Тоцилизумаб (Tocilizumab)

Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R).

ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна.

После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазовых показателей - С-реактивного белка (СРБ), СОЭ, сывороточного амилоида А и фибриногена, снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений, а также увеличение гемоглобина, которое в наибольшей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с ревматоидным артритом. У пациентов с COVID-19 при внутривенном введении одной дозы тоцилизумаба 8 мг/кг снижение показателя СРБ до нормальных значений наблюдалось уже на 7-й день [1, 2].

Фармакокинетика тоцилизумаба характеризуется нелинейным выведением, представляющим комбинацию линейного клиренса и выведения по Михаэлис-Ментен. Нелинейная часть выведения приводит к более чем дозозависимому увеличению экспозиции. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Так как общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, период полувыведения (T_1/2) также является зависимым от концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации [1, 2].

Всасывание

При подкожном введении биодоступность тоцилизумаба обусловлена медленным всасыванием из места инъекции; время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 3 дня после применения в дозе 162 мг 1 раз в неделю и 4,5 дня после применения 1 раз в 2 недели [2].

Распределение

После внутривенного введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с ревматоидным артритом центральный объём распределения составляет 3,5 л, периферический - 2,9 л, объtм распределения в равновесном состоянии - 6,4 л. У детей с пЮИА - 1,98 л, 2,1 л и 4,08 л соответственно; у детей с сЮИА - 1,87 л, 2,14 л и 4,01 л соответственно. У взрослых пациентов с COVID-19 объем распределения в центральной камере составляет 4,52 л, в периферической - 4,23 л, объем распределения - 8,75 л [1, 2].

Биотрансформация

Тоцилизумаб как белковая молекула подвергается протеолитической деградации (катаболизму) до пептидов и аминокислот; специфический метаболизм через изоферменты цитохрома P450 не характерен. Ингибирование тоцилизумабом действия ИЛ-6 нормализует подавленную при хроническом воспалении экспрессию изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4), что имеет значение для лекарственных взаимодействий (см. раздел 21) [1, 2].

Элиминация

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч у пациентов с РА, 5,8 мл/ч у детей с пЮИА и 5,7 мл/ч у детей с сЮИА. При высоких концентрациях преобладает линейный клиренс в связи с насыщением нелинейного пути. При РА зависимый от концентрации кажущийся T_1/2 в равновесном состоянии в дозе 4 мг/кг 1 раз в 4 недели составляет до 11 дней, в дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 недели - до 13 дней; конечный T_1/2 при высоких концентрациях - приблизительно 21,5 дня. У детей с пЮИА эффективный T_1/2 в равновесном состоянии составляет до 17 дней, у детей с сЮИА - до 16 дней [1, 2].

Особые группы пациентов

Масса тела является значимым фактором, влияющим на фармакокинетику тоцилизумаба: у пациентов с массой тела ≥100 кг ожидается более высокая средняя экспозиция, поэтому не рекомендуется увеличение дозы выше 800 мг на одну инфузию.

Возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику.

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени не требуется; при умеренной и тяжелой почечной недостаточности применение не изучалось.

Фармакокинетика у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась [1, 2].

• Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или другими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами, в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.
• Гигантоклеточный артериит у взрослых (раствор для подкожного введения).
• Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте от 2 лет как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.
• Системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте от 2 лет (концентрат) / от 1 года (раствор для п/к введения) как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.
• COVID-19 у госпитализированных взрослых пациентов, получающих системные глюкокортикоиды, которым требуется поддерживающая терапия кислородом или искусственная вентиляция легких (концентрат для приготовления раствора для инфузий).
• Тяжелый или жизнеугрожающий синдром высвобождения цитокинов, индуцированный препаратами Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR), у взрослых (концентрат для приготовления раствора для инфузий).

• Гиперчувствительность к тоцилизумабу.
• Активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез), за исключением COVID-19 [1].
• Комбинация с ингибиторами ФНО-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами [1].
• Повышение активности печеночных ферментов в ≥10 раз от верхней границы нормы; абсолютное число нейтрофилов <1×10⁹/л; число тромбоцитов <50×10³/мкл (для COVID-19) [1].
• Детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом.
• Детский возраст до 2 лет для пациентов с пЮИА и сЮИА (концентрат); до 1 года - для сЮИА при подкожном введении [1, 2].
• Детский возраст до 18 лет для пациентов с COVID-19 (данные отсутствуют) [1].
• Детский возраст до 18 лет для пациентов с синдромом высвобождения цитокинов [1].

