Треосульфан (Treosulfan)

Треосульфан является пролекарством бифункционального алкилирующего средства, обладающего цитотоксической активностью в отношении гемопоэтических клеток-предшественников [2]. В физиологических условиях (pH 7,4; 37 °C) треосульфан спонтанно (неферментативным путём) превращается сначала в промежуточный продукт - моноэпоксибутан (S,S-EBDM), а затем в конечный продукт превращения - L-диэпоксибутан (S,S-DEB), с периодом полувыведения промежуточного продукта 2,2 ч. Образующиеся эпоксиды взаимодействуют с нуклеофильными центрами дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и обладают способностью индуцировать образование перекрёстных сшивок нитей ДНК, которые считаются ответственными за деплецию стволовых клеток и противоопухолевое действие [2]. Уже в моноэпоксидной форме треосульфан способен алкилировать нуклеофильные центры ДНК: сначала моноэпоксид фиксируется на нуклеофильном центре ДНК, а затем переходит в диэпоксидную форму [1].

Фармакодинамические эффекты.

Треосульфан обладает противоопухолевой и антилейкемической активностью широкого спектра, продемонстрированной на трансплантированных мышам и крысам лимфомах/лейкозах, саркомах и гепатомах, ксенотрансплантатах опухолей человека, биопсиях опухолей человека и клеточных линиях [2]. Иммуносупрессивное действие треосульфана обусловлено его токсичностью в отношении примитивных и коммитированных клеток-предшественников, Т-клеток и натуральных киллеров, снижением насыщенности клетками первичных и вторичных лимфатических органов и превентивным действием на «цитокиновый шторм», предшествующий развитию реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и участвующий в патогенезе веноокклюзионной болезни [2].

Клиническая эффективность и безопасность. В базисном исследовании III фазы взрослые пациенты с острым миелолейкозом (ОМЛ, 64 %) или миелодиспластическим синдромом (МДС, 36 %) с повышенным риском стандартной кондиционирующей терапии вследствие возраста (≥50 лет) или сопутствующих заболеваний (индекс коморбидности при трансплантации гемопоэтических клеток [ИК ТГК] >2) были рандомизированы на кондиционирование по схеме треосульфан 3×10 г/м² + флударабин (схема FT₁₀; n=268) либо бусульфан (суммарная доза 6,4 мг/кг) + флударабин (схема FB2; n=283) с последующей аллоТГСК. Средний возраст - 60 лет (31-70 лет), 25 % пациентов старше 65 лет. Первичная конечная точка - бессобытийная выживаемость (БСВ) в течение 2 лет. Была статистически доказана не меньшая эффективность схемы FT₁₀ по сравнению с FB2 (значение p 0,0005787 выявило превосходство треосульфана над бусульфаном) [2].

Общая выживаемость через 24 месяца составила 72,7 % в группе треосульфана против 60,2 % в группе бусульфана (отношение рисков 0,64; 95 % ДИ 0,48-0,87; p=0,0037); суммарная частота летальности, связанной с трансплантацией, - 12,8 % против 24,1 % (отношение рисков 0,52; 95 % ДИ 0,34-0,82; p=0,0043). Различий в частоте рецидивов/прогрессирования не выявлено. Частота острой РТПХ III/IV степени составила 6,4 % (треосульфан) против 8,1 % (бусульфан) [2].

Имеется ограниченная информация о применении схемы FT₁₄ ± тиотепа у взрослых пациентов с незлокачественными заболеваниями (гемоглобинопатии, включая серповидноклеточную анемию и большую талассемию, первичный иммунодефицит, нарушение гемофагоцитарной функции, нарушение иммунной регуляции, недостаточность функции костного мозга): в исследовании 31 пациента прогнозируемая двухлетняя выживаемость составила 90 %; в исследовании 60 пациентов с большой талассемией пятилетняя выживаемость составила 93 % (95 % ДИ 83-097 %) без различий между детьми и взрослыми. Ретроспективный сравнительный анализ у взрослых показал сопоставимые показатели выживаемости треосульфана и бусульфана при более низком риске острой РТПХ в группе треосульфана (отношение рисков 0,28; 95 % ДИ 0,12-0,67; p=0,004) [2].

