Травопрост (Travoprost)

• 11.3 Офтальмологические средства
• 7.6 Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты

Механизм действия. Травопрост — синтетический аналог простагландина F₂α, является высокоселективным полным агонистом простагландиновых рецепторов FP и обладает выраженным сродством к этим рецепторам. Травопрост снижает внутриглазное давление путём увеличения оттока водянистой влаги через трабекулярную сеть и увеосклеральные пути [1, 2, 3].

Фармакодинамические эффекты. Внутриглазное давление снижается приблизительно через 2 часа после применения, максимальный эффект достигается через 12 часов. Значительное снижение внутриглазного давления может сохраняться в течение 24 часов после однократного применения [1, 2, 3]. Клиническая эффективность и безопасность. В клиническом исследовании у пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией при применении травопроста (с добавлением в качестве консерванта полидрония хлорида) один раз в сутки вечером отмечено снижение внутриглазного давления на 8–9 мм рт. ст. (примерно на 33 %) по сравнению с исходными значениями, составлявшими 24–26 мм рт. ст. Имеются данные клинических исследований совместного применения травопроста с тимололом 0,5 % и ограниченные данные о совместном применении с бримонидином 0,2 %, которые свидетельствуют об усилении эффекта травопроста при сочетании с указанными лекарственными препаратами для лечения глаукомы. Клинических данных о применении с другими средствами для снижения внутриглазного давления нет [3]. Эффективность у детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет продемонстрирована в 12-недельном двойном слепом клиническом исследовании травопроста в сравнении с тимололом с участием 152 пациентов с внутриглазной гипертензией или детской глаукомой. Средние показатели снижения внутриглазного давления на 12-й неделе в группах травопроста и тимолола были сопоставимы (−6,4 мм рт. ст. против −5,8 мм рт. ст.; разница −0,5 мм рт. ст., 95 % ДИ от −2,1 до 1,0). В возрастной группе от 2 месяцев до 3 лет среднее снижение внутриглазного давления составило 1,8 мм рт. ст. в группе травопроста и 7,3 мм рт. ст. в группе тимолола; оценка основана на 9 и 6 пациентах соответственно. Влияние на внутриглазное давление отмечалось после второй недели лечения и сохранялось в течение всего 12-недельного периода исследования во всех возрастных группах [3]. Второстепенное фармакодинамическое действие. Травопрост значительно усиливает кровоснабжение диска зрительного нерва у кроликов после 7 дней местного офтальмологического применения (по 1,4 мкг один раз в сутки) [3]. Травопрост может вызывать постепенное увеличение количества меланосом (гранул пигмента) в меланоцитах радужной оболочки, что приводит к усилению её коричневой пигментации, а также влияет на рост, толщину, пигментацию и количество ресниц. Долгосрочное влияние на меланоциты и механизм воздействия на ресницы в настоящее время неизвестны [1, 2, 3].

Всасывание. Травопрост является эфирным пролекарством. Он абсорбируется через роговицу, где изопропиловый эфир гидролизуется до биологически активной формы — свободной кислоты травопроста [1, 2, 3]. В исследованиях на кроликах пик концентрации свободной кислоты в водянистой влаге, составляющий 20 нг/мл, достигался через 1–2 часа после местного применения; концентрация в водянистой влаге снижается с периодом полувыведения около 1,5 часов [3].

Распределение. После закапывания системная экспозиция активной свободной кислоты низкая. Максимальная концентрация (Cmax) свободной кислоты травопроста в плазме крови достигается в течение 10–30 минут после местного применения и составляет 25 пг/мл и менее [1, 2, 3].

Биотрансформация. Метаболизм является основным путём элиминации травопроста и его свободной кислоты. Пути системного метаболизма параллельны путям метаболизма эндогенного простагландина F₂α и характеризуются восстановлением двойной связи 13–14, окислением 15-гидроксильной группы и β-оксидативным расщеплением звена верхней боковой цепи [1, 2, 3].

Элиминация. Свободная кислота травопроста и её метаболиты выводятся преимущественно почками. Свободная кислота травопроста быстро выводится из плазмы: в течение часа концентрация снижается ниже порога обнаружения (менее 10 пг/мл), который является пределом количественного определения. Период полувыведения (T½) свободной кислоты травопроста у человека установить не удалось в связи с её низкой концентрацией в плазме и быстрым выведением из организма после местного применения [1, 2, 3].

Особые группы. Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до тяжёлой степени и у пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до тяжёлой степени (минимально возможное изученное значение клиренса креатинина — 14 мл/мин) [1, 3].

