Трастузумаб эмтанзин (Trastuzumab emtansine)

Механизм действия

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (КАЛ), объединяющий механизмы действия трастузумаба и цитотоксического агента DM1. Трастузумаб — компонент антитела — является гуманизированным моноклональным антителом класса IgG1, которое специфически связывается с доменом IV внеклеточного домена рецептора HER2. Рецептор HER2 (ErbB2) — трансмембранная тирозинкиназа, гиперэкспрессия которой отмечается при ряде злокачественных новообразований, в том числе при раке молочной железы. Трастузумаб, подобно трастузумабу в форме монопрепарата:

• предотвращает «слущивание» внеклеточного домена HER2 с поверхности опухолевой клетки;
• ингибирует внутриклеточную передачу сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K);
• способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC).

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин подвергается рецептор-опосредованному эндоцитозу, попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах. В результате высвобождаются цитотоксические катаболиты, содержащие DM1 (главным образом лизин-MCC-DM1). DM1 — производное мейтанзина — связывается с тубулином и ингибирует его полимеризацию, вызывая блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что приводит к апоптозу. Активность DM1 in vitro в 20–200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка. Структура линкера MCC (SMCC) ограничивает системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток с гиперэкспрессией HER2. Это подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови. Клиническая эффективность Ранний рак молочной железы (исследование BO27938/KATHERINE) Рандомизированное многоцентровое открытое исследование с участием 1486 пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы с инвазивной остаточной опухолью в молочной железе и/или лимфатических узлах после неоадъювантной терапии. Первичная конечная точка — выживаемость без признаков инвазивного заболевания (ВБПИЗ). Трастузумаб эмтанзин значимо улучшал ВБПИЗ по сравнению с трастузумабом: ОР = 0,50 (95% ДИ: 0,39–0,64; p < 0,0001); 3-летняя бессобытийная выживаемость 88,27% vs 77,02%. При последующем наблюдении также показано статистически значимое увеличение общей выживаемости (ОВ): ОР = 0,66 (95% ДИ: 0,51–0,87; p = 0,0027); 7-летняя выживаемость 89,1% vs 84,4%. Метастатический рак молочной железы (исследование TDM4370g/BO21977/EMILIA) Рандомизированное многоцентровое международное исследование III фазы с участием 991 пациента с HER2-положительным неоперабельным местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших трастузумаб и таксан. Комбинированные первичные конечные точки — ВБП (по оценке НЭК) и ОВ. Трастузумаб эмтанзин значимо превосходил комбинацию лапатиниб + капецитабин: медиана ВБП 9,6 vs 6,4 месяца (ОР = 0,650; p < 0,0001); медиана ОВ 30,9 vs 25,1 месяца (ОР = 0,682; p = 0,0006); частота объективного ответа 43,6% vs 30,8% (p = 0,0002). Иммуногенность У 5,1% (64/1243) пациентов выявлялись антитела к трастузумабу эмтанзину. Их клиническое влияние на фармакокинетику, эффективность и безопасность неизвестно.

Всасывание. Трастузумаб эмтанзин вводится только внутривенно. Другие пути введения не изучались.

Распределение. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при внутривенном введении каждые 3 недели в дозах 2,4–4,8 мг/кг носит линейный характер. При дозах ≤1,2 мг/кг отмечался более высокий клиренс.

При введении 3,6 мг/кг каждые 3 недели средняя максимальная концентрация (С макс) в цикле 1 составила 83,4 ± 16,5 мкг/мл у пациентов с метастатическим раком молочной железы и 72,6 ± 24,3 мкг/мл у пациентов с ранним раком молочной железы.

Объём распределения трастузумаба эмтанзина в центральной камере — 3,13 л, что приблизительно равно объёму плазмы.

Биотрансформация. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что DM1, низкомолекулярный цитотоксический компонент, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не является ингибитором основных изоферментов CYP450. Катаболиты трастузумаба эмтанзина (Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1) обнаруживаются в плазме в низких концентрациях. По данным in vitro DM1 является субстратом гликопротеина P.

Элиминация. После внутривенного введения клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0,68 л/сут, период полувыведения (t½) — приблизительно 4 суток. При многократном введении каждые 3 недели аккумуляции не наблюдалось. Катаболиты (DM1, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1) в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой.

