплечье, грудную клетку). Ещё одно дополнительное нажатие может быть использовано для середины и нижней части спины в случае необходимости.

Продолжительность лечения устанавливается лечащим врачом на основании клинического состояния пациента. Рекомендуется оценить терапевтический эффект состояния пациента после трёх месяцев лечения.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста (65 лет и старше): безопасность и эффективность препарата не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью: исследований препарата у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Пациенты с печёночной недостаточностью: исследований препарата у пациентов с нарушением функции печени не проводили.

Дети в возрасте от 0 до 12 лет: безопасность и эффективность применения препарата не установлены, данные ограничены.

Нарушения со стороны органа зрения

Шелушение век — Редко

Отёк век — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Хейлит — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Раздражение кожи — Нечасто

Акне (угревая сыпь) — Нечасто

Аллергический дерматит — Нечасто

Эритема — Нечасто

Ксеротическая экзема — Редко

Себорейный дерматит — Редко

Ощущение жжения кожи — Редко

Трещины на коже — Редко

Гиперпигментация кожи — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Раздражение в месте применения — Часто

Зуд в месте применения — Часто

Боль в месте применения — Нечасто

Сухость в месте нанесения — Нечасто

Изменение цвета кожи в месте применения — Нечасто

Эрозии в месте применения — Нечасто

Сыпь в месте применения — Нечасто

Отёк в месте применения — Нечасто

Эритема в месте применения — Редко

Крапивница в месте применения — Редко

Пузырьки в месте применения (везикулярная сыпь) — Редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Солнечный ожог — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При применении препарата в соответствии с инструкцией по применению передозировка маловероятна. Избыточное нанесение препарата может привести к сильному покраснению, шелушению и дискомфорту кожи. При случайном проглатывании даже незначительного количества препарата возможны те же побочные эффекты, что и при чрезмерном пероральном приёме витамина А (при многократном проглатывании препарата).

Лечение. В случае избыточного нанесения препарата на кожу лечение препаратом следует прекратить до полного исчезновения симптомов раздражения. При случайном проглатывании следует промыть желудок и при необходимости провести соответствующую симптоматическую терапию.

Гормональные контрацептивы (этинилэстрадиол, левоноргестрел)

Клиническое исследование лекарственного взаимодействия показало, что местное применение трифаротена не влияет на концентрации в крови принятых внутрь гормональных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела). Исследований по изучению влияния других лекарственных препаратов на системную концентрацию трифаротена не проводилось.

Флуконазол (умеренный ингибитор CYP2C9 и CYP3A)

По данным исследований на экспериментальных моделях, не ожидается клинически значимых взаимодействий трифаротена при применении в сочетании с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP2C9 и CYP3A).

Данных о потенциале фармакодинамического взаимодействия трифаротена нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении косметических средств с отшелушивающим, раздражающим или подсушивающим действием из-за возможного дополнительного раздражающего эффекта.

Кожные реакции. При применении крема Аклиф могут развиться покраснение, шелушение, сухость и жжение кожи. Чтобы снизить риск возникновения таких реакций, пациентам рекомендуют с момента начала лечения применять увлажняющие косметические средства для кожи лица и/или туловища, а при необходимости уменьшать частоту применения крема Аклиф или временно приостанавливать его применение. Если несмотря на принятые меры по снижению риска сохраняются нежелательные реакции тяжёлой степени, лечение может быть прекращено.

Область нанесения. Препарат не следует наносить на порезы, ссадины, экзематозную кожу или кожу с солнечными ожогами. Следует избегать использования воска как метода депиляции на участках кожи, на которую наносится препарат Аклиф, как и в случае с другими наружными ретиноидами.

Гиперчувствительность. При подозрении на реакцию гиперчувствительности на любой из компонентов препарата применение препарата Аклиф должно быть прекращено. Необходимо проявлять осторожность при применении косметических средств с десквамативным (отшелушивающим), раздражающим или подсушивающим действием, поскольку при применении вместе с данным лекарственным препаратом они могут оказывать дополнительное раздражающее действие.

Попадание на слизистые оболочки. Следует избегать попадания препарата на область глаз, рта, носовых проходов и слизистых оболочек. При попадании препарата в глаза, на веки, губы или слизистые оболочки следует немедленно промыть их большим количеством тёплой воды.

Фотозащита. Рекомендовано избегать чрезмерного воздействия на кожу солнечного света или искусственного ультрафиолетового излучения при применении препарата. Если избежать воздействия солнечных лучей не удаётся, необходимо применять водостойкий солнцезащитный крем широкого спектра с фактором защиты от солнца (SPF) не менее 30 и закрывать кожу одеждой (например, носить шляпу и рубашку).

Препарат Аклиф не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.