Треосульфан (Treosulfan)

Механизм действия. Треосульфан является пролекарством бифункционального алкилирующего средства, обладающего цитотоксической активностью в отношении гемопоэтических клеток-предшественников [2]. В физиологических условиях (pH 7,4; 37 °C) треосульфан спонтанно (неферментативным путём) превращается сначала в промежуточный продукт — моноэпоксибутан (S,S-EBDM), а затем в конечный продукт превращения — L-диэпоксибутан (S,S-DEB), с периодом полувыведения промежуточного продукта 2,2 ч [1,2]. Образующиеся эпоксиды взаимодействуют с нуклеофильными центрами дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и обладают способностью индуцировать образование перекрёстных сшивок нитей ДНК, которые считаются ответственными за деплецию стволовых клеток и противоопухолевое действие [2]. Уже в моноэпоксидной форме треосульфан способен алкилировать нуклеофильные центры ДНК: сначала моноэпоксид фиксируется на нуклеофильном центре ДНК, а затем переходит в диэпоксидную форму [1].

Фармакодинамические эффекты. Треосульфан обладает противоопухолевой и антилейкемической активностью широкого спектра, продемонстрированной на трансплантированных мышам и крысам лимфомах/лейкозах, саркомах и гепатомах, ксенотрансплантатах опухолей человека, биопсиях опухолей человека и клеточных линиях [2]. Иммуносупрессивное действие треосульфана обусловлено его токсичностью в отношении примитивных и коммитированных клеток-предшественников, Т-клеток и натуральных киллеров, снижением насыщенности клетками первичных и вторичных лимфатических органов и превентивным действием на «цитокиновый шторм», предшествующий развитию реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и участвующий в патогенезе веноокклюзионной болезни [2]. Клиническая эффективность и безопасность. В базисном исследовании III фазы взрослые пациенты с острым миелолейкозом (ОМЛ, 64 %) или миелодиспластическим синдромом (МДС, 36 %) с повышенным риском стандартной кондиционирующей терапии вследствие возраста (≥50 лет) или сопутствующих заболеваний (индекс коморбидности при трансплантации гемопоэтических клеток [ИК ТГК] >2) были рандомизированы на кондиционирование по схеме треосульфан 3×10 г/м² + флударабин (схема FT₁₀; n=268) либо бусульфан (суммарная доза 6,4 мг/кг) + флударабин (схема FB2; n=283) с последующей аллоТГСК. Средний возраст — 60 лет (31–70 лет), 25 % пациентов старше 65 лет. Первичная конечная точка — бессобытийная выживаемость (БСВ) в течение 2 лет. Была статистически доказана не меньшая эффективность схемы FT₁₀ по сравнению с FB2 (значение p 0,0005787 выявило превосходство треосульфана над бусульфаном) [2]. Общая выживаемость через 24 месяца составила 72,7 % в группе треосульфана против 60,2 % в группе бусульфана (отношение рисков 0,64; 95 % ДИ 0,48–0,87; p=0,0037); суммарная частота летальности, связанной с трансплантацией, — 12,8 % против 24,1 % (отношение рисков 0,52; 95 % ДИ 0,34–0,82; p=0,0043). Различий в частоте рецидивов/прогрессирования не выявлено. Частота острой РТПХ III/IV степени составила 6,4 % (треосульфан) против 8,1 % (бусульфан) [2]. Имеется ограниченная информация о применении схемы FT₁₄ ± тиотепа у взрослых пациентов с незлокачественными заболеваниями (гемоглобинопатии, включая серповидноклеточную анемию и большую талассемию, первичный иммунодефицит, нарушение гемофагоцитарной функции, нарушение иммунной регуляции, недостаточность функции костного мозга): в исследовании 31 пациента прогнозируемая двухлетняя выживаемость составила 90 %; в исследовании 60 пациентов с большой талассемией пятилетняя выживаемость составила 93 % (95 % ДИ 83–97 %) без различий между детьми и взрослыми. Ретроспективный сравнительный анализ у взрослых показал сопоставимые показатели выживаемости треосульфана и бусульфана при более низком риске острой РТПХ в группе треосульфана (отношение рисков 0,28; 95 % ДИ 0,12–0,67; p=0,004) [2]. У детей эффективность и безопасность кондиционирования на основе треосульфана оценивалась у 70 пациентов с ОЛЛ, ОМЛ, МДС или ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (ЮММЛ): общая выживаемость через 24 месяца составила 85,7 %, частота полного химеризма донорского типа на день +100 — 91,3 %. У 51 пациента с незлокачественными заболеваниями (первичный иммунодефицит, гемоглобинопатия, врождённые нарушения обмена веществ, синдромы недостаточности костного мозга) отсутствие связанной с трансплантацией смертности до дня +100 составило 100,0 % в группе треосульфана против 90,0 % в группе бусульфана; общая выживаемость через 1 год — 96,1 % против 88,0 % [2].

Всасывание. После внутривенного введения максимальная концентрация в плазме достигается в конце инфузии. У взрослых пациентов после 2-часовой внутривенной инфузии треосульфана в дозе 10, 12 или 14 г/м² максимальная концентрация в плазме (среднее ± стандартное отклонение) составила 306±94 мкг/мл, 461±102 мкг/мл и 494±126 мкг/мл соответственно [1,2].

Распределение. Распределение быстрое, проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительное. Объём распределения у взрослых пациентов составляет около 20–30 л. При ежедневном введении в течение трёх последовательных дней накопления треосульфана не наблюдалось. Треосульфан не связывается с белками плазмы [1,2].

Биотрансформация. Треосульфан — пролекарство: в физиологических условиях (pH 7,4; 37 °C) фармакологически неактивный треосульфан спонтанно (неферментативным путём) превращается в фармакологически активный промежуточный продукт моноэпоксибутан (S,S-EBDM), а затем в конечный продукт — L-диэпоксибутан (S,S-DEB) [1,2]. Треосульфан не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 при использовании тестостерона в качестве субстрата; однако при использовании мидазолама в качестве субстрата треосульфан является обратимым ингибитором CYP2C19 и CYP3A4. Треосульфан не подавляет транспорт субстрата через различные транспортные белки, за исключением P-гликопротеина (P-gp) и MATE2 в очень высоких концентрациях [2].

Элиминация. Концентрация треосульфана в плазме снижается экспоненциально, наилучшим образом описывается функцией элиминации первого порядка в двухкомпартментной модели. Конечный период полувыведения (T½β) треосульфана, введённого внутривенно (в дозе до 47 г/м²), составляет около 2 ч. Примерно 25–40 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой в течение 24 ч, почти 90 % от этого количества — в течение первых 6 ч после введения. Регрессионный анализ показывает линейность зависимости AUC от введённой дозы треосульфана [1,2].

Особые группы. Фармакокинетические исследования у пациентов с тяжёлой почечной или печёночной недостаточностью не проводились, поскольку такие пациенты обычно не подвергаются аллоТГСК; влияния функции почек на почечный клиренс треосульфана не наблюдалось. У детей расчёт дозы на основании площади поверхности тела (ППТ) приводит к значительно более высокой экспозиции (AUC) у детей младшего возраста и младенцев с низкой ППТ по сравнению с подростками и взрослыми, что требует адаптации дозы по ППТ; при адаптированном дозировании экспозиция сопоставима между возрастными группами и соответствует воздействию дозы 3×14 г/м² у взрослых. Средний конечный T½ треосульфана сопоставим между возрастными группами и составляет от 1,3 до 1,6 ч [1,2].

• Для паллиативного лечения, как в режиме монотерапии (при наличии противопоказаний к применению цисплатина), так и в комбинации с цисплатином или другими противоопухолевыми препаратами, — для паллиативного лечения эпителиальных опухолей яичников, стадии II–IV, после хотя бы одной линии стандартной терапии (у взрослых) (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5 г [1])
• В комбинации с флударабином в составе кондиционирующей терапии перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у взрослых пациентов со злокачественными и незлокачественными заболеваниями (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5 г [1])
• В комбинации с флударабином в составе кондиционирующей терапии перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у пациентов детского возраста старше 1 месяца со злокачественными заболеваниями (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5 г [1])
• В сочетании с флударабином в составе кондиционирующей терапии перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у взрослых пациентов и пациентов детского возраста старше 1 месяца со злокачественными и незлокачественными заболеваниями (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 г и 5 г [2])