У детей эффективность и безопасность кондиционирования на основе треосульфана оценивалась у 70 пациентов с ОЛЛ, ОМЛ, МДС или ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (ЮММЛ): общая выживаемость через 24 месяца составила 85,7 %, частота полного химеризма донорского типа на день +100 - 91,3 %. У 51 пациента с незлокачественными заболеваниями (первичный иммунодефицит, гемоглобинопатия, врождённые нарушения обмена веществ, синдромы недостаточности костного мозга) отсутствие связанной с трансплантацией смертности до дня +100 составило 100,0 % в группе треосульфана против 90,0 % в группе бусульфана; общая выживаемость через 1 год - 96,1 % против 88,0 % [2].

Всасывание. После внутривенного введения максимальная концентрация в плазме достигается в конце инфузии. У взрослых пациентов после 2-часовой внутривенной инфузии треосульфана в дозе 10, 12 или 14 г/м² максимальная концентрация в плазме (среднее ± стандартное отклонение) составила 306±94 мкг/мл, 461±102 мкг/мл и 494±126 мкг/мл соответственно.

Распределение. Распределение быстрое, проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительное. Объём распределения у взрослых пациентов составляет около 20-30 л. При ежедневном введении в течение трёх последовательных дней накопления треосульфана не наблюдалось. Треосульфан не связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Треосульфан - пролекарство: в физиологических условиях (pH 7,4; 37 °C) фармакологически неактивный треосульфан спонтанно (неферментативным путём) превращается в фармакологически активный промежуточный продукт моноэпоксибутан (S,S-EBDM), а затем в конечный продукт - L-диэпоксибутан (S,S-DEB). Треосульфан не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 при использовании тестостерона в качестве субстрата; однако при использовании мидазолама в качестве субстрата треосульфан является обратимым ингибитором CYP2C19 и CYP3A4. Треосульфан не подавляет транспорт субстрата через различные транспортные белки, за исключением P-гликопротеина (P-gp) и MATE2 в очень высоких концентрациях [2].

Элиминация. Концентрация треосульфана в плазме снижается экспоненциально, наилучшим образом описывается функцией элиминации первого порядка в двухкомпартментной модели. Конечный период полувыведения (T_½β) треосульфана, введённого внутривенно (в дозе до 47 г/м²), составляет около 2 ч. Примерно 25-40 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой в течение 24 ч, почти 90 % от этого количества - в течение первых 6 ч после введения. Регрессионный анализ показывает линейность зависимости AUC от введённой дозы треосульфана.

Особые группы. Фармакокинетические исследования у пациентов с тяжёлой почечной или печёночной недостаточностью не проводились, поскольку такие пациенты обычно не подвергаются аллоТГСК; влияния функции почек на почечный клиренс треосульфана не наблюдалось. У детей расчёт дозы на основании площади поверхности тела (ППТ) приводит к значительно более высокой экспозиции (AUC) у детей младшего возраста и младенцев с низкой ППТ по сравнению с подростками и взрослыми, что требует адаптации дозы по ППТ; при адаптированном дозировании экспозиция сопоставима между возрастными группами и соответствует воздействию дозы 3×14 г/м² у взрослых. Средний конечный T_½ треосульфана сопоставим между возрастными группами и составляет от 1,3 до 1,6 ч.

