Тобрамицин (Tobramycin)

• 11.3 Офтальмологические средства
• 12.1.1 Аминогликозиды

Механизм действия

Тобрамицин - антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, продуцируемый Streptomyces tenebrarius. Основной механизм действия - необратимое связывание с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки, что вызывает нарушение синтеза белка. В результате нарушается проницаемость цитоплазматической мембраны микробной клетки, что приводит к ее повреждению и гибели бактериальной клетки. Таким образом, тