Тофизопам (Tofisopam)

Тофизопам является мягким анксиолитиком с кратковременным действием и широким терапевтическим индексом. Точный механизм действия неизвестен. Как по химической структуре, так и по клинико-фармакологическому эффекту тофизопам отличается от других 1,4-бензодиазепинов — это производное 2,3-бензодиазепина.

Препарат эффективен при лечении тревожных расстройств, в том числе сопровождающихся вегетативными проявлениями, усталостью, апатией. В отличие от других бензодиазепинов, тофизопам не обладает седативным, снотворным, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Препарат не оказывает неблагоприятного действия на память, психомоторную и когнитивную функцию, но обладает умеренной стимулирующей активностью.

Вследствие отсутствия миорелаксирующего эффекта препарат может применяться и у пациентов с миопатией, миастенией и нейрогенными атрофиями мышц, при которых применение миорелаксантов противопоказано или нежелательно. При длительном применении тофизопам не вызывает развития физической или психической зависимости.

Концентрация в плазме крови препаратов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, может увеличиваться при одновременном приёме с тофизопамом.

Данные доклинической безопасности: в экспериментах на животных препарат не показал тератогенный эффект. По имеющимся данным, препарат не влияет на фертильность, не является мутагенным или канцерогенным.

Всасывание. При приёме внутрь тофизопам быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация в крови (Cmax) достигается в течение 1–1,5 часов.

Распределение. Около 50 % тофизопама связывается с белками крови.

Биотрансформация. После абсорбции тофизопам подвергается значительному пресистемному метаболизму в печени. Основным метаболическим путём является деметилирование.

Элиминация. Выводится главным образом почками (около 60 %) и в форме метаболитов через кишечник. Период полувыведения (T1/2) составляет 6–8 часов.

Особые группы. Информация об особых группах пациентов отсутствует. Клинических исследований, изучающих эффективность и безопасность препарата у пациентов пожилого возраста, у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью, не проводилось.

• Гиперчувствительность к тофизопаму, другим производным группы бензодиазепина;
• Детский возраст до 18 лет;
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Состояния, сопровождающиеся выраженным психомоторным возбуждением, агрессией или выраженной депрессией;
• Декомпенсированная дыхательная недостаточность;
• Синдром обструктивного апноэ;
• Кома;
• Одновременное применение с такролимусом, сиролимусом, циклоспорином.

• Компенсированная хроническая дыхательная недостаточность или перенесённая ранее острая дыхательная недостаточность;
• Пожилой возраст, психическая деградация;
• Нарушения функции почек и/или печени;
• Расстройства личности (психопатии);
• Органические поражения головного мозга (например, атеросклероз);
• Эпилепсия (препарат может провоцировать судорожные припадки);
• Закрытоугольная глаукома.

Беременность. Тофизопам проникает через плацентарный барьер. Препарат противопоказан во время беременности. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии.

Лактация. Тофизопам проникает в грудное молоко человека. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. В период лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

По имеющимся данным доклинических исследований на животных тофизопам не влияет на фертильность.

Способ применения: для приёма внутрь.

Режим дозирования. Обычно рекомендуемая доза — 1–2 таблетки от 1 до 3 раз в день (общая суточная доза — от 50 до 300 мг). При нерегулярном применении можно принять 1–2 таблетки. Максимальная суточная доза — 300 мг. Постепенное повышение дозы обычно не требуется — лечение можно начинать с необходимой дозы, так как препарат хорошо переносим и во время его приёма обычно не наблюдается уменьшение активности и психического бодрствования.

Дети. Применение у детей и подростков до 18 лет противопоказано. Отсутствует достаточный опыт применения препарата у детей и подростков до 18 лет.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Эффекты подавления функции ЦНС проявляются только после приёма высоких доз (50–120 мг/кг массы тела). Такие дозы могут вызвать рвоту, спутанное сознание, кому, угнетение дыхания и/или эпилептические припадки.