Фармакокинетическое исследование у детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет продемонстрировало очень низкий уровень концентрации свободной кислоты травопроста в плазме — от значений ниже предела количественного определения (10 пг/мл) до 54,5 пг/мл. В четырёх предшествующих системных исследованиях фармакокинетики у взрослых концентрации находились в диапазоне от значений ниже предела количественного определения до 52,0 пг/мл. Общая тенденция показывает, что концентрация свободной кислоты травопроста в плазме после местного применения чрезвычайно низка во всех оценённых возрастных группах [3].

• Снижение повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме у взрослых в возрасте от 18 лет (Капли глазные [1,2])
• Снижение повышенного внутриглазного давления при повышенном внутриглазном давлении у взрослых в возрасте от 18 лет (Капли глазные [1,2])
• Снижение повышенного внутриглазного давления у взрослых пациентов, страдающих повышением внутриглазного давления или открытоугольной глаукомой (Капли глазные [3])
• Снижение повышенного внутриглазного давления у детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет, страдающих повышением внутриглазного давления или детской глаукомой (Капли глазные [3])

• Гиперчувствительность к травопросту [1, 2, 3]

• Детский возраст до 18 лет [1, 2]

• Беременность [1, 2]

• Период грудного вскармливания [1, 2]

Источник [3] указывает в качестве противопоказания только гиперчувствительность к действующему веществу; ограничения по возрасту и по применению при беременности и в период грудного вскармливания у этого источника вынесены в разделы о режиме дозирования и о применении при беременности (см. разд. 17, 18).

• Афакия [1, 2, 3]

• Псевдоафакия (псевдофакия) при разрыве задней капсулы хрусталика [1, 2, 3]

• Переднекамерная интраокулярная линза [1, 2, 3]

• Риск развития кистоидного (кистозного) макулярного отёка [1, 2, 3]

• Острые воспалительные явления органа зрения, активное внутриглазное воспаление [1, 2, 3]

• Факторы риска, предрасполагающие к ириту, увеиту [1, 2, 3]

Беременность. Данные о применении травопроста беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных с травопростом показали репродуктивную токсичность [1, 2]. Применение в период беременности противопоказано [1, 2].

Источник [3] формулирует ограничение иначе: травопрост оказывает негативное фармакологическое воздействие на беременность и/или плод/новорождённого ребёнка, препарат не следует применять во время беременности, если отсутствует прямая необходимость. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом не следует применять травопрост, если не используются надёжные способы контрацепции [3].

Женщины в период беременности, а также женщины, планирующие беременность, должны воздерживаться от прямого контакта с веществами, содержащими простагландины, поскольку простагландины и аналоги простагландинов — биологически активные вещества, которые могут всасываться через кожу. Следует применять меры предосторожности, чтобы не допустить прямого попадания содержимого флакона на кожу; при попадании существенной части содержимого флакона на кожу участок следует немедленно промыть водой [1, 2, 3].

Лактация. Данных о том, проникают ли травопрост и/или его метаболиты в грудное молоко, нет [1, 2]. Применение в период грудного вскармливания противопоказано [1, 2].

Неизвестно, проникает ли травопрост в женское грудное молоко при применении в виде глазных капель; в исследованиях на животных наблюдалась экскреция травопроста и его метаболитов в грудное молоко. Кормящим матерям применять травопрост не рекомендуется [3].

Исследований по оценке влияния травопроста на фертильность человека не проводилось [1, 2]. Данные по влиянию травопроста на фертильность человека отсутствуют [3].

В исследованиях на животных влияние травопроста на фертильность отсутствовало при применении в дозах, превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека более чем в 250 раз [1, 2, 3].

Капли глазные 0,04 мг/мл (взрослые): по 1 капле в конъюнктивальный мешок поражённого глаза (глаз) 1 раз в сутки, вечером. Оптимальный эффект достигается при применении вечером. Если доза была пропущена, лечение следует продолжить со следующей запланированной дозы. Суточная доза не должна превышать 1 каплю в конъюнктивальный мешок глаза 1 раз в сутки. Продолжительность лечения определяется врачом [1, 2, 3].

Капли глазные 0,04 мг/мл (дети): применение противопоказано у детей в возрасте до 18 лет [1, 2]. По данным источника [3], травопрост может применяться для лечения детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет с тем же режимом дозирования, что и у взрослых; данные в возрастной группе от 2 месяцев до 3 лет (9 пациентов) ограничены. Безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлены, данные отсутствуют [3].