На клиренс трастузумаба эмтанзина статистически значимо влияют: масса тела, концентрация альбумина в сыворотке, сумма наибольших диаметров очагов по RECIST, исходная концентрация «отщепленного» внеклеточного домена HER2, концентрация трастузумаба и активность АСТ. Клинически значимое влияние этих параметров, за исключением массы тела, маловероятно.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику. Значимых различий у пациентов в возрасте <65 лет (n = 577), 65–75 лет (n = 78) и >75 лет (n = 16) не выявлено.

Нарушение функции почек. Клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику. Параметры у пациентов с лёгкой (КК 60–89 мл/мин, n = 254) и умеренной (КК 30–59 мл/мин, n = 53) степенью почечной недостаточности сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин, n = 361). Данные при КК <30 мл/мин ограничены.

Нарушение функции печени. Плазменные концентрации DM1 и его катаболитов при лёгком и умеренном нарушении функции печени сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Системная экспозиция (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла была приблизительно на 38% и 67% ниже при лёгком и умеренном нарушении функции печени соответственно, однако к 3-му циклу экспозиция находилась в пределах значений пациентов с нормальной функцией. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) данные по фармакокинетике отсутствуют.

Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику. Влияние пола изучалось только в составе популяционного ФК-анализа.

• Адъювантная терапия у взрослых пациентов с ранним HER2-положительным раком молочной железы с инвазивной остаточной опухолью в молочной железе и/или лимфатических узлах после неоадъювантного лечения на основе таксана и HER2-таргетной терапии (монотерапия) (Лиофилизат 100 мг [1]; Лиофилизат 160 мг [1])
• Лечение взрослых пациентов с неоперабельным местно-распространённым или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших лечение трастузумабом и таксаном (последовательно или в комбинации): пациенты, получавшие лечение по поводу местно-распространённого или метастатического заболевания, либо пациенты с прогрессированием заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии (монотерапия) (Лиофилизат 100 мг [1]; Лиофилизат 160 мг [1])

• Гиперчувствительность к трастузумабу эмтанзину (сахарозе, янтарной кислоте, натрия гидроксиду, полисорбату 20).
• Применение у пациентов с HER2-негативным статусом опухоли (ввиду отсутствия оснований для применения).
• Беременность (см. разд. 17).
• Детский возраст от 0 до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Тромбоцитопения исходная (<100 000/мм³) до назначения терапии.
• Одновременное применение антикоагулянтов (варфарин, гепарин, в т. ч. низкомолекулярные гепарины) или антитромбоцитарных средств.
• Кровотечения в анамнезе.
• Нарушение функции печени (гепатотоксичность; повышение АЛТ >2,5×ВГН или общего билирубина >1,5×ВГН исходно — препарат не изучался в данной популяции).
• Дисфункция левого желудочка: ФВЛЖ <40–50% или исходно сниженное значение ФВЛЖ.
• Сердечная недостаточность в анамнезе; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение предшествующих 6 месяцев; тяжёлые нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии; одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией.
• Периферическая нейропатия ≥2 степени тяжести (ранний РМЖ) или ≥3 степени тяжести (метастатический РМЖ) перед назначением терапии.
• Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ) или пневмонит в анамнезе.
• Предшествующая терапия трастузумабом, прекращённая в связи с инфузионными реакциями или реакциями гиперчувствительности (применение трастузумаба эмтанзина таким пациентам не рекомендуется).
• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): возможна более высокая частота нежелательных явлений 3–5 степени.
• Пациенты азиатской расы: более высокая частота и степень тяжести тромбоцитопении.
• Тяжёлое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин): данные ограничены.
• Пациенты, одновременно получающие лучевую терапию на лёгкие (повышен риск пневмонита).
• Высокий индекс массы тела (>25 кг/м²), предшествующая терапия антрациклинами, возраст >50 лет (дополнительные факторы риска кардиотоксичности).

Беременность. Данные о применении трастузумаба эмтанзина у беременных женщин отсутствуют. Трастузумаб — компонент трастузумаба эмтанзина — может оказывать негативное воздействие на плод или вызывать его гибель при применении во время беременности. В период пострегистрационного наблюдения у беременных, получавших трастузумаб, регистрировались случаи маловодия, иногда сопровождавшиеся гипоплазией лёгких плода с летальным исходом. Исследования мейтанзина у животных указывают на то, что DM1 (цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина) может обладать тератогенным и эмбриотоксическим потенциалом. Специальных исследований токсического воздействия трастузумаба эмтанзина на эмбрион и плод у животных не проводилось; однако онтогенетическая токсичность мейтанзина выявлена в доклинических исследованиях.