• Гиперчувствительность к треосульфану [1,2]
• Беременность [1,2]
• Период грудного вскармливания [1]
• Выраженное и продолжительное угнетение костного мозга (при лечении эпителиальных опухолей яичников) [1]
• Активное неконтролируемое инфекционное заболевание / неконтролируемые инфекционные заболевания в активной фазе (при применении в режиме кондиционирования) [1,2]
• Тяжёлая сердечная, лёгочная, печёночная и почечная недостаточность (при применении в режиме кондиционирования) [1,2]
• Анемия Фанкони и другие нарушения репарации ДНК (при применении в режиме кондиционирования) [1,2]
• Введение (сопутствующая вакцинация) живой вакцины (при применении в режиме кондиционирования) [1,2]

• Пациенты пожилого возраста (требуется тщательный контроль показателей крови) [1]
• Пациенты с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести [1,2]
• Пациенты с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести [2]
• Пациенты с факторами риска возникновения угнетения костного мозга (предшествующая терапия миелосупрессивными препаратами, лучевая терапия, снижение кроветворных резервов костного мозга, вызванное другими причинами, плохое общее состояние) [1]

Беременность. Данные о применении треосульфана у беременных женщин отсутствуют; данные исследований репродуктивной токсичности на животных не являются исчерпывающими. Применение препарата при беременности противопоказано [1,2].

Лактация. Неизвестно, способен ли треосульфан проникать в грудное молоко. Грудное вскармливание должно быть прекращено на время лечения треосульфаном; применение во время грудного вскармливания противопоказано [1,2].

Контрацепция. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции не менее чем за 4 недели до начала лечения, во время лечения и в течение первых 6 месяцев после его окончания [1,2].

Треосульфан может снизить фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам следует проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за риска необратимого наступления бесплодия. Известно, что треосульфан может вызывать подавление функции яичников и аменорею с симптомами менопаузы у женщин в пременопаузе, как это отмечается и для других алкилирующих кондиционирующих средств [1,2].

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 г и 5 г: препарат вводят строго внутривенно после восстановления в воде для инъекций [1] или 0,45 % растворе натрия хлорида [1,2].

Эпителиальные опухоли яичников (взрослые) [1]. Монотерапия: 8 г/м² поверхности тела 1 раз в 3–4 недели; пациентам с факторами риска угнетения костного мозга — начальная доза не более 6 г/м². В комбинации с цисплатином: 5 г/м² 1 раз в 3–4 недели. Коррекция дозы: при снижении в предыдущем курсе лейкоцитов менее 1000/мкл и/или тромбоцитов менее 25000/мкл — следующая доза снижается на 1 г/м²; если через 3 недели после введения лейкоциты менее 3500/мкл или тромбоциты менее 100000/мкл — начало следующего курса откладывается на 1 неделю, при сохранении показателей доза снижается до 6 г/м² (монотерапия) или 3 г/м² (комбинация с цисплатином); при отсутствии снижения показателей крови доза может быть увеличена на 1 г/м². Лечение обычно состоит из 6 последовательных введений с интервалом 3–4 недели. Способ введения: внутривенная инфузия продолжительностью 15–30 минут.

Режим кондиционирования — взрослые пациенты со злокачественными заболеваниями [1,2]. Треосульфан в комбинации с флударабином: треосульфан 10 г/м² ППТ в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии в течение трёх дней (дни -4, -3, -2) перед вводом стволовых клеток (день 0); общая доза треосульфана 30 г/м². Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение пяти дней (дни -6, -5, -4, -3, -2); общая доза флударабина 150 мг/м². Треосульфан вводят перед флударабином в дни -4, -3, -2 (схема FT₁₀).

Режим кондиционирования — взрослые пациенты с незлокачественными (доброкачественными) заболеваниями [1,2]. Треосульфан в комбинации с флударабином и тиотепой (или без неё): треосульфан 14 г/м² ППТ в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии в течение трёх дней (дни -6, -5, -4); общая доза 42 г/м². Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в течение пяти дней (дни -7, -6, -5, -4, -3); общая доза 150 мг/м². Треосульфан вводят перед флударабином в дни -6, -5, -4 (схема FT₁₄). Тиотепа 5 мг/кг два раза в сутки в виде внутривенных инфузий в течение 2–4 часов в день -2.