Капли глазные 0,04 мг/мл (пациенты пожилого возраста): коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Капли глазные 0,04 мг/мл (пациенты с нарушением функции почек): коррекция дозы не требуется, в том числе при клиренсе креатинина до 14 мл/мин [1, 2, 3].

Капли глазные 0,04 мг/мл (пациенты с нарушением функции печени): коррекция дозы не требуется при нарушении функции печени от лёгкой до тяжёлой степени [1, 2, 3].

Способ применения. Местно, в виде инстилляций в конъюнктивальный мешок глаза (глаз) [1, 2, 3]. Для уменьшения риска развития системных нежелательных реакций после инстилляции рекомендуется пережимать носослезный канал путём надавливания в области его проекции у внутреннего угла глаза [1, 2] либо произвести носослезную окклюзию или осторожно закрыть глаз [3]. Травопрост может применяться в комбинации с другими местными офтальмологическими препаратами для снижения внутриглазного давления; интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут [1, 2, 3]. При замене другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы на травопрост предыдущий препарат следует отменить и со следующего дня начать применение травопроста [1, 2, 3]. Не следует прикасаться кончиком флакона-капельницы к векам, окружающим областям или другим поверхностям, чтобы избежать загрязнения флакона-капельницы и его содержимого [3].

Инфекции и инвазии

Инфекционное поражение глаз, вызванное Herpes simplex (офтальмологический простой герпес) — Редко [1,3]; нечасто [2]

Герпетический кератит — Редко [1]; нечасто [2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто [1,2,3]

Повышенная чувствительность к лекарственным средствам — Нечасто [2]

Сезонная аллергия — Нечасто [1,2,3]

Психические нарушения

Депрессия — Частота неизвестна [1,2,3]

Беспокойство (чувство тревоги) — Частота неизвестна [1,2,3]

Бессонница — Частота неизвестна [1,3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто [1,2,3]

Головокружение — Нечасто [1,2]; редко [3]

Выпадение полей зрения (дефект поля зрения) — Нечасто [1,2]; редко [3]

Дисгевзия — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивальная инъекция (гиперемия глаз) — Очень часто [1,2,3]

Гиперпигментация радужной оболочки — Часто [1,2,3]

Боль в глазу — Часто [1,2,3]

Дискомфорт в глазу — Часто [1,2,3]

Синдром «сухого» глаза — Часто [1,2,3]

Зуд в глазу — Часто [1,2,3]

Раздражение глаза — Часто [1,2,3]

Эрозия роговицы — Нечасто [1,2,3]

Увеит — Нечасто [1,2,3]

Ирит — Нечасто [1,2,3]

Кератит — Нечасто [1,2,3]

Точечный кератит — Нечасто [1,2,3]

Светобоязнь (фотофобия) — Нечасто [1,2,3]

Блефарит — Нечасто [1,2,3]

Выделение из глаз — Нечасто [1,2,3]

Эритема век — Нечасто [1,2,3]

Отёк периорбитальной области — Нечасто [1,2,3]

Зуд век — Нечасто [1,2,3]

Снижение остроты зрения — Нечасто [1,2,3]

Затуманивание зрения — Нечасто [1,2,3]

Слезотечение (гиперсекреторное слезоотделение) — Нечасто [1,2,3]

Конъюнктивит — Нечасто [1,2,3]

Эктропион — Нечасто [1,2,3]

Катаракта — Нечасто [1,2,3]

Корочки по краям век — Нечасто [1,2,3]

Усиление роста ресниц — Нечасто [1,2,3]

Обесцвечивание ресниц — Нечасто [1,2]; редко (гиперпигментация ресниц) [3]

Астенопия — Нечасто [1,2]; редко [3]

Воспаление передней камеры глаза — Нечасто [1,2,3]

Фотопсия — Редко [1,2,3]

Экзема век — Редко [1,2,3]

Отёк конъюнктивы — Редко [1,2,3]

Появление радужных кругов вокруг источников света — Редко [1,2,3]

Фолликулёз конъюнктивы — Редко [1,2,3]

Гипестезия глаза — Редко [1,2,3]

Мейбомианит (мейбомит) — Редко [1,2,3]

Дисперсия пигмента в передней камере глаза — Редко [1,2,3]

Мидриаз — Редко [1,2,3]

Утолщение ресниц — Редко [1,2,3]

Трихиаз — Редко [1,3]

Иридоциклит — Редко [1,3]

Воспаление глаза — Редко [1,2,3]

Макулярный отёк — Частота неизвестна [1,2,3]

Западание глазных яблок (западение борозды века) — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Частота неизвестна [1,2,3]

