Торасемид (Torasemide)

Торасемид является «петлевым» диуретиком. Однако при низких дозах его фармакодинамический профиль приобретает свойства тиазидных диуретиков касательно уровня и продолжительности диуреза. В более высоких дозах торасемид вызывает быстрый дозозависимый диурез. Основной механизм действия препарата обусловлен обратимым связыванием торасемида с котранспортером ионов натрия/хлора/калия, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящего отдела петли Генле. В результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия и уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды. Блокирует альдостероновые рецепторы в миокарде, уменьшает фиброз и улучшает диастолическую функцию миокарда [1, 3, 4]. Торасемид в меньшей степени, чем фуросемид, вызывает гипокалиемию, при этом проявляет большую активность и его действие более продолжительно [1, 2, 3, 4]. Максимальный диуретический эффект развивается через 2–3 часа после приема препарата внутрь [1, 3, 4]. Диуретический эффект сохраняется до 18 часов, что облегчает переносимость терапии из-за отсутствия очень частого мочеиспускания в первые часы после приема препарата внутрь, ограничивающего активность пациентов [1, 3, 4]. Назначение здоровым субъектам доз от 5 до 100 мг приводило к логарифмически пропорциональному увеличению диуретической активности [1, 3]. Торасемид можно применять в течение длительного времени [1, 3].

Всасывание. После приема внутрь торасемид быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация торасемида в плазме крови отмечается через 1–2 часа после приема внутрь после еды. Прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию препарата [1, 4]. Биодоступность составляет 80–90% с незначительными индивидуальными вариациями [1, 3, 4]. Биодоступность составляет около 80–91% и более при отеках [2].

Распределение. Связь с белками плазмы крови более 99% [1, 2, 3, 4]. Видимый объем распределения составляет 16 л [1, 2, 3, 4]. Метаболиты M1, М3 и М5 связываются с белками плазмы крови на 86%, 95% и 97% соответственно [1, 3, 4]. У пациентов с циррозом печени объем распределения увеличивается вдвое [3].

Биотрансформация. Метаболизируется в печени с помощью изоферментов системы цитохрома Р450. В результате последовательных реакций окисления, гидроксилирования или кольцевого гидроксилирования образуются три метаболита (M1, М3 и М5) [1, 2, 3, 4]. Гидроксилметаболиты обладают диуретической активностью. Метаболиты M1 и М3 добавляют 10% фармакологической активности, тогда как М5 неактивен [3].

Элиминация. Период полувыведения (Т1/2) торасемида и его метаболитов составляет 3–4 часа и не изменяется при хронической почечной недостаточности [1, 3, 4]. Общий клиренс торасемида составляет 40 мл/мин, почечный клиренс — 10 мл/мин [1, 2, 3, 4]. В среднем около 83% от принятой дозы выводится почками: в неизмененном виде (24%) и в виде преимущественно неактивных метаболитов (M1 — 12%, М3 — 3%, М5 — 41%) [1, 2, 3, 4].

Торасемид и его метаболиты незначительно выводятся с помощью гемодиализа и гемофильтрации [1, 3, 4].

Особые группы пациентов.

При печеночной недостаточности концентрация торасемида в плазме крови повышается вследствие снижения метаболизма препарата в печени. У пациентов с сердечной или печеночной недостаточностью Т1/2 торасемида и метаболита М5 незначительно увеличен, кумуляция препарата маловероятна [1, 3, 4].

У пациентов с циррозом печени объем распределения, Т1/2 и почечный клиренс повышены, но общий клиренс остается неизменным [3].

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации снижен печеночный и почечный клиренс препарата. У таких пациентов общий клиренс торасемида на 50% меньше, чем у здоровых добровольцев, а Т1/2 и общая биодоступность соответственно выше [3].

При почечной недостаточности Т1/2 торасемида не изменяется, Т1/2 метаболитов М3 и М5 увеличивается [1, 3, 4]. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс торасемида заметно снижен, но это не отражается на общем клиренсе. Диуретический эффект при почечной недостаточности может быть достигнут путем применения в высоких дозах [3].