Введение трастузумаба эмтанзина беременным женщинам не рекомендовано. Пациентки должны быть проинформированы до наступления беременности о возможности нанесения вреда плоду. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Если беременная женщина решит продолжить терапию, ей рекомендуется находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей.

Лактация. Сведения о проникновении трастузумаба эмтанзина в грудное молоко человека отсутствуют. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, а также ввиду возможного развития серьёзных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, пациентки должны прекратить грудное вскармливание перед началом терапии трастузумабом эмтанзином. Грудное вскармливание можно возобновить через 7 месяцев после завершения лечения.

Специальных исследований репродуктивной токсичности и токсического воздействия трастузумаба эмтанзина на фертильность у людей не проводилось. Исходя из результатов исследований общей токсичности на животных, токсическое влияние на фертильность возможно. Данные об этом у пациентов с раком молочной железы, получавших трастузумаб эмтанзин, в источниках не представлены.

Женщины с детородным потенциалом и пациенты мужского пола, а также женщины с детородным потенциалом — половые партнёры пациентов мужского пола, получающих трастузумаб эмтанзин, — должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 7 месяцев после введения последней дозы.

Лиофилизат 100 мг и 160 мг, раствор для инфузий (взрослые):

Перед началом терапии обязательно подтверждение HER2-положительного статуса опухоли: 3+ по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2,0 по данным гибридизации in situ (ISH, FISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.

Рекомендуемая доза: 3,6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл), внутривенно капельно.

Первая инфузия: вводить в течение 90 минут. Наблюдение во время инфузии и не менее 90 минут после её окончания на предмет лихорадки, озноба, инфузионных реакций; осмотр места введения.

Последующие инфузии (при хорошей переносимости предыдущей): можно проводить в течение 30 минут с наблюдением не менее 30 минут после окончания.

При инфузионной реакции — замедлить скорость или временно прекратить введение. При жизнеугрожающей инфузионной реакции — полностью прекратить терапию.

Длительность терапии:

• Ранний рак молочной железы: 14 циклов или до рецидива/неприемлемой токсичности.
• Метастатический рак молочной железы: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы: ввести как можно раньше (не дожидаясь следующего цикла), скорректировать график для сохранения 3-недельного интервала.

Схема снижения дозы:

• Начальная доза: 3,6 мг/кг
• 1-е снижение: 3,0 мг/кг
• 2-е снижение: 2,4 мг/кг
• При необходимости дальнейшего снижения — прекратить терапию

Коррекция дозы при тромбоцитопении (ранний РМЖ):

• 2–3 степень в день введения: прервать до ≤1 степени, затем возобновить в той же дозе; при повторном 2-кратном переносе — снизить дозу.
• 4 степень: прервать до ≤1 степени, затем снизить дозу.

Коррекция при повышении АЛТ (ранний РМЖ):

• 2–3 степень (>3,0–≤20×ВГН): прервать до ≤1 степени, снизить дозу.
• 4 степень (>20×ВГН): прекратить терапию.

Коррекция при повышении АСТ (ранний РМЖ):

• 2 степень (>3,0–≤5×ВГН): прервать до ≤1 степени, затем возобновить в той же дозе.
• 3 степень (>5,0–≤20×ВГН): прервать до ≤1 степени, снизить дозу.
• 4 степень: прекратить терапию.

Коррекция при гипербилирубинемии (ранний РМЖ):

• Общий билирубин 1,0–2,0×ВГН: прервать до ≤1,0×ВГН, снизить дозу.
• Общий билирубин >2,0×ВГН: прекратить терапию.

Коррекция при лекарственном поражении печени (аминотрансферазы >3×ВГН при билирубине >2×ВГН): полностью прекратить терапию.

Узловая регенеративная гиперплазия (любая степень): полностью прекратить терапию.

Коррекция при периферической нейропатии 3–4 степени: прервать до ≤2 степени.