Шум в ушах (тиннитус) — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Нечасто [1,2,3]

Нерегулярное сердцебиение — Редко [1,2,3]

Снижение частоты сердечных сокращений — Редко [1,2,3]

Боль в груди — Частота неизвестна [1,2,3]

Брадикардия — Частота неизвестна [1,2,3]

Тахикардия — Частота неизвестна [1,2,3]

Аритмия — Частота неизвестна [1,3]

Нарушения со стороны сосудов

Снижение диастолического артериального давления — Редко [1,2,3]

Повышение систолического артериального давления — Редко [1,2,3]

Гипотензия — Редко [1,2,3]

Гипертензия — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ (одышка) — Нечасто [1,2]; редко [3]

Астма — Нечасто [1,2]; редко [3]

Заложенность носа — Нечасто [1,2,3]

Раздражение в горле — Нечасто [1,2,3]

Нарушение дыхательной функции — Редко [1,2,3]

Боль в области ротоглотки — Редко [1,2,3]

Кашель — Редко [1,2]; нечасто [3]

Дисфония — Редко [1,2,3]

Аллергический ринит — Редко [1,3]

Сухость в носу — Редко [3]

Утяжеление течения бронхиальной астмы — Частота неизвестна [1,2,3]

Кровотечение из носа — Частота неизвестна [1,3]

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Редко [1,2,3]

Сухость во рту — Редко [1,2,3]

Обострение язвы желудка (обострение пептической язвы) — Редко [1,2,3]

Нарушение работы желудочно-кишечного тракта — Редко [1,2,3]

Диарея — Частота неизвестна [1,2,3]

Боль в животе — Частота неизвестна [1,2,3]

Тошнота — Частота неизвестна [1,2,3]

Рвота — Частота неизвестна [1,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Усиление пигментации кожи в периорбитальной области — Нечасто [1,2,3]

Обесцвечивание кожи — Нечасто [1,2,3]

Изменение структуры пушковых волос — Нечасто [1,2,3]

Гипертрихоз — Нечасто [1,2,3]

Аллергический дерматит — Редко [1,2,3]

Контактный дерматит — Редко [1,2,3]

Эритема — Редко [1,2,3]

Сыпь — Редко [1,2,3]

Изменение цвета пушковых волос — Редко [1,2,3]

Мадароз — Редко [1,2,3]

Зуд — Частота неизвестна [1,2,3]

Неправильный рост пушковых волос — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль — Редко [1,2,3]

Артралгия — Частота неизвестна [1,2]; редко [3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Частота неизвестна [1,2,3]

Недержание мочи — Частота неизвестна [1,2,3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Недомогание — Нечасто [2]

Астения — Редко [1,2,3]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня простатспецифического антигена — Частота неизвестна [1,2,3]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Токсичность при передозировке при местном применении маловероятна [1, 2]. О случаях передозировки не сообщалось; маловероятно, что передозировка произойдёт при местном применении или что она будет связана с токсичностью [3].

Лечение. В случае местной передозировки следует промыть глаза (глаз) тёплой водой [1, 2, 3]. При случайном проглатывании (подозрении на пероральный приём) лечение симптоматическое и поддерживающее [1, 2, 3].

Общая характеристика взаимодействий

Клинически значимых взаимодействий не описано [1, 2]. Исследования взаимодействия не проводились [3].

Другие местные офтальмологические лекарственные препараты

Травопрост может применяться в комбинации с другими местными офтальмологическими препаратами для снижения внутриглазного давления. В случае применения более одного местного офтальмологического лекарственного препарата следует соблюдать интервал не менее 5 минут между их последовательным применением [1, 2, 3].

Бета-адреноблокаторы для местного применения в офтальмологии

Имеются данные клинических исследований, в которых травопрост применяли вместе с тимололом 0,5 %; они свидетельствуют об усилении эффекта травопроста при его сочетании с данным лекарственным препаратом для лечения глаукомы [3].

Симпатомиметики для лечения глаукомы

Имеются ограниченные данные о применении травопроста с бримонидином 0,2 %, которые свидетельствуют об усилении эффекта травопроста при его сочетании с данным лекарственным препаратом для лечения глаукомы [3].

Лекарственные препараты, содержащие тиомерсал

Специфические исследования взаимодействия in vitro были проведены с применением травопроста и лекарственных препаратов, содержащих тиомерсал. Случаи преципитации отсутствовали [3].