Режим кондиционирования — дети старше 1 месяца [1,2]. Треосульфан в комбинации с флударабином, с тиотепой (интенсивный режим FT₁₀₋₁₄TT) или без неё (режим FT₁₀₋₁₄): треосульфан 10–14 г/м² ППТ в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии в течение трёх дней (дни -6, -5, -4); общая доза 30–42 г/м². Дозу треосульфана рассчитывают по ППТ пациента:

Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в течение пяти дней (дни -7, -6, -5, -4, -3); общая доза 150 мг/м². Треосульфан вводят перед флударабином. Тиотепа (интенсивный режим 5 мг/кг два раза в сутки) в виде 2–4-часовых внутривенных инфузий в день -2. Безопасность и эффективность треосульфана у детей в возрасте до 1 месяца не установлены; данные отсутствуют. У детей в возрасте от 0 до 18 лет треосульфан не применяется по показанию «эпителиальные опухоли яичников» [1].

Способ применения при кондиционировании. Препарат вводится в виде двухчасовой внутривенной инфузии под контролем врача, имеющего опыт проведения режимов кондиционирования с последующей аллоТГСК [1,2].

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: при лечении эпителиальных опухолей яичников — тщательный контроль показателей крови [1]; при режиме кондиционирования коррекция дозы не требуется [1,2]. Почечная и печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при нарушении функции печени и почек лёгкой или средней степени тяжести; треосульфан противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек [1,2].

Инфекции и инвазии

Инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые) — Часто (взрослые); очень часто (дети)

Сепсис — Часто

Септический шок — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Вторичная злокачественная опухоль, связанная с проводимой терапией (острый нелимфобластный лейкоз, миеломная болезнь, миелопролиферативные заболевания, миелодиспластический синдром) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия (лейкоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия), панцитопения, фебрильная нейтропения — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (аллергические реакции) — Часто

Эндокринные нарушения

Снижение функции коры надпочечников (болезнь Аддисона) [1, эпителиальные опухоли яичников] — Очень редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто

Нарушение толерантности к глюкозе, включая гипергликемию и гипогликемию — Нечасто

Ацидоз — Частота неизвестна

Алкалоз, нарушение электролитного баланса, гипомагниемия (дети) — Частота неизвестна

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Спутанность сознания — Нечасто

Тревожность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Часто

Внутричерепное кровотечение, периферическая сенсорная нейропатия — Нечасто

Энцефалопатия, экстрапирамидные расстройства, обморок, парестезия — Частота неизвестна

Судороги (дети) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость глаз — Частота неизвестна

Конъюнктивальные кровоизлияния (дети) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Сердечные аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая тахикардия/аритмия, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая экстрасистолия) — Часто

Остановка сердца, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, экссудативный (перикардиальный) выпот — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления, снижение артериального давления, «приливы» — Часто

Гематомы — Нечасто

Эмболия, кровотечение — Частота неизвестна

Синдром капиллярной утечки (дети) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение — Часто

Пневмонит, плевральный выпот, воспаление глотки или гортани, боль в ротоглотке, икота — Нечасто

Боль в гортани, кашель, дисфония, гипоксия, орофарингеальная боль — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Стоматит/мукозит, диарея, тошнота, рвота — Очень часто

Боль в животе, боль в ротовой полости, гастрит, диспепсия, запор, дисфагия, боль в пищеводе или ЖКТ — Часто

Кровотечение во рту, вздутие живота, сухость во рту — Нечасто

Желудочно-кишечное кровотечение, нейтропенический колит, эзофагит, воспаление заднего прохода/анального отверстия, проктит, язвы во рту, боль в дёснах — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Веноокклюзионная болезнь печени — Нечасто (взрослые: 0,8–0,9 %, только при дозе 14 г/м²/сут); частота неизвестна (дети)

Гепатотоксичность — Часто (взрослые); очень часто (дети)

Печёночная недостаточность, гепатомегалия, печёночная боль — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Макулопапулёзная сыпь, пурпура, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожный зуд, алопеция — Часто (взрослые); очень часто кожный зуд и алопеция (дети)

Многоформная эритема, угревой дерматит, сыпь, гипергидроз, сухость кожи — Нечасто