Фармакокинетический профиль торасемида у пациентов пожилого возраста сходен с таковым у молодых пациентов, за тем исключением, что имеет место снижение почечного клиренса торасемида из-за характерного возрастного нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста. Общий клиренс и Т1/2 при этом не меняются [1, 3, 4].

• Отечный синдром различного генеза, в том числе при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек [1, 2, 3, 4]
• Артериальная гипертензия [1, 2, 3, 4]

• Гиперчувствительность к торасемиду [1, 2, 3, 4]
• Аллергия на сульфонамиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины) [1, 3, 4]; гиперчувствительность к сульфонилмочевине [2]
• Почечная недостаточность с анурией [1, 2, 3, 4]
• Печеночная кома и прекома [1, 2, 3, 4]
• Рефрактерная (выраженная) гипокалиемия [1, 3, 4]
• Рефрактерная (выраженная) гипонатриемия [1, 3, 4]
• Гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация [1, 3, 4]; ранее существовавшая гиповолемия [2]
• Артериальная гипотензия [2]
• Резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей) [1, 3, 4]
• Гликозидная интоксикация [1, 3, 4]
• Острый гломерулонефрит [1, 3, 4]
• Декомпенсированный аортальный и митральный стеноз [1, 3, 4]
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия [1, 3, 4]
• Повышение центрального венозного давления (свыше 10 мм рт. ст.) [1, 3, 4]
• Гиперурикемия [1, 3]
• Синоатриальная и атриовентрикулярная блокада II–III степени [1, 3, 4]
• Аритмия [1, 2, 3, 4]
• Одновременное применение аминогликозидов и цефалоспоринов [1, 3, 4]; одновременная терапия аминогликозидами или цефалоспоринами или нарушение функции почек из-за применения лекарственных препаратов, вызывающих поражение почек [2]
• Беременность [2, 3, 4]
• Период грудного вскармливания [1, 2, 3, 4]
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [2, 3, 4]

• Артериальная гипотензия [1, 3, 4]
• Стенозирующий атеросклероз церебральных артерий [1, 3, 4]
• Гипопротеинемия [1, 3, 4]
• Предрасположенность к гиперурикемии [1, 3, 4]
• Нарушение оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз) [1, 3, 4]
• Желудочковая аритмия в анамнезе [1, 3, 4]
• Острый инфаркт миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока) [1, 3, 4]
• Диарея [1, 3, 4]
• Панкреатит [1, 3, 4]
• Сахарный диабет (снижение толерантности к глюкозе) [1, 2, 3, 4]
• Нарушение функции печени и/или почек [3, 4]
• Цирроз печени [2, 3, 4]
• Гепаторенальный синдром [1, 3, 4]
• Подагра [1, 2, 3, 4]
• Анемия [1, 3, 4]
• Гипокалиемия [3, 4]
• Гипонатриемия [3, 4]
• Нарушения водно-электролитного баланса [2]
• Одновременное применение сердечных гликозидов [3, 4]
• Одновременное применение кортикостероидов и адренокортикотропного гормона (АКТГ) [3, 4]
• Одновременное применение аминогликозидов или цефалоспоринов [3]
• Беременность [1]

Беременность. Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода [1, 2, 3, 4].

Контролируемых исследований по применению торасемида у беременных не проводилось, препарат не рекомендуется применять во время беременности [2, 3, 4]. Препарат можно применять во время беременности только в том случае, когда польза для матери превышает возможный потенциальный риск для плода, только под контролем врача и только в минимальных дозах [1].

Лактация. Неизвестно, проникает ли торасемид в грудное молоко. При необходимости применения торасемида в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание [1, 2, 3, 4].

Данные о влиянии торасемида на фертильность в источниках не представлены.

Таблетки (взрослые):

Внутрь, 1 раз в сутки. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи [2, 4] или после завтрака (еды) [1, 3], запивая небольшим количеством воды [1, 3, 4].

Отечный синдром при хронической сердечной недостаточности: Обычная начальная доза составляет 10–20 мг 1 раз в сутки [1, 4]. При необходимости дозу следует постепенно увеличить до 20–40 мг 1 раз в сутки до получения требуемого эффекта [1]. Начальная доза 5–20 мг 1 раз в сутки; при необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать (удваивая ее), максимум до 200 мг [2].