Коррекция при дисфункции левого желудочка (ранний РМЖ):

• ФВЛЖ <45%: прервать, повторить оценку через 3 недели; при подтверждении <45% — прекратить.
• ФВЛЖ 45–<50% со снижением ≥10% по сравнению с исходным: прервать, повторить через 3 недели.
• ФВЛЖ 45–<50% со снижением <10%: продолжить, повторить через 3 недели.
• ФВЛЖ ≥50%: продолжить.
• Симптоматическая застойная СН, систолическая дисфункция ЛЖ 3–4 ст., СН 3–4 ст. или СН 2 ст. при ФВЛЖ <45%: прекратить.

Токсичность со стороны лёгких (ИБЛ или пневмонит): полностью прекратить. Радиационный пневмонит 2 ст., не разрешившийся после стандартного лечения; 3–4 ст.: прекратить.

При метастатическом РМЖ: аналогичные принципы, с некоторыми отличиями в пороговых значениях для тромбоцитопении (3 ст. →возобновить в той же дозе; 4 ст. → снизить дозу) и дисфункции ЛЖ (ФВЛЖ <40% → прервать; симптоматическая СН → прекратить).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): коррекции начальной дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: при лёгкой и умеренной степени (КК 30–89 мл/мин) коррекции не требуется; при тяжёлом нарушении (КК <30 мл/мин) — необходимость коррекции не установлена, тщательное наблюдение.

Пациенты с нарушением функции печени: при лёгком и умеренном нарушении коррекция начальной дозы не требуется; при тяжёлом нарушении исследования не проводились.

Дети: безопасность и эффективность у лиц в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Способ приготовления и введения: Флакон 100 мг: добавить 5 мл стерильной воды для инъекций; 160 мг: 8 мл. Аккуратно перемешать вращательными движениями до полного растворения (не встряхивать). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или с коричневатым оттенком. Разбавить в инфузионном пакете (250 мл 0,45% или 0,9% раствора натрия хлорида; не использовать 5% раствор декстрозы). При инфузии через 0,9% NaCl — обязательно применение инфузионного фильтра PES 0,2–0,22 мкм. Вводить только внутривенно капельно (не болюсно и не струйно).

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Нейтропения — Часто

Лейкопения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность к лекарственному препарату — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Дисгевзия — Часто

Нарушение памяти — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость глаз — Часто

Конъюнктивит — Часто

Помутнение в поле зрения — Часто

Повышенное слезоотделение — Часто

Нарушения со стороны сердца

Дисфункция левого желудочка — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения — Очень часто

Артериальная гипертензия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Очень часто

Кашель — Очень часто

Одышка — Очень часто

Пневмонит (интерстициальная болезнь лёгких) — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Сухость во рту — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Диспепсия — Часто

Кровоточивость дёсен — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печёночных аминотрансфераз (АСТ, АЛТ) — Очень часто

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Часто

Повышение концентрации билирубина в крови — Часто

Гепатотоксичность — Нечасто

Узловая регенеративная гиперплазия — Нечасто

Портальная гипертензия — Нечасто

Печёночная недостаточность — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Зуд — Часто

Алопеция — Часто

Поражение ногтя — Часто

Ладонно-подошвенная эритродизестезия — Часто

Крапивница — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Костно-мышечная боль — Очень часто

Артралгия — Очень часто

Миалгия — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Очень часто

Пирексия — Очень часто

Астения — Очень часто

Периферические отёки — Часто

Озноб — Часто

Экстравазация в месте инфузии — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионные реакции — Часто

Радиационный пневмонит — Нечасто

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Сообщалось о случаях превышения дозы, большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией. Известен случай летального исхода после ошибочного введения дозы 6 мг/кг (спустя примерно 3 недели), однако причинно-следственная связь с препаратом не установлена.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения.

Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами для трастузумаба эмтанзина не проводилось.

Мощные ингибиторы CYP3A4

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) из-за возможного увеличения экспозиции DM1 и токсических проявлений. При необходимости применения мощного ингибитора CYP3A4 следует рассмотреть альтернативный препарат с минимальным или отсутствующим ингибирующим влиянием на CYP3A4. Если применение мощных ингибиторов CYP3A4 неизбежно, следует рассмотреть возможность отложить терапию трастузумабом эмтанзином до выведения ингибитора из кровотока (приблизительно 3 периода полувыведения ингибитора). Если терапию нельзя отложить — тщательное наблюдение за пациентом на предмет нежелательных реакций.

