Триентин (Triethylenetetramine)

Механизм действия

Триентин представляет собой хелатирующий медь агент, который способствует выведению меди из организма путём образования стабильного растворимого комплекса, который легко выводится почками. Триентин также может хелатировать медь в кишечном тракте и, таким образом, ингибировать всасывание меди. [1, 2]

Фармакодинамические эффекты

Триентин относится к группе хелатирующих агентов. При болезни Вильсона-Коновалова в организме происходит накопление меди вследствие нарушения её экскреции с желчью. Триентин, образуя прочный комплекс с ионами меди, обеспечивает их выведение с мочой, снижая таким образом токсическую концентрацию меди в тканях (прежде всего в печени и головном мозге). [1, 2]

Резистентность

Данные о развитии резистентности к терапии триентином не описаны. [1, 2]

Всасывание. Всасывание триентина гидрохлорида после перорального приёма низкое и варьирует у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова. После приёма триентина время достижения максимальной концентрации (T_max) находится в диапазоне 0,5–4 часа (по данным источника [2]) или составляет в среднем 1,25 часа (по данным источника [1] для дозы 167 мг триентина-основания / 250 мг соли у здоровых добровольцев). Конечный период полувыведения (T₁/₂) составляет 11,26 ± 7,54 часа, C_max — 933,99 ± 345,99 нг/мл, AUC₀₋t — 3771,15 ± 1962,20 ч·нг/мл. По-видимому, пол и масса тела не влияют на фармакокинетические параметры триентина. [1, 2]

Прием пищи препятствует всасыванию триентина, что проявляется в снижении максимальной концентрации (C_max) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Триентин следует принимать натощак, минимум за 1 час до еды или через 2 часа после еды. [1, 2]

Распределение. Центральный и периферический объёмы распределения составляют 393 л и 252 л соответственно, что указывает на то, что триентин широко распределяется в организме человека, где, вероятно, происходит накопление в определённых тканях. По данным экспериментов на крысах, триентин широко распределялся в большинстве тканей, особенно в печени и почках. [1, 2]

Биотрансформация. Триентин ацетилируется с образованием двух основных метаболитов: N₁-ацетилтриэтилентетрамин (MAT) и N₁,N₁₀-диацетилтриэтилентетрамин (DAT). MAT и DAT способны хелатировать медь, хотя в меньшей степени, чем триентин. Степень вклада MAT и DAT в общий эффект триентина на содержание меди у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова не изучена. [1, 2]

Элиминация. Триентин и его метаболиты быстро выводятся с мочой, хотя низкие уровни триентина всё ещё могут быть обнаружены в плазме через 20–24 часа после приёма. Неабсорбированный триентин выводится с калом (фекалиями). [1, 2]

Линейность. Концентрация в плазме крови продемонстрировала линейную зависимость «доза—концентрация» при пероральном приёме триентина. [1, 2]

Особые группы пациентов. Данные о фармакокинетике триентина у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью ограничены. Данные о влиянии пола и массы тела на фармакокинетику у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова представлены лишь частично. [1, 2]

• Лечение болезни Вильсона-Коновалова у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 5 лет при непереносимости D-пеницилламина (Капсулы 250 мг [1, 2])

• Гиперчувствительность к триентину (триентина гидрохлориду, триентина дигидрохлориду) и/. [1, 2]
• Возраст до 5 лет (безопасность и эффективность триентина у пациентов младше 5 лет не изучалась). [1, 2]

• Нарушение функции почек (данные ограничены, требуется регулярный мониторинг функции почек). [1, 2]
• Нарушение функции печени (данные ограничены, требуется тщательный врачебный контроль). [1, 2]
• Беременность (возможный риск для плода в связи с потенциальным тератогенным эффектом, обусловленным дефицитом меди). [1, 2]
• Пациенты с неврологической симптоматикой (риск ухудшения неврологических нарушений в начале терапии). [1, 2]
• Риск развития железодефицитной анемии (особенно у женщин). [1, 2]
• Риск развития волчаночноподобных реакций (у пациентов, ранее получавших D-пеницилламин). [1, 2]
• Риск контактного дерматита при попадании содержимого капсул на кожу. [1, 2]