Отечный синдром при заболеваниях почек: Обычная начальная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу следует постепенно увеличивать вдвое до получения требуемого эффекта [1, 4]. Максимальная суточная доза у пациентов с нефротическим синдромом составляет 200 мг [1]. Максимальная суточная доза — 200 мг [2].

Отечный синдром при заболеваниях печени: Обычная начальная доза составляет 5–10 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу следует увеличивать вдвое до получения требуемого эффекта. Максимальная разовая доза составляет 40 мг, ее превышать не рекомендуется (отсутствует опыт применения) [1, 2, 4].

Отечный синдром различного генеза: Терапевтическая доза составляет 5 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу следует постепенно увеличить до 20–40 мг 1 раз в сутки. Максимальная разовая доза — 40 мг [3].

Артериальная гипертензия: Начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг 1 раз в сутки [1, 2, 3, 4]. При отсутствии адекватного снижения артериального давления при приеме в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 4–6 недель дозу увеличивают до 10 мг 1 раз в сутки [4]. Если доза 10 мг не дает требуемого эффекта, в лечебную схему нужно добавить гипотензивный препарат другой группы [1, 3, 4].

Особые группы пациентов:

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется [1, 2, 3, 4].

Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 18 лет не установлены [1, 2, 3].

У пациентов с почечной недостаточностью без анурии коррекция режима дозирования не требуется [1].

У пациентов с печеночной недостаточностью лечение следует проводить с осторожностью, так как концентрации торасемида в плазме крови могут быть повышены [1].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Лейкопения — Частота неизвестна

Агранулоцитоз — Частота неизвестна

Апластическая анемия — Частота неизвестна

Гемолитическая анемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Тяжелые анафилактические реакции вплоть до шока — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гиперхолестеринемия — Нечасто

Гипертриглицеридемия — Нечасто

Снижение толерантности к глюкозе (возможна манифестация латентно протекающего сахарного диабета) — Частота неизвестна

Гипонатриемия — Частота неизвестна

Гипохлоремия — Частота неизвестна

Гипокалиемия — Частота неизвестна

Гипомагниемия — Частота неизвестна

Гипокальциемия — Частота неизвестна

Метаболический алкалоз — Частота неизвестна

Гиповолемия и дегидратация — Частота неизвестна

Гиперурикемия — Частота неизвестна

Гипергликемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Сонливость — Часто

Судороги мышц нижних конечностей — Нечасто

Спутанность сознания — Частота неизвестна

Обморок — Частота неизвестна

Парестезии в конечностях (ощущение онемения, «ползания мурашек» и покалывания) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нарушение слуха — Частота неизвестна

Звон в ушах — Частота неизвестна

Потеря слуха (носит, как правило, обратимый характер) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Экстрасистолия — Нечасто

Аритмия — Нечасто

Тахикардия — Нечасто

Усиленное сердцебиение — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Покраснение лица — Нечасто

Чрезмерная артериальная гипотензия — Частота неизвестна

Ортостатическая гипотензия — Частота неизвестна

Коллапс — Частота неизвестна

Тромбоз глубоких вен — Частота неизвестна

Тромбоэмболия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовые кровотечения — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто

Боль в животе — Нечасто

Метеоризм — Нечасто

Сухость во рту — Частота неизвестна

Тошнота — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Потеря аппетита — Частота неизвестна

Панкреатит — Частота неизвестна

Диспепсические расстройства — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Внутрипеченочный холестаз — Частота неизвестна

Небольшое повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Частота неизвестна

Повышение активности некоторых печеночных ферментов (например, гамма-глутамилтрансферазы) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Частота неизвестна

Кожная сыпь — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Полиморфная эритема — Частота неизвестна

Эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна

Пурпура — Частота неизвестна

Васкулит — Частота неизвестна

Фотосенсибилизация — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Увеличение частоты мочеиспускания — Часто

Полиурия — Часто

Никтурия — Часто

Учащенные позывы к мочеиспусканию — Нечасто

Олигурия — Частота неизвестна

Задержка мочи (у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей) — Частота неизвестна