Лечение. При выраженном подавлении функций ЦНС не рекомендуется вызывать рвоту. Промывание желудка. Введение активированного угля и применение слабительных помогает уменьшить всасывание препарата. Следует постоянно следить за основными физиологическими параметрами и применять соответствующую симптоматическую терапию. При угнетении дыхания следует проводить искусственную вентиляцию лёгких. Введение стимуляторов ЦНС не рекомендуется. Гипотензию лучше всего устранять внутривенным введением жидкостей и переводом пациента в положение Тренделенбурга. Если эти меры не восстанавливают уровень артериального давления, можно ввести дофамин или норадреналин. Диализ и вызванный диурез неэффективны. В качестве антагониста можно ввести флумазенил, однако его применение при передозировке тофизопамом клинически не протестировано.

Такролимус, сиролимус, циклоспорин

Концентрация в плазме крови препаратов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, может увеличиться при одновременном приёме с тофизопамом, поэтому одновременное применение такролимуса, сиролимуса, циклоспорина и тофизопама противопоказано.

Средства, угнетающие ЦНС

Применение тофизопама с препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (анальгетики, средства общей анестезии, антидепрессанты, седативные, снотворные), блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, антипсихотическими препаратами усиливает их эффекты (например, седативный эффект или угнетение дыхания). Алкоголь также усиливает взаимные эффекты при сочетании с тофизопамом.

Опиоиды

Совместное применение лекарственных средств с седативным действием, таких как бензодиазепины или подобные им препараты, такие как тофизопам, с опиоидами повышает риск седации, угнетения дыхания, комы и смертельного исхода в связи с аддитивным угнетающим эффектом этих препаратов на ЦНС. Дозы и продолжительность совместного применения таких препаратов должны быть ограничены. Совместное применение седативных препаратов возможно лишь у пациентов, для которых невозможно применение альтернативных методов лечения; следует использовать самые низкие эффективные дозы, а продолжительность лечения должна быть как можно короче.

Индукторы печёночных ферментов

Индукторы печёночных ферментов (алкоголь, никотин, барбитураты, противоэпилептические средства) могут усилить метаболизм тофизопама, что может привести к снижению его концентрации в плазме крови и ослаблению терапевтического эффекта.

Противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол)

Некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол) могут замедлить печёночный метаболизм тофизопама, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови.

Гипотензивные препараты и β-адреноблокаторы

Некоторые гипотензивные препараты (клонидин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов) могут усилить эффекты тофизопама. β-адреноблокаторы могут замедлить метаболизм препарата, однако этот эффект не имеет клинического значения.

Дигоксин

Тофизопам может повысить концентрацию дигоксина в плазме крови.

Варфарин

Бензодиазепины могут повлиять на антикоагулянтный эффект варфарина.

Дисульфирам

Длительное применение дисульфирама может угнетать метаболизм тофизопама.

Антацидные средства, циметидин, омепразол

Антацидные средства по-разному влияют на всасывание тофизопама. Циметидин и омепразол угнетают метаболизм тофизопама.

Пероральные контрацептивные средства

Пероральные контрацептивные средства могут снижать интенсивность метаболизма тофизопама.

Риск при хроническом психозе, фобиях и навязчивых состояниях. Не рекомендуется применять препарат при хроническом психозе, фобии или навязчивых состояниях. При уменьшении торможения возрастает риск суицидальных попыток и агрессивного поведения. Поэтому тофизопам не рекомендуется в качестве монотерапии депрессии или депрессии, сопровождающейся тревогой.

Риск при совместном применении с опиоидами. Совместное применение тофизопама с опиоидами повышает риск седации, угнетения дыхания, комы и смертельного исхода. В связи с повышенным риском совместное применение седативных препаратов возможно лишь у пациентов, для которых невозможно применение альтернативных методов лечения. Если принято решение об одновременном назначении тофизопама с другими седативными лекарственными средствами, следует использовать самые низкие эффективные дозы, а продолжительность лечения должна быть как можно короче. Таким пациентам необходим тщательный контроль симптомов угнетения дыхания и седации; рекомендуется информировать пациентов и ухаживающих за ними лиц о симптомах угнетения дыхания и седации.

Особая осторожность у пациентов групп риска. Необходима особая осторожность при лечении пациентов с компенсированной хронической дыхательной недостаточностью или ранее перенесших острую дыхательную недостаточность, а также при лечении пожилых пациентов, лиц с психической деградацией и пациентов с нарушением функции почек и/или печени, так как у них чаще, чем у других пациентов, наблюдаются нежелательные реакции на препарат.

Препарат оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период применения тофизопама запрещено вождение транспортных средств и/или работа со сложными механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.