Беременность. Имеются ограниченные данные о применении триентина беременными женщинами. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, которая, вероятно, была результатом дефицита меди, вызванного триентином. Применение препарата возможно только по назначению врача в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для матери и потенциальный риск для плода. Факторы, которые следует учитывать, включают известные риски, связанные с нелечёной или недостаточно лечённой болезнью Вильсона-Коновалова, риски, связанные со стадией заболевания, риски доступных альтернативных методов лечения и возможные нежелательные реакции при применении триентина, а также возможный тератогенный эффект триентина (связанный с дефицитом меди). Поскольку медь необходима для физического и умственного развития, может требоваться коррекция дозы препарата с целью предотвращения развития дефицита меди у плода, поэтому необходим тщательный мониторинг концентрации меди в сыворотке крови матери на протяжении всей беременности. Дозу триентина следует отрегулировать так, чтобы концентрация меди в сыворотке была в пределах нормы. У детей, матери которых получали триентин, при необходимости следует контролировать концентрацию меди и церулоплазмина в сыворотке крови. [1, 2]

Лактация. Отсутствуют данные, позволяющие исключить проникновение триентина в грудное молоко (по источнику [1]) либо неизвестно, выделяется ли триентин в грудное молоко (по источнику [2]); в связи с чем нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. На основе оценки пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для матери необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии триентином. [1, 2]

Неизвестно, влияет ли триентин на фертильность человека. Данные о влиянии на репродуктивную функцию у людей отсутствуют. [1, 2]

Взрослые (капсулы 250 мг):

Лечение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения болезни Вильсона-Коновалова.

Начальная доза обычно соответствует минимальной рекомендуемой дозе. Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет от 750 до 1250 мг (от 3 до 5 капсул) в сутки, разделённых на 2–4 приёма. Дозы указаны в граммах или миллиграммах триентина дигидрохлорида (Вилператин [1]) / триентина гидрохлорида (Триентин Вэймейд [2]).

На этапе старта терапии контроль дозы следует проводить с интервалом 1 раз в 1–2 месяца. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 2000 мг. Суточную дозу следует увеличивать только в случае недостаточного клинического ответа или концентрации свободной меди в плазме крови, постоянно превышающей 200 мкг/л. Контроль поддерживающей дозы проводится с интервалом от 6 до 12 месяцев.

Дети старше 5 лет (капсулы 250 мг):

Рекомендуемая начальная доза составляет 500–750 мг (2–3 капсулы) в сутки, разделённых на 2–3 приёма. Максимальная суточная доза для детей — 1500 мг. Поддерживающая доза подбирается в зависимости от клинического ответа, концентрации меди в плазме крови и суточной экскреции меди с мочой.

Безопасность и эффективность триентина у пациентов младше 5 лет не изучалась.

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: по данным [1], коррекции дозы не требуется, данные ограничены; по данным [2], коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: рекомендуемая доза такая же, как для взрослых; может потребоваться тщательное врачебное наблюдение (по данным [2] — каждые 2–3 недели после начала лечения) для предотвращения риска токсичности и недостаточной эффективности.

Пациенты с симптоматикой со стороны нервной системы: рекомендуемая доза та же, что для взрослых; повышение дозы следует проводить с осторожностью, осуществляя контроль ухудшения тремора. Рекомендуется контролировать пациентов с неврологическими симптомами каждые 1–2 недели после начала лечения до достижения целевой дозы.

Способ применения:

Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой; нельзя открывать или жевать. Препарат принимается натощак — как минимум за 1 час до или через 2 часа после еды, и как минимум через 1 час после приёма любого другого лекарственного препарата, пищи или молока. [1, 2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Железодефицитная анемия (снижение уровня гемоглобина из-за низкого уровня железа в крови) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Колит (воспаление слизистой оболочки толстой кишки) — Частота неизвестна

Дуоденит (воспаление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто

Кожный зуд — Нечасто

Эритема (покраснение кожи) — Нечасто

Крапивница — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Имеется ограниченный опыт применения триентина в дозировках, превышающих рекомендованную терапевтическую. Имеется сообщение об однократном приёме 30 капсул триентина без развития нежелательных реакций. В случае приёма 20 г триентина-основания (эквивалентно 35 г триентина дигидрохлорида) не регистрировалось очевидных нежелательных реакций. В другом случае приём 40 г триентина-основания (эквивалентно 60 г триентина дигидрохлорида) привёл к развитию самостоятельно разрешившихся головокружения и рвоты при отсутствии других клинических остаточных явлений или значимых биохимических нарушений. Длительное превышение рекомендованных доз триентина может привести к обратимым дефициту меди и железодефицитной анемии. [1, 2]

Лечение. В случае передозировки необходимо установить медицинское наблюдение за пациентом, проводить симптоматическое лечение с соответствующим контролем биохимических показателей крови и мочи. Следует проводить тщательный мониторинг, используя показатели выделения меди с мочой и несвязанной с церулоплазмином (свободной) меди в крови, чтобы оптимизировать дозу триентина или, при необходимости, скорректировать лечение. Специфического антидота не существует. [1, 2]

Препараты железа

Триентин снижает концентрацию железа в сыворотке крови, вероятно, за счёт снижения его абсорбции, что может потребовать дополнительной терапии препаратами железа.
Рекомендация: Препараты железа следует принимать не ранее чем через 2 часа после приёма триентина. При развитии железодефицитной анемии комбинированная терапия допустима при соблюдении временного интервала.

