Транексамовая кислота (Tranexamic Acid)

Транексамовая кислота — ингибитор превращения плазминогена в плазмин, блокируя его лизин-связывающие участки. Антифибринолитическая активность в 10 раз выше, чем у аминокапроновой кислоты, благодаря более прочному связыванию с рецептором.

Гемостаз
Эффективна при кровотечениях с гиперфибринолизом (меноррагии, хирургия, патология тромбоцитов). В концентрациях до 10 мг/мл не влияет на тромбоциты, время свёртывания и факторы коагуляции, но удлиняет тромбиновое время.

Дополнительные эффекты
— Противовоспалительное и противоаллергическое (блокирует кинины).
— Собственная анальгетическая активность и потенцирование опиатов.
— В доклинике — антиканцерогенные и антиангиогенные свойства.
— Присутствует в семенной жидкости, снижает фибринолиз, не влияя на подвижность сперматозоидов.

Всасывание

Абсорбция при пероральном приёме в дозах 0,5–2 г составляет 30–50%. Время достижения максимальной концентрации при приёме внутрь 0,5, 1 и 2 г — 3 ч; максимальная концентрация — 5, 8 и 15 мкг/мл соответственно [2]. Данные о всасывании при внутривенном введении не применимы (100% биодоступность).

Распределение

Распределяется в тканях относительно равномерно (исключение — спинномозговая жидкость, где концентрация составляет 1/10 от плазменной). Проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры, в грудное молоко (около 1% от концентрации в плазме матери). Обнаруживается в семенной жидкости, где снижает фибринолитическую активность, но не влияет на миграцию сперматозоидов. Быстро диффундирует в суставную жидкость и через синовиальные оболочки; в суставной жидкости обнаруживается в той же концентрации, что и в крови; период полувыведения из суставной жидкости составляет около 3 ч.

Начальный объём распределения — 9–12 л. Связь с белками плазмы — около 3% (за счёт связывания с плазминогеном). Транексамовая кислота не связывается с альбумином.

Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется 17 ч, в плазме — до 7–8 ч.

Биотрансформация

Метаболизируется в незначительной степени. Идентифицированы два метаболита транексамовой кислоты: N-ацетилированное и дезаминированное производные.

Выведение

Кривая «концентрация–время» имеет трёхфазную форму с периодом полувыведения в терминальной фазе — 3 ч. Общий почечный клиренс равен плазменному (110–116 мл/мин по данным [1]; 7 л/ч по данным [2]). Выводится почками преимущественно путём клубочковой фильтрации — более 95% в неизменённом виде в течение первых 12 ч. После внутривенного введения в дозе 10 мг/кг в течение 24 ч путём клубочковой фильтрации выводится около 90% транексамовой кислоты [1].

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек отмечается повышение концентрации транексамовой кислоты в плазме крови и существует риск кумуляции препарата.

При тяжёлой ХПН (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) применение противопоказано.

• Аномальные маточные кровотечения (меноррагии, метроррагии)
• Желудочно-кишечные кровотечения
• Кровотечения после хирургических вмешательств на предстательной железе и мочевыводящих путях; простатэктомия, оперативные вмешательства на мочевом пузыре
• Носовые кровотечения (рецидивирующий эпистаксис)
• Кровотечения при оперативных вмешательствах в полости носа, рта и глотки (аденоидэктомия, тонзиллэктомия, экстракция зуба)
• Конизация шейки матки (кровотечения после)
• Травматическая гифема (кровоизлияние в переднюю камеру глаза)
• Кровотечения при торакальных, абдоминальных и иных больших оперативных вмешательствах, включая кардиохирургические операции
• Акушерско-гинекологические кровотечения, включая кровотечения при гинекологических оперативных вмешательствах
• Кровотечения при беременности
• Кровотечения, вызванные применением фибринолитических лекарственных
• Профилактика и лечение кровотечений у пациентов с гемофилией при малых оперативных вмешательствах, включая экстракцию зуба
• Наследственный ангионевротический отёк (профилактика обострений)

• Гиперчувствительность к транексамовой кислоте или к любому из вспомогательных веществ.
• Хроническая почечная недостаточность тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м²) в связи с риском кумуляции.
• Венозный или артериальный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз внутричерепных сосудов и др.) при невозможности одновременной терапии антикоагулянтами. (В [2] уточнение: «острый» тромбоз.)
• Фибринолиз вследствие коагулопатии потребления (гипокоагуляционная стадия ДВС-синдрома).
• Судороги в анамнезе.
• Приобретённое нарушение цветового зрения.
• Субарахноидальное кровоизлияние (в связи с риском развития отёка мозга, ишемии и инфаркта головного мозга).
• Лечение меноррагий у пациенток младше 16 лет (опыт применения отсутствует) (раствор [1]); лечение АМК у пациенток в возрасте младше 15 лет (опыт применения ограничен) (таблетки [2]).
• Детский возраст до 1 года (раствор для внутривенного введения [1]).
• Детский возраст до 3 лет (таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2]).