Изменение цвета глаз. Травопрост может вызывать постепенное изменение цвета глаз за счёт увеличения количества меланосом (гранул пигмента) в меланоцитах. Этот эффект выявляется преимущественно у пациентов со смешанной окраской радужки — сине-коричневой (голубо-карей), серо-коричневой (серо-карей), зелено-коричневой (зелено-карей) или желто-коричневой (желто-карей); он также отмечен у пациентов с коричневой (карей) окраской радужки. Обычно коричневая пигментация распространяется концентрически вокруг зрачка к периферии радужки, при этом вся радужка или её часть могут приобрести более интенсивный коричневый цвет. Долгосрочное влияние на меланоциты и последствия этого влияния в настоящее время неизвестны. Изменение цвета радужки происходит медленно и может оставаться незамеченным в течение ряда месяцев или лет. Перед началом лечения пациенты должны быть проинформированы о возможности необратимого изменения цвета глаз. В случае проведения лечения только одного глаза возможно развитие стойкой гетерохромии. После окончания терапии травопростом дальнейшего увеличения коричневой пигментации радужной оболочки не отмечалось [1, 2, 3].

Изменение кожи периорбитальной области и век. В контролируемых клинических исследованиях потемнение кожи периорбитальной области и/или век при применении офтальмологических препаратов травопроста наблюдалось у 0,4 % пациентов. Травопрост может постепенно изменить структуру ресниц глаза, на котором применяется; в клинических исследованиях такие изменения наблюдались примерно у половины пациентов и включали увеличение длины, толщины, пигментации и количества ресниц. Механизм изменения структуры ресниц и отдалённые последствия этого действия в настоящее время неизвестны. При применении аналогов простагландина отмечены изменения глазничной области и век, включая углубление бороздки век. Информация о таких изменениях окологлазничной области получена в исследованиях на обезьянах (небольшое увеличение глазной щели) и не отмечалась в клинических исследованиях у человека, что позволяет считать этот эффект видоспецифичным [1, 2, 3].

Ограниченный опыт применения при отдельных формах глаукомы и заболеваниях глаза. Опыт применения травопроста при воспалительных заболеваниях глаза, при неоваскулярной глаукоме, закрытоугольной глаукоме, узкоугольной или врождённой глаукоме отсутствует; имеется только ограниченный опыт применения при заболеваниях глаз, вызванных нарушениями функций щитовидной железы (эндокринной офтальмопатии), при глаукоме у пациентов с псевдофакией, при пигментной или псевдоэксфолиативной глаукоме. У пациентов с активным внутриглазным воспалением травопрост следует применять с осторожностью [1, 2, 3].

Макулярный отёк. В ходе лечения аналогами простагландина F₂α отмечался макулярный отёк. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с афакией, у пациентов с псевдофакией при разрыве задней капсулы хрусталика или с переднекамерной интраокулярной линзой, а также у пациентов с известными факторами риска развития кистоидного (кистозного) макулярного отёка [1, 2, 3].

Ирит/увеит. У пациентов с известными факторами риска развития ирита/увеита травопрост следует применять с осторожностью [1, 2, 3].

Контакт с кожей. Следует избегать контакта травопроста с кожей, поскольку исследования на кроликах показали трансдермальную абсорбцию травопроста. Простагландины и аналоги простагландинов являются биологически активными веществами, которые могут всасываться через кожу. В случае контакта со значительной частью содержимого флакона следует незамедлительно и тщательно промыть водой область, подвергшуюся воздействию [1, 2, 3].

Контактные линзы. Перед применением травопроста контактные линзы следует снять и установить обратно не ранее, чем через 15 минут после применения [1, 2, 3].

Применение у детей. Данные по эффективности и безопасности в возрастной группе от 2 месяцев до 3 лет (9 пациентов) ограничены; какие-либо данные в отношении детей младше 2 месяцев отсутствуют. У детей младше 3 лет, которые в основном страдают первичной врождённой глаукомой, хирургическое вмешательство (например, трабекулотомия/гониотомия) остаётся предпочтительным выбором. Данные в отношении долгосрочной безопасности среди детей отсутствуют [3].

Оценка экологического риска. Травопрост считается стойким, биоаккумулирующимся и токсичным веществом. Несмотря на очень малое количество травопроста, применяемое пациентами в виде глазных капель, риск для окружающей среды исключить нельзя. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями [3].

Временное затуманивание (снижение четкости) зрения или другие нарушения зрения после применения травопроста могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если затуманивание зрения возникает после закапывания, то перед управлением транспортными средствами и механизмами пациент должен дождаться восстановления четкости зрения [1, 2, 3]. Источник [3] дополнительно указывает, что травопрост не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [3].