Интерстициальный нефрит — Частота неизвестна

Гематурия — Частота неизвестна

Повышение концентрации мочевины и креатинина в крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение потенции — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения (истощение) — Нечасто

Жажда — Нечасто

Слабость — Нечасто

Повышенная утомляемость — Нечасто

Гиперактивность — Нечасто

Нервозность — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Чрезмерно повышенный диурез, сопровождающийся снижением объема циркулирующей крови и нарушением электролитного баланса крови, с последующим выраженным снижением артериального давления, сонливостью и спутанностью сознания, коллапсом. Могут наблюдаться желудочно-кишечные расстройства [1, 3, 4].

Лечение. Специфического антидота нет. Следует вызвать рвоту, провести промывание желудка, назначить активированный уголь [1, 3, 4]. Лечение симптоматическое, снижение дозы или отмена препарата и одновременно восполнение объема циркулирующей крови и показателей водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния под контролем сывороточных концентраций электролитов, гематокрита [1, 3, 4]. Гемодиализ неэффективен [1, 3, 4].

Цефалоспорины, аминогликозиды, хлорамфеникол, этакриновая кислота, салицилаты, препараты платины (цисплатин), амфотерицин В

Торасемид повышает концентрацию и риск развития нефро- и ототоксического действия цефалоспоринов, аминогликозидов, хлорамфеникола, этакриновой кислоты, антибиотиков, салицилатов, препаратов платины (например, цисплатина), амфотерицина В вследствие конкурентного почечного выведения [1, 3, 4].

Диазоксид и теофиллин

Торасемид повышает эффективность диазоксида и теофиллина [1, 3, 4].

Гипогликемические средства

Торасемид снижает эффективность гипогликемических средств [1, 3, 4].

Аллопуринол

Торасемид снижает эффективность аллопуринола [1, 3, 4].

Прессорные амины (эпинефрин, норэпинефрин)

Прессорные амины и торасемид взаимно снижают эффективность друг друга [1, 3, 4].

Колестирамин

Биодоступность и, как следствие, эффективность торасемида может быть снижена при совместной терапии с колестирамином [1, 3, 4].

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию торасемида в сыворотке крови [1, 3, 4].

Минерало- и глюкокортикостероиды, амфотерицин В

При одновременном применении минерало- и глюкокортикостероидов, амфотерицина В повышается риск развития гипокалиемии [1, 3, 4]. При одновременном приеме с минерало- и глюкокортикоидами, слабительными средствами может увеличиваться выведение калия [2].

Сердечные гликозиды

При одновременном применении с сердечными гликозидами возрастает риск развития гликозидной интоксикации вследствие гипокалиемии (для высоко- и низкополярных сердечных гликозидов) и удлинения периода полувыведения (для низкополярных сердечных гликозидов) [1, 3, 4].

Препараты лития

Торасемид снижает почечный клиренс препаратов лития и повышает вероятность развития интоксикации [1, 3, 4].

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), сукральфат

НПВС, сукральфат снижают диуретический эффект вследствие ингибирования синтеза простагландина, нарушения активности ренина в плазме крови и выведения альдостерона [1, 3, 4].

Гипотензивные средства

Торасемид усиливает антигипертензивное действие гипотензивных средств [1, 3, 4].

Деполяризующие миорелаксанты (суксаметоний)

Торасемид усиливает нервно-мышечную блокаду деполяризующих миорелаксантов (суксаметоний) [1, 3, 4].

Недеполяризующие миорелаксанты (тубокурарин)

Торасемид ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин) [1, 3, 4].

Салицилаты в высоких дозах

Одновременный прием больших доз салицилатов на фоне терапии торасемидом увеличивает риск проявления их токсичности вследствие конкурентного почечного выведения [1, 3, 4].

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II

Последовательное или одновременное применение торасемида с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II может привести к выраженному снижению артериального давления. Этого можно избежать, снизив дозу торасемида или временно отменив его [1, 3, 4].

Пробенецид и метотрексат

Одновременное применение пробенецида или метотрексата может уменьшать эффективность торасемида (одинаковый путь секреции). С другой стороны, торасемид может приводить к снижению почечной элиминации этих лекарственных средств [1, 3, 4].