• Рецидивирующие или хронические инфекции в анамнезе, а также сопутствующие заболевания (например, дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких), предрасполагающие к развитию инфекций.
• Язвенное поражение органов желудочно-кишечного тракта или дивертикулит в анамнезе.
• Активное заболевание печени или печеночная недостаточность.
• Показатели аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающие верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза.
• Уровень тромбоцитов ниже 100×10³/мкл [1, 2].

Беременность

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала тоцилизумаба. Однако при введении препарата в высоких дозах выявлялся повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода. Значение данной информации для людей неизвестно. Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость [1, 2].

Лактация

Неизвестно, выводится ли тоцилизумаб с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных иммуноглобулинов класса G (IgG) в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения ребёнка. При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребёнка и пользу от продолжения терапии для матери [1, 2].

Имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния тоцилизумаба на фертильность [2].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Ввнутривенно: после разведения до объёма 100 мл (50 мл для детей с массой тела <30 кг) стерильным апирогенным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) препарат вводят в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

• Ревматоидный артрит: 8 мг/кг массы тела 1 раз в 4 недели; не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг.
• COVID-19: 8 мг/кг в виде однократной внутривенной инфузии в течение 60 минут; при ухудшении или отсутствии улучшения возможна дополнительная инфузия 8 мг/кг не ранее чем через 8 часов.
• Синдром высвобождения цитокинов: 8 мг/кг у пациентов с массой тела ≥30 кг; при отсутствии улучшения - до 3 дополнительных инфузий с интервалом не менее 8 часов.
• сЮИА: 8 мг/кг 1 раз в 2 недели (масса тела ≥30 кг) или 12 мг/кг 1 раз в 2 недели (масса тела <30 кг).
• пЮИА: 8 мг/кг 1 раз в 4 недели (масса тела ≥30 кг) или 10 мг/кг 1 раз в 4 недели (масса тела <30 кг) [1].

Раствор для подкожного введения

Подкожно: вводится с использованием преднаполненного одноразового шприца; первая инъекция - под наблюдением медицинского специалиста, в дальнейшем возможно самостоятельное введение после обучения. Места инъекций следует чередовать (передняя брюшная стенка, бедро или плечо).

• Ревматоидный артрит: 162 мг 1 раз в неделю.
• Гигантоклеточный артериит: 162 мг 1 раз в неделю в комбинации с глюкокортикостероидами с постепенным снижением их дозы.
• пЮИА: 162 мг 1 раз в 3 недели (масса тела <30 кг) или 1 раз в 2 недели (масса тела ≥30 кг).
• сЮИА: 162 мг 1 раз в 2 недели (масса тела <30 кг) или 1 раз в неделю (масса тела ≥30 кг) [2].

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (повышение активности печеночных ферментов, снижение АЧН и числа тромбоцитов) проводится в соответствии с инструкциями. Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется [1, 2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей - Очень часто [1, 2].

Воспаление подкожной клетчатки, пневмония, простой герпес полости рта, опоясывающий лишай (Herpes zoster) - Часто [1, 2].

Инфекция мочевыводящих путей - Часто (концентрат (COVID-19) [1]).

Дивертикулит - Нечасто [1, 2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, нейтропения, гиперфибриногенемия - Часто [1, 2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилаксия (с летальным исходом) - Редко [1, 2].

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз - Нечасто [1, 2].

Нарушения метаболизма и питания

Гиперхолестеринемия - Очень часто [1, 2].

Гипертриглицеридемия - Нечасто [1, 2].

Гипокалиемия - Часто (концентрат (COVID-19) [1]).

Психические нарушения

Тревожность, бессонница - Часто (концентрат (COVID-19) [1]).

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение - Часто [1, 2].

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит - Часто [1, 2].

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления - Часто [1, 2].

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, одышка - Часто [1, 2].

Желудочно-кишечные нарушения

Боли в животе, язвенный (язвы ротовой полости) стоматит, гастрит - Часто [1, 2].

Запор, диарея, тошнота - Часто (Концентрат (COVID-19) [1]).

Стоматит, язва желудка - Нечасто [1, 2].

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Лекарственное поражение печени, гепатит, желтуха - Редко [1, 2].