• Гиперчувствительность к треосульфану
• Беременность
• Период грудного вскармливания [1]
• Выраженное и продолжительное угнетение костного мозга (при лечении эпителиальных опухолей яичников) [1]
• Активное неконтролируемое инфекционное заболевание / неконтролируемые инфекционные заболевания в активной фазе (при применении в режиме кондиционирования)
• Тяжёлая сердечная, лёгочная, печёночная и почечная недостаточность (при применении в режиме кондиционирования)
• Анемия Фанкони и другие нарушения репарации ДНК (при применении в режиме кондиционирования)
• Введение (сопутствующая вакцинация) живой вакцины (при применении в режиме кондиционирования)

• Пациенты пожилого возраста (требуется тщательный контроль показателей крови) [1]
• Пациенты с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести
• Пациенты с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести [2]
• Пациенты с факторами риска возникновения угнетения костного мозга (предшествующая терапия миелосупрессивными препаратами, лучевая терапия, снижение кроветворных резервов костного мозга, вызванное другими причинами, плохое общее состояние) [1]

Беременность. Данные о применении треосульфана у беременных женщин отсутствуют; данные исследований репродуктивной токсичности на животных не являются исчерпывающими. Применение препарата при беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, способен ли треосульфан проникать в грудное молоко. Грудное вскармливание должно быть прекращено на время лечения треосульфаном; применение во время грудного вскармливания противопоказано.

Контрацепция. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции не менее чем за 4 недели до начала лечения, во время лечения и в течение первых 6 месяцев после его окончания.

Фертильность. Треосульфан может снизить фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам следует проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за риска необратимого наступления бесплодия. Известно, что треосульфан может вызывать подавление функции яичников и аменорею с симптомами менопаузы у женщин в пременопаузе, как это отмечается и для других алкилирующих кондиционирующих средств.

Препарат вводят строго внутривенно после восстановления в воде для инъекций [1] или 0,45 % растворе натрия хлорида [1,2].

Эпителиальные опухоли яичников (взрослые) [1].

Монотерапия: 8 г/м² поверхности тела 1 раз в 3-4 недели; пациентам с факторами риска угнетения костного мозга - начальная доза не более 6 г/м².

В комбинации с цисплатином: 5 г/м² 1 раз в 3-4 недели. Коррекция дозы: при снижении в предыдущем курсе лейкоцитов менее 1000/мкл и/или тромбоцитов менее 25000/мкл - следующая доза снижается на 1 г/м²; если через 3 недели после введения лейкоциты менее 3500/мкл или тромбоциты менее 100000/мкл - начало следующего курса откладывается на 1 неделю, при сохранении показателей доза снижается до 6 г/м² (монотерапия) или 3 г/м² (комбинация с цисплатином); при отсутствии снижения показателей крови доза может быть увеличена на 1 г/м². Лечение обычно состоит из 6 последовательных введений с интервалом 3-4 недели. Способ введения: внутривенная инфузия продолжительностью 15-30 минут.

Режим кондиционирования - взрослые пациенты со злокачественными заболеваниями [1,2].

Треосульфан в комбинации с флударабином: треосульфан 10 г/м² ППТ в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии в течение трёх дней (дни -4, -3, -2) перед вводом стволовых клеток (день 0); общая доза треосульфана 30 г/м². Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение пяти дней (дни -6, -5, -4, -3, -2); общая доза флударабина 150 мг/м². Треосульфан вводят перед флударабином в дни -4, -3, -2 (схема FT₁₀).

Режим кондиционирования - взрослые пациенты с незлокачественными (доброкачественными) заболеваниями [1,2].

Треосульфан в комбинации с флударабином и тиотепой (или без неё): треосульфан 14 г/м² ППТ в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии в течение трёх дней (дни -6, -5, -4); общая доза 42 г/м². Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в течение пяти дней (дни -7, -6, -5, -4, -3); общая доза 150 мг/м². Треосульфан вводят перед флударабином в дни -6, -5, -4 (схема FT₁₄). Тиотепа 5 мг/кг два раза в сутки в виде внутривенных инфузий в течение 2-4 часов в день -2.

Режим кондиционирования - дети старше 1 месяца [1,2].