• Гематурия, вызванная заболеваниями паренхимы почек, и кровотечения из верхних отделов мочевыводящих путей (риск вторичной механической обструкции мочевыводящих путей сгустком крови с развитием анурии).
• Пациенты с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические события в анамнезе или семейный анамнез тромбоэмболических заболеваний, верифицированный диагноз тромбофилии).
• Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром).
• Наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путей.
• Пациентки, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы (в связи с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов).
• Одновременное применение препаратов факторов свёртывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбинового комплекса) или антиингибиторного коагулянтного комплекса.
• Пациенты, получающие терапию антикоагулянтами (опыт применения ограничен).
• Пациенты пожилого возраста при нарушении функции почек (требуется коррекция дозы).
• Лечение АМК у пациенток в возрасте от 15 до 18 лет (ограниченный опыт применения) (таблетки [2]).
• Нерегулярное менструальное кровотечение без установленной причины (таблетки [2]).

Беременность

В доклинике тератогенного эффекта не выявлено. Контролируемых исследований у людей нет. Препарат проникает через плаценту, его концентрация в пуповинной крови близка к материнской. Применение допустимо только при строгой необходимости, однако таблетированная форма официально показана при беременности (с оценкой пользы/риска).

Лактация

Проникает в грудное молоко (~1% от плазменной концентрации). Риск антифибринолитического действия у младенца минимален, но требуется осторожность.

Рекомендации по FDA - категория В.

Транексамовая кислота обнаруживается в семенной жидкости, где снижает фибринолитическую активность, но не влияет на миграцию сперматозоидов. Специальных исследований по влиянию на фертильность у человека в источниках не представлено.

Внутривенно (взрослые): капельно или медленно струйно (не более 50 мг/мин). В/м запрещено.

Дозировки по показаниям:

• Маточные, ЖК-кровотечения: 500 мг 2–3 р/сут до остановки.

• После операций на простате и мочевых путях: 1000 мг 3 р/сут до остановки.

• ЛОР-операции: 10–15 мг/кг каждые 6–8 ч до остановки.

• Торакальные, абдоминальные, большие операции: 15 мг/кг каждые 6–8 ч.

• Кардиохирургия: нагрузка 15 мг/кг перед операцией, затем инфузия 4,5 мг/кг/ч, + 0,6 мг/кг в аппарат ИК.

• Акушерство/гинекология: 15 мг/кг каждые 6–8 ч.

• Кровотечения на фоне фибринолитиков: 10 мг/кг каждые 6–8 ч.

• При длительной терапии (>48 ч) — переход на таблетки.

Коррекция при почечной недостаточности (в/в):

• СКФ 60–89 мл/мин: 15 мг/кг 2 р/сут.

• СКФ 30–59 мл/мин: 15 мг/кг 1 р/сут.

• При патологии печени и у пожилых (без почечной недостаточности) коррекция не требуется.

• Дети >1 года: 20 мг/кг/сут. До 1 года — данных нет.

Таблетки (взрослые и дети >3 лет): внутрь независимо от еды.

• Стандартно: 15–25 мг/кг (1000–1500 мг) 2–3 р/сут.

• Простатэктомия: 1000 мг за 6 ч до, затем 3–4 р/сут до исчезновения макрогематурии (не >2 недель).

• Маточное кровотечение: 1000 мг 3 р/сут до остановки (до 4 дней), макс. 4000 мг/сут. Не более 3 циклов подряд.

• Носовые кровотечения: 1000 мг 3 р/сут 7 дней.

• После конизации шейки: 1500 мг 3 р/сут 12 дней.

• Гифема: 1000–1500 мг 3 р/сут (цель 25 мг/кг) 7 дней.

• Гемофилия (перед экстракцией зуба): 25 мг/кг за 2 ч, затем 1000–1500 мг 3 р/сут 6–8 дней (с факторами VIII/IX).

• Наследственный ангиоотёк: 1000–1500 мг 2–3 р/сут (постоянно или при продроме).

• Кровотечение при беременности: 250–500 мг 3–4 р/сут до остановки (в среднем 7 дней).