Препараты цинка

Имеются лишь ограниченные данные об одновременном применении препаратов цинка и триентина.
Рекомендация: Комбинация триентина с препаратами цинка не рекомендуется. При необходимости применения цинка — консультация специалиста, имеющего опыт лечения болезни Вильсона-Коновалова.

Антациды, содержащие кальций и магний

Хотя нет доказательств того, что антациды, содержащие кальций и/или магний, влияют на эффективность триентина, теоретически возможно связывание металлических катионов с триентином в желудочно-кишечном тракте с формированием менее активных комплексов.

Рекомендация: Применять антациды, содержащие кальций и магний, через промежуток времени после приёма триентина. Следовать рекомендациям по приёму триентина натощак.

Реакции гиперчувствительности. Необходимо наблюдение за пациентами в связи с возможным развитием реакций гиперчувствительности, поскольку имеются сообщения о бронхиальной астме, бронхите, дерматите у работников, использующих триентин в качестве отвердителя эпоксидных смол, после длительного воздействия. В течение первого месяца терапии пациенты обязательно должны измерять температуру тела перед сном (каждый вечер) и информировать лечащего врача о любых симптомах, таких как лихорадка или кожная сыпь. [1, 2]

Снижение концентрации железа. Триентин является хелатирующим агентом, который снижает концентрацию (уровень) железа в сыворотке крови. Препараты железа и триентин следует принимать в разное время. Пациенты (особенно женщины) должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков железодефицитной анемии. В некоторых случаях может потребоваться назначение препаратов железа. [1, 2]

Контактный дерматит. Ввиду возможности развития контактного дерматита при попадании содержимого капсул на любые части тела необходимо незамедлительно промыть их водой. [1, 2]

Волчаночноподобные реакции. У пациентов, ранее получавших D-пеницилламин, описаны случаи развития волчаночноподобных реакций во время последующей терапии триентином. Однако не представляется возможным оценить их причинно-следственную связь с применением триентина. [1, 2]

Контроль эффективности терапии. Пациенты, получающие триентин, должны находиться под регулярным медицинским наблюдением для надлежащего контроля симптомов заболевания и концентрации меди в плазме крови с целью оптимизации получаемой дозы. Рекомендуемая частота наблюдения — не менее 2 раз в год. Более частое наблюдение рекомендуется в начальной фазе терапии, при прогрессировании заболевания, а также при коррекции дозы препарата. Контроль терапии у детей проводится, как правило, чаще.

Надёжным показателем для контроля эффективности проводимой терапии является определение содержания свободной меди в плазме крови (рассчитывается как разница между общим содержанием меди и медью, связанной с церулоплазмином; в норме концентрация свободной меди в сыворотке составляет от 100 до 150 мкг/л). У пациентов, получающих адекватную терапию, концентрация свободной меди в плазме крови составляет менее 100 мкг/л. Концентрацию меди, выделяемой с мочой, также нужно измерять во время лечения — этот показатель может быть полезным при оценке соблюдения назначенного режима терапии. [1, 2]

Дефицит меди. Избыточное лечение триентином сопряжено с риском развития дефицита меди. Необходим мониторинг проявлений избыточной терапии, в частности ввиду возможности изменения потребности организма в меди при беременности и у детей, у которых необходим адекватный контроль концентрации меди с целью обеспечения адекватного физического и умственного развития. [1, 2]

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени. Пациенты с нарушением функции почек и/или печени, получающие триентин, должны находиться под регулярным медицинским наблюдением с целью адекватного контроля симптомов заболевания и концентрации меди. Рекомендуется тщательный мониторинг функции почек и/или печени у данных пациентов. [1, 2]

Начало хелатной терапии. В начале хелатной терапии может наблюдаться ухудшение клинических симптомов, включая неврологические, вследствие избытка свободной меди в сыворотке крови в результате начального ответа на лечение. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, коррекция режима терапии. [1, 2]

Препарат подлежит дополнительному мониторингу. Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу для быстрого выявления новой информации по безопасности. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальные системы фармаконадзора. [1, 2]

Триентин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами или на занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. [1, 2]