Треосульфан в комбинации с флударабином, с тиотепой (интенсивный режим FT₁₀₋₁₄TT) или без неё (режим FT₁₀₋₁₄): треосульфан 10–14 г/м² ППТ в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии в течение трёх дней (дни -6, -5, -4); общая доза 30-42 г/м². Дозу треосульфана рассчитывают по ППТ пациента:

Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в течение пяти дней (дни -7, -6, -5, -4, -3); общая доза 150 мг/м². Треосульфан вводят перед флударабином. Тиотепа (интенсивный режим 5 мг/кг два раза в сутки) в виде 2–4-часовых внутривенных инфузий в день -2. Безопасность и эффективность треосульфана у детей в возрасте до 1 месяца не установлены; данные отсутствуют. У детей в возрасте от 0 до 18 лет треосульфан не применяется по показанию «эпителиальные опухоли яичников» [1].

Способ применения при кондиционировании. Препарат вводится в виде двухчасовой внутривенной инфузии под контролем врача, имеющего опыт проведения режимов кондиционирования с последующей аллоТГСК.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: при лечении эпителиальных опухолей яичников - тщательный контроль показателей крови [1]; при режиме кондиционирования коррекция дозы не требуется.

Почечная и печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при нарушении функции печени и почек лёгкой или средней степени тяжести; треосульфан противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек.

Данные о частоте нежелательных реакций получены из 5 клинических исследований у взрослых пациентов (564 [1] / 613 [2] пациента) и 2 клинических исследований у детей (88 [1] / 121 [2] пациента, средний возраст 7-8 лет, диапазон 0-17 лет), в которых треосульфан в комбинации с флударабином (у части пациентов - с тиотепой) применялся в режиме кондиционирования перед аллоТГСК; треосульфан вводили в дозе 10-14 г/м² ППТ в течение 3 дней. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA (СОК); приведены объединённые данные по взрослым и детям.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Основное токсическое действие треосульфана заключается в глубокой миелоабляции и панцитопении. Возможные симптомы при случайной передозировке - угнетение костномозгового кроветворения, ацидоз, кожная токсичность, тошнота, рвота и гастрит. Длительное применение или высокие дозы могут вызывать необратимое угнетение функции костного мозга. Вне контекста трансплантации гемопоэтических стволовых клеток рекомендуемая доза треосульфана уже расценивается как передозировка.

Лечение. Специфический антидот к треосульфану неизвестен. В случае передозировки препарат должен быть немедленно отменён. Необходим тщательный контроль гематологического статуса и своевременное принятие соответствующих мер по медицинским показаниям; лечение симптоматическое.

Ибупрофен и хлорохин

Возможно снижение эффективности ибупрофена и/или хлорохина при одновременном назначении с треосульфаном [1].

Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами CYP3A4, CYP2C19 или P-гликопротеина (например, дигоксин)

Подробные исследования in vitro полностью не исключили потенциального взаимодействия между треосульфаном в высоких концентрациях в плазме и субстратами CYP3A4, CYP2C19 или P-гликопротеина (P-gp). Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование предсказало от слабого до умеренного взаимодействия для CYP3A4, слабое взаимодействие для CYP2C19 и незначительное взаимодействие для P-gp [2]. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном (например, дигоксин), являющиеся субстратами CYP3A4, CYP2C19 или P-gp, не следует применять во время лечения треосульфаном. Потенциал взаимодействия может быть снижен, если такие препараты принимают за 2 часа до или через 8 часов после 2-часовой внутривенной инфузии треосульфана [2].

Взаимодействия треосульфана при химиотерапии высокими дозами не наблюдалось. Влияние треосульфана на фармакокинетику флударабина неизвестно.

Лечение препаратом Треосульфан следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Риск инфекций. При лечении треосульфаном повышается риск развития инфекций (грибковых, вирусных и бактериальных).

Изменения со стороны крови и контроль показателей крови. Миелосупрессия является дозолимитирующим побочным эффектом треосульфана и обычно обратима; проявляется снижением количества лейкоцитов и тромбоцитов, снижением уровня гемоглобина. Восстановление показателей лейкоцитов и тромбоцитов обычно происходит через 28 дней после последнего введения. Терапию следует проводить под тщательным контролем показателей периферической крови (не реже 1 раза в неделю); учитывая кумулятивный характер миелосупрессии, начиная с третьего курса терапии контроль должен производиться с более короткими интервалами. Тщательный контроль показателей крови следует проводить у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек.