Ингибиторы изофермента CYP2C9 (амиодарон, флуконазол)

Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол) может приводить к повышению концентрации торасемида в крови [1, 3].

Индукторы CYP2C9 (рифампицин)

Совместное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к понижению концентрации торасемида в крови. Необходимо контролировать артериальное давление и диуретический эффект при совместном применении торасемида с такими лекарственными препаратами, а также при необходимости изменять дозу торасемида [1, 3].

Субстраты CYP2C9 (целекоксиб, варфарин, фенитоин)

Из-за влияния торасемида на метаболизм через цитохром CYP2C9, он может влиять на эффективность и безопасность применения лекарственных препаратов, метаболизирующихся через CYP2C9, таких как целекоксиб, или на лекарственные препараты с узким терапевтическим действием, например, варфарин или фенитоин. Необходимо следить за пациентами и при необходимости изменять дозу [1, 3].

Циклоспорин

При одновременном применении циклоспорина и торасемида увеличивается риск развития подагрического артрита вследствие того, что циклоспорин может вызвать нарушение экскреции уратов почками, а торасемид — гиперурикемию [1, 3, 4].

Рентгеноконтрастные средства

Сообщалось, что у пациентов с высоким риском развития нефропатии, принимающих торасемид внутрь, при введении рентгеноконтрастных средств нарушения функций почек наблюдались чаще, чем у пациентов с высоким риском развития нефропатии, которым перед введением рентгеноконтрастных средств проводили внутривенную гидратацию [1, 3, 4].

Слабительные средства

При одновременном приеме со слабительными средствами может увеличиваться выведение калия [2].

Перекрестная чувствительность к сульфонамидам. Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную чувствительность к торасемиду [1, 3, 4].

Контроль электролитного баланса. Пациентам, получающим высокие дозы торасемида в течение длительного периода, во избежание развития гипонатриемии, метаболического алкалоза и гипокалиемии, рекомендуется диета с достаточным содержанием поваренной соли и применение препаратов калия [1, 3, 4].

Мониторинг при длительной терапии. Повышенный риск развития нарушений водно-электролитного баланса отмечается у пациентов с почечной недостаточностью. В ходе курсового лечения необходимо периодически контролировать концентрацию электролитов плазмы крови (в том числе натрий, кальций, калий, магний), кислотно-основное состояние, остаточный азот, креатинин, мочевую кислоту и проводить при необходимости соответствующую коррекционную терапию [1, 3, 4]. При длительном лечении рекомендуется проводить мониторинг электролитного баланса, глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и липидов в крови [2].

Заболевания почек. При появлении или усилении азотемии и олигурии у пациентов с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями почек рекомендуется приостановить лечение [1, 3, 4].

Цирроз печени с асцитом. Подбор режима доз пациентам с асцитом на фоне цирроза печени нужно проводить в стационарных условиях (нарушения водно-электролитного баланса могут повлечь развитие печеночной комы). Данной категории пациентов показан регулярный контроль электролитов плазмы крови [1, 3, 4].

Подагра. Применение торасемида может обусловливать обострение подагры [3, 4].

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль концентрации глюкозы в крови и моче [1, 3, 4].

Контроль диуреза. У пациентов в бессознательном состоянии, с гиперплазией предстательной железы, сужением мочеточников необходим контроль диуреза в связи с возможностью острой задержки мочи [1, 3, 4].

Риск гипокалиемии. Риск гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, выраженным диурезом, при недостаточном потреблении электролитов с пищей, а также при одновременном лечении кортикостероидами или АКТГ [3, 4].

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно принимающих сердечные гликозиды, вызванная диуретиками гипокалиемия может стать причиной развития аритмий [3, 4].

Тромбоцитопения и угнетение костного мозга. При тромбоцитопении или угнетении функции костного мозга, а также при кожных высыпаниях следует отменить препарат [2].

В период лечения пациенты должны воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения и сонливости) [1, 4]. На начальном этапе приема не рекомендуется управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы из-за возможности появления головокружения [2, 3].