Генерализованная эритема, дерматит, некроз или язва кожи, гиперпигментация кожи (бронзовая пигментация), крапивница, буллёзный дерматит, кожная боль — Частота неизвестна

Эксфолиативный дерматит, макулопапулёзная сыпь, эритема (дети) — Часто

Пелёночный дерматит (дети) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностях, боль в спине, боль в костях, артралгия — Часто

Миалгия — Нечасто

Мышечная слабость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острое повреждение почек, гематурия — Часто

Боль в мочевыводящих путях — Нечасто

Почечная недостаточность, геморрагический цистит, дизурия, неинфекционный цистит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Эритема мошонки, боль в половом члене (дети) — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астеническое состояние (утомляемость, астения, вялость/апатия) — Очень часто

Отёк, гипертермия (лихорадка при отсутствии нейтропении), озноб — Часто

Боль в груди несердечного происхождения, гриппоподобный синдром, реакция в месте введения (боль, воспаление подкожной клетчатки при экстравазации), ощущение холода — Частота неизвестна / очень редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации билирубина в крови — Очень часто

Повышение активности печёночных трансаминаз (АЛТ/АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), С-реактивного белка; снижение или увеличение массы тела — Часто

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Нечасто

Повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Основное токсическое действие треосульфана заключается в глубокой миелоабляции и панцитопении. Возможные симптомы при случайной передозировке — угнетение костномозгового кроветворения, ацидоз, кожная токсичность, тошнота, рвота и гастрит. Длительное применение или высокие дозы могут вызывать необратимое угнетение функции костного мозга. Вне контекста трансплантации гемопоэтических стволовых клеток рекомендуемая доза треосульфана уже расценивается как передозировка [1,2].

Лечение. Специфический антидот к треосульфану неизвестен. В случае передозировки препарат должен быть немедленно отменён. Необходим тщательный контроль гематологического статуса и своевременное принятие соответствующих мер по медицинским показаниям; лечение симптоматическое [1,2].

Ибупрофен и хлорохин

Возможно снижение эффективности ибупрофена и/или хлорохина при одновременном назначении с треосульфаном [1].

Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами CYP3A4, CYP2C19 или P-гликопротеина (например, дигоксин)

Подробные исследования in vitro полностью не исключили потенциального взаимодействия между треосульфаном в высоких концентрациях в плазме и субстратами CYP3A4, CYP2C19 или P-гликопротеина (P-gp). Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование предсказало от слабого до умеренного взаимодействия для CYP3A4, слабое взаимодействие для CYP2C19 и незначительное взаимодействие для P-gp [2]. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном (например, дигоксин), являющиеся субстратами CYP3A4, CYP2C19 или P-gp, не следует применять во время лечения треосульфаном [1,2]. Потенциал взаимодействия может быть снижен, если такие препараты принимают за 2 часа до или через 8 часов после 2-часовой внутривенной инфузии треосульфана [2].

Взаимодействия треосульфана при химиотерапии высокими дозами не наблюдалось. Влияние треосульфана на фармакокинетику флударабина неизвестно [1,2].

Лечение препаратом Треосульфан следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов [1,2].

Риск инфекций. При лечении треосульфаном повышается риск развития инфекций (грибковых, вирусных и бактериальных) [1,2].

Изменения со стороны крови и контроль показателей крови. Миелосупрессия является дозолимитирующим побочным эффектом треосульфана и обычно обратима; проявляется снижением количества лейкоцитов и тромбоцитов, снижением уровня гемоглобина. Восстановление показателей лейкоцитов и тромбоцитов обычно происходит через 28 дней после последнего введения. Терапию следует проводить под тщательным контролем показателей периферической крови (не реже 1 раза в неделю); учитывая кумулятивный характер миелосупрессии, начиная с третьего курса терапии контроль должен производиться с более короткими интервалами. Тщательный контроль показателей крови следует проводить у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек [1,2].

Глубокая миелосупрессия с панцитопенией — желаемый терапевтический эффект режима кондиционирования на основе треосульфана, наблюдаемый у всех пациентов. Рекомендуется частый контроль показателей периферической крови до восстановления кроветворной системы. Во время фаз тяжёлой нейтропении (средняя продолжительность 14–17,5 дней у взрослых и 20–24 дня у детей) повышается риск инфекций — следует рассмотреть профилактическое или эмпирическое противоинфекционное лечение (антибактериальное, противовирусное, противогрибковое); при необходимости применяют колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ) и переливание тромбоцитов и/или эритроцитов [1,2].