Почечная недостаточность (таблетки): коррекция как для раствора. Печень и пожилые — без изменений.
Дети >3 лет: 25 мг/кг 2–3 р/сут (данные ограничены).
При пропуске: следующая доза в обычное время, удвоение не допускается.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000, включая отдельные сообщения; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы передозировки (данные ограничены, известен случай приёма 37 г внутрь): головокружение, головная боль, тошнота, рвота, диарея, ортостатические реакции (вплоть до гипотензии). У предрасположенных пациентов повышен риск тромбозов.

Лечение: антидота нет. При подозрении — госпитализация. При пероральном приёме — индукция рвоты и промывание желудка. Активированный уголь эффективен в первые 1–2 ч (при нарушении глотания — через зонд). Показаны обильное питьё или в/в жидкость, форсированный диурез, контроль диуреза. В отдельных случаях — антикоагулянты.

Специальные клинические исследования, посвящённые изучению взаимодействий транексамовой кислоты с другими лекарственными средствами, не проводились.

Фибринолитические (тромболитические) препараты

Транексамовая кислота препятствует (или ослабляет) развитию фармакологического эффекта фибринолитических (тромболитических) препаратов. Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется; при необходимости — оценка соотношения польза/риск.

Комбинированные пероральные контрацептивы

Комбинированные пероральные контрацептивы увеличивают риск венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов (в частности, ишемического инсульта и инфаркта миокарда). Опыт применения транексамовой кислоты у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, отсутствует. Поскольку транексамовая кислота обладает антифибринолитическим эффектом, одновременное применение с комбинированными пероральными контрацептивами может привести к дополнительному повышению риска тромботических осложнений.

Рекомендация: применять с осторожностью; при необходимости — усиленный мониторинг тромботических осложнений.

Препараты факторов свёртывания крови (II, VII, IX и X в комбинации — протромбиновый комплекс; антиингибиторный коагулянтный комплекс)

Одновременное применение транексамовой кислоты с протромбиновым комплексом или антиингибиторным коагулянтным комплексом повышает риск развития тромбоза.

Рекомендация: применять с осторожностью под тщательным клиническим контролем; при высоком риске тромбоза — не рекомендуется без строгих показаний.

Гидрохлоротиазид, десмопрессин, ампициллин+сульбактам, ранитидин, нитроглицерин

Возможно повышение риска тромботических осложнений (в частности, инфаркта миокарда) при одновременном применении транексамовой кислоты с перечисленными препаратами.

Рекомендация: применять с осторожностью; при необходимости — оценка тромботического риска.

Гемостатические препараты

При сочетанном применении с гемостатическими препаратами возможна активация тромбообразования.

Рекомендация: сочетать с осторожностью, только при строгих показаниях, под наблюдением специалиста.

Антикоагулянты

В связи с отсутствием адекватных клинических исследований, одновременное применение транексамовой кислоты с антикоагулянтами должно осуществляться под тщательным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения нарушений свёртывания крови.

Рекомендация: необходим тщательный мониторинг.

Фармацевтическая несовместимость (для раствора для в/в введения)

Транексамовая кислота несовместима с урокиназой, норэпинефрином, дипиридамолом, диазепамом. Нельзя смешивать с растворами антибиотиков (пенициллины, тетрациклины) и препаратами крови. Раствор совместим с большинством инфузионных растворов (0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы, декстраны) и с нефракционированным гепарином.

Введение: только в/в медленно (не более 50 мг/мин), в/м запрещено.

Судороги: возможны, особенно при высоких дозах после АКШ. В рекомендуемых дозах частота не превышает фоновую.

Зрение: возможны нарушения (вплоть до цветовосприятия). При длительном лечении — регулярный осмотр офтальмолога; при появлении нарушений — отмена.

Гематурия: осторожно при почечной паренхиматозной гематурии (риск внутрисосудистого фибрина). При массивном кровотечении из верхних мочевых путей — риск обтурации сгустками и анурии.

Тромбозы: перед применением оценить факторы риска. При высоком риске (тромбоэмболии в анамнезе, тромбофилия) — только по строгим показаниям после консультации гемостазиолога.

ДВС-синдром: в большинстве случаев противопоказан; возможен только при лабораторно подтверждённом преобладании фибринолиза с острым кровотечением, после оценки специалистом (часто достаточно 1 г).

АКШ: высокие дозы в периоперационном периоде — повышенный риск судорог.

Менструальные нарушения: до назначения исключить причину дисменореи; при неэффективности — пересмотреть терапию.

Наследственный ангиоотёк: перед началом и во время длительной терапии — офтальмологический контроль (острота, цветовосприятие, глазное дно, ВГД, поля зрения) + регулярный контроль функции печени.

Кровь в полостях: в плевральной, суставной полостях и мочевых путях может образовываться устойчивый к фибринолизу сгусток.