Повышение активности печеночных трансаминаз - Часто (концентрат (COVID-19) [1]).

Печеночная недостаточность / нарушение функции печени - Очень редко [1, 2].

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд, крапивница - Часто [1, 2].

Синдром Стивенса-Джонсона - Редко [1, 2].

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефролитиаз - Нечасто [1, 2].

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения - Очень часто (раствор для подкожного введения [2]).

Периферический отек, реакции гиперчувствительности - Нечасто [1, 2].

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение общего билирубина - Часто / Очень часто [1, 2].

Симптомы. Доступные данные о передозировке тоцилизумаба ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. У здоровых добровольцев, получавших однократно препарат в дозе до 28 мг/кг, серьёзных нежелательных реакций не наблюдалось, хотя отмечалась нейтропения, требующая снижения дозы [1].

Лечение. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое; необходимо наблюдение за признаками и симптомами нежелательных реакций, проведение соответствующей поддерживающей терапии, контроль гематологических показателей [1].

Субстраты изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9)

Экспрессия «печёночных» ферментов системы CYP450 подавляется под действием цитокинов, таких как ИЛ-6. При проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 нормализуется. В исследовании у пациентов с РА концентрация симвастатина (метаболизируется CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%. В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах и метаболизирующиеся посредством CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 (например, метилпреднизолон, дексаметазон, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку для поддержания терапевтического эффекта может потребоваться увеличение их дозы. Учитывая длительный период полувыведения тоцилизумаба, его действие на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии [1, 2].

Метотрексат

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10–25 мг 1 раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил воздействия метотрексата на клиренс тоцилизумаба [1, 2].

Ингибиторы ФНО-альфа и другие биологические препараты

Опыт применения тоцилизумаба с антагонистами ФНО или другими биологическими препаратами отсутствует. Не рекомендуется применять тоцилизумаб с другими биологическими препаратами; комбинация с ингибиторами ФНО-альфа противопоказана [1].

Живые и живые ослабленные вакцины

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией тоцилизумабом, поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. Рекомендуется завершить вакцинацию в соответствии с национальным календарём прививок до начала лечения [1].

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать торговое наименование и номер серии применяемого препарата [1, 2].

Инфекции и туберкулёз. У пациентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе тоцилизумаб), отмечались серьёзные случаи инфекций, некоторые с летальным исходом. Не следует начинать лечение пациентам с активными инфекциями; введение должно быть приостановлено при развитии серьёзной инфекции. Перед началом терапии все пациенты должны пройти обследование на латентный туберкулёз. Следует учитывать влияние тоцилизумаба на уровень СРБ и число нейтрофилов, что может маскировать признаки острого воспаления [1, 2].

Гепатотоксичность. При лечении тоцилизумабом наблюдалось преходящее повышение активности «печёночных» трансаминаз, а также серьёзное лекарственное поражение печени (включая острую печёночную недостаточность, гепатит и желтуху). Следует контролировать АЛТ/АСТ; терапия не рекомендуется при показателях АЛТ или АСТ, превышающих ВГН более чем в 5 раз (РА, пЮИА, сЮИА) или в 10 раз (COVID-19) [1, 2].

Отклонения показателей общего анализа крови. Наблюдалось снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов. Не рекомендуется начинать лечение при АЧН менее 2×10⁹/л; продолжение лечения не рекомендуется при АЧН <0,5×10⁹/л или числе тромбоцитов <50×10³/мкл [1, 2].

Показатели липидного обмена. Наблюдалось повышение общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов; следует оценивать показатели липидного обмена в период с 4 по 8 неделю после начала терапии [1, 2].

Реакции гиперчувствительности. При введении тоцилизумаба наблюдались серьёзные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию с летальным исходом; должны быть предусмотрены оборудование и персонал для оказания экстренной помощи [1, 2].

Осложнения дивертикулита, демиелинизирующие заболевания ЦНС, злокачественные новообразования, риск сердечно-сосудистых заболеваний. Требуют настороженности и мониторинга в соответствии с инструкцией [1, 2].

Синдром активации макрофагов. Серьёзное жизнеугрожающее состояние, которое может развиться у пациентов с сЮИА [1].

Исследования по изучению влияния тоцилизумаба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, учитывая тот факт, что при терапии тоцилизумабом часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится [1, 2].