Риск развития вторичных опухолей. При длительной пероральной терапии треосульфаном отмечено развитие острого нелимфоцитарного лейкоза у 1,4 % из 553 пациентов; риск развития вторичных опухолей зависит от кумулятивной дозы. Вторичные злокачественные заболевания являются хорошо известным осложнением у пациентов после аллоТГСК; неизвестно, насколько треосульфан способствует их возникновению. Пациенту следует объяснить возможный риск развития вторичного злокачественного заболевания. На основе клинических данных треосульфан классифицирован Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген для человека [1,2].

Мукозиты. Мукозит полости рта (включая тяжёлую степень) является очень частым осложнением режима кондиционирования на основе треосульфана с последующей аллоТГСК. Рекомендуется профилактика мукозита (местные противомикробные препараты, средства барьерной защиты, холод, надлежащая гигиена полости рта) [1,2].

Риск развития геморрагического цистита. В связи с риском геморрагического цистита пациентам рекомендуется обильный приём жидкости в течение 24 ч после введения треосульфана [1].

Сердечно-сосудистая токсичность. Нельзя полностью исключить возможность развития кардиомиопатии (на основании сообщения об одном случае) [1].

Почечная недостаточность. Поскольку треосульфан выводится почками, необходимо тщательно контролировать показатели крови у пациентов пожилого возраста и/или с почечной недостаточностью, соответствующим образом корректируя дозу [1].

Вакцинация живыми вакцинами. Цитотоксическая терапия может повышать риск генерализации инфекции после иммунизации живыми вакцинами. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами не должна проводиться пациентам, проходящим лечение треосульфаном; одновременное использование живых аттенуированных вакцин не рекомендуется [1,2].

Нарушения со стороны органов дыхания. В случае развития аллергического альвеолита или лёгочного фиброза применение препарата следует прекратить [1].

Экстравазация. Треосульфан обладает раздражающим действием; при введении раствора необходимо избегать попадания во внесосудистое пространство. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, оставшуюся часть раствора вводят в другую вену [1,2].

Контрацепция и фертильность. Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение первых 6 месяцев после его окончания. Треосульфан может снизить фертильность у мужчин и женщин; мужчинам рекомендуется криоконсервация спермы до начала лечения (см. также разд. 16) [1,2].

Дети — судороги. Имеются отдельные сообщения о судорогах у детей (в возрасте ≤4 месяцев) с первичным иммунодефицитом после лечения треосульфаном в сочетании с флударабином или циклофосфамидом. У детей в возрасте до 4 месяцев следует контролировать признаки неврологических нежелательных эффектов; хотя причинно-следственная связь с треосульфаном не доказана, у детей младше 1 года можно рассмотреть профилактическое применение клоназепама [1,2].

Дети — токсическое поражение органов дыхания. Установлена значимая связь между возрастом и токсическим поражением органов дыхания у детей, получавших режим кондиционирования на основе треосульфана: у детей младше 1 года (преимущественно с незлокачественными заболеваниями, особенно первичными иммунодефицитами) чаще возникает более тяжёлое токсическое поражение органов дыхания III/IV степени, возможно, вследствие уже имевшихся инфекций дыхательных путей [1,2].

Пелёночный дерматит. У детей младшего возраста может возникать пелёночный дерматит вследствие выведения треосульфана с мочой; подгузники следует часто менять (через 6–8 часов после каждой инфузии) [1,2].

Меры предосторожности при обращении с препаратом. Растворение препарата должно проводиться опытным (специально обученным) персоналом, соблюдающим меры предосторожности, принятые при обращении с цитотоксическими средствами: специальная защитная одежда, перчатки и маска; избегать вдыхания, попадания на кожу и слизистые оболочки. Беременные женщины из медицинского персонала не должны допускаться к работе с треосульфаном [1,2].

Специальных исследований о влиянии треосульфана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Треосульфан оказывает умеренное влияние на эти способности: при развитии таких нежелательных явлений, как тошнота, рвота и головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и от работы с механизмами [1,2].