Глубокая миелосупрессия с панцитопенией - желаемый терапевтический эффект режима кондиционирования на основе треосульфана, наблюдаемый у всех пациентов. Рекомендуется частый контроль показателей периферической крови до восстановления кроветворной системы. Во время фаз тяжёлой нейтропении (средняя продолжительность 14-17,5 дней у взрослых и 20-24 дня у детей) повышается риск инфекций - следует рассмотреть профилактическое или эмпирическое противоинфекционное лечение (антибактериальное, противовирусное, противогрибковое); при необходимости применяют колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ) и переливание тромбоцитов и/или эритроцитов.

Риск развития вторичных опухолей. При длительной пероральной терапии треосульфаном отмечено развитие острого нелимфоцитарного лейкоза у 1,4 % из 553 пациентов; риск развития вторичных опухолей зависит от кумулятивной дозы. Вторичные злокачественные заболевания являются хорошо известным осложнением у пациентов после аллоТГСК; неизвестно, насколько треосульфан способствует их возникновению. Пациенту следует объяснить возможный риск развития вторичного злокачественного заболевания. На основе клинических данных треосульфан классифицирован Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген для человека.

Мукозиты. Мукозит полости рта (включая тяжёлую степень) является очень частым осложнением режима кондиционирования на основе треосульфана с последующей аллоТГСК. Рекомендуется профилактика мукозита (местные противомикробные препараты, средства барьерной защиты, холод, надлежащая гигиена полости рта).

Риск развития геморрагического цистита. В связи с риском геморрагического цистита пациентам рекомендуется обильный приём жидкости в течение 24 ч после введения треосульфана [1].

Сердечно-сосудистая токсичность. Нельзя полностью исключить возможность развития кардиомиопатии (на основании сообщения об одном случае) [1].

Почечная недостаточность. Поскольку треосульфан выводится почками, необходимо тщательно контролировать показатели крови у пациентов пожилого возраста и/или с почечной недостаточностью, соответствующим образом корректируя дозу [1].

Вакцинация живыми вакцинами. Цитотоксическая терапия может повышать риск генерализации инфекции после иммунизации живыми вакцинами. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами не должна проводиться пациентам, проходящим лечение треосульфаном; одновременное использование живых аттенуированных вакцин не рекомендуется.

Нарушения со стороны органов дыхания. В случае развития аллергического альвеолита или лёгочного фиброза применение препарата следует прекратить [1].

Экстравазация. Треосульфан обладает раздражающим действием; при введении раствора необходимо избегать попадания во внесосудистое пространство. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, оставшуюся часть раствора вводят в другую вену.

Контрацепция и фертильность. Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение первых 6 месяцев после его окончания. Треосульфан может снизить фертильность у мужчин и женщин; мужчинам рекомендуется криоконсервация спермы до начала лечения.

Дети - судороги. Имеются отдельные сообщения о судорогах у детей (в возрасте ≤4 месяцев) с первичным иммунодефицитом после лечения треосульфаном в сочетании с флударабином или циклофосфамидом. У детей в возрасте до 4 месяцев следует контролировать признаки неврологических нежелательных эффектов; хотя причинно-следственная связь с треосульфаном не доказана, у детей младше 1 года можно рассмотреть профилактическое применение клоназепама.

Дети - токсическое поражение органов дыхания. Установлена значимая связь между возрастом и токсическим поражением органов дыхания у детей, получавших режим кондиционирования на основе треосульфана: у детей младше 1 года (преимущественно с незлокачественными заболеваниями, особенно первичными иммунодефицитами) чаще возникает более тяжёлое токсическое поражение органов дыхания III/IV степени, возможно, вследствие уже имевшихся инфекций дыхательных путей.

Специальных исследований о влиянии треосульфана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Треосульфан оказывает умеренное влияние на эти способности: при развитии таких нежелательных явлений, как тошнота, рвота и головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и от работы с механизмами.