Антикоагулянты и антитромбоцитарные средства

Одновременное применение с антикоагулянтами (варфарин, гепарин, низкомолекулярные гепарины) и антитромбоцитарными средствами повышает риск кровотечений. Соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг, если одновременное применение необходимо по медицинским показаниям.

Недопущение путаницы с другими препаратами, содержащими трастузумаб. В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата и номер серии. Замена трастузумаба эмтанзина на другой биологический препарат должна быть согласована с лечащим врачом. Перед приготовлением и введением обязательно проверить этикетку флакона во избежание путаницы с трастузумабом или трастузумабом дерукстеканом.

Подтверждение статуса HER2. Препарат должен назначаться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2 (IHC 3+ или амплификация гена по ISH). Методы тестирования должны быть валидированы.

Квалификация медицинского персонала и условия введения. Терапия должна назначаться только онкологом. Введение проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи и специалиста, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов.

Тромбоцитопения. Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением. Тщательный мониторинг у пациентов с числом тромбоцитов <100 000/мм³ и одновременно получающих антикоагулянты. Препарат не изучался у пациентов с числом тромбоцитов <100 000/мм³. Сообщалось о редких случаях тяжёлой и длительной тромбоцитопении (≥3 степени более 90 дней). Более высокая частота тромбоцитопении у пациентов азиатской расы.

Кровотечения. При применении препарата зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации (ЦНС, дыхательная система, ЖКТ), отдельные с летальным исходом. Соблюдать осторожность при одновременном применении антикоагулянтов, антитромбоцитарных средств или наличии тромбоцитопении.

Гепатотоксичность. Оценивать функцию печени перед началом терапии и перед каждым введением. При наличии метастазов в печень — повышен риск гепатотоксичности 3–5 степени. Характерны временное повышение трансаминаз с максимумом на 8-й день после инфузии и последующее восстановление к следующему введению. При активности АСТ >2,5×ВГН или концентрации общего билирубина >1,5×ВГН до начала лечения — препарат не изучался. При наличии УРГ — полностью прекратить терапию. Сопутствующие заболевания печени и одновременное применение гепатотоксичных препаратов — возможные дополнительные факторы риска.

Нейротоксичность. Регулярный осмотр на предмет признаков нейротоксичности. При периферической нейропатии 3–4 степени — прервать терапию до ≤2 степени.

Дисфункция левого желудочка. Стандартное кардиологическое обследование (эхокардиография или радиоизотопная вентрикулография) перед назначением и в ходе терапии (рекомендуемая частота 1 раз в 3 месяца). Исходное значение ФВЛЖ в клинических исследованиях составляло ≥50%. Пациентов с застойной СН в анамнезе, тяжёлыми нарушениями ритма, ОИМ или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев до включения в исследования не включали. При метастатическом РМЖ и исходно низким ФВЛЖ (40–49%) — тщательная оценка соотношения польза/риск и мониторинг.

Нарушения со стороны лёгких. При симптомах ИБЛ (одышка, кашель, утомляемость, инфильтраты) — исключить ИБЛ/пневмонит. При диагностировании — полностью прекратить терапию. Повышен риск у пациентов с одышкой в покое и при сопутствующей лучевой терапии лёгких.

Инфузионные реакции. Тщательное наблюдение в ходе каждой инфузии, особенно первой. При тяжёлой инфузионной реакции — прервать до полного разрешения симптомов; при жизнеугрожающей — полностью отменить.

Реакции гиперчувствительности. Пациентам, у которых терапия трастузумабом была прекращена из-за реакций гиперчувствительности, трастузумаб эмтанзин не рекомендован. При развитии анафилаксии — незамедлительно начать соответствующие мероприятия; при истинной реакции — полностью отменить терапию.

Экстравазация. Может вызвать боль, эритему, раздражение, отёк в месте введения. В редких случаях — эпидермальное поражение или некроз через несколько дней или недель после инфузии. При экстравазации — незамедлительно прекратить инфузию и регулярно контролировать состояние места введения. Специфического лечения нет.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными препаратами, кроме разрешённых растворов (0,45% и 0,9% NaCl). Несовместим с 5% раствором декстрозы.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Значимость наблюдавшихся нежелательных реакций (повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, затуманивание зрения) для данной способности не известна. Пациентам с симптомами инфузионных реакций («приливы», озноб, лихорадка, затруднённое дыхание, низкое артериальное давление, учащённое сердцебиение) следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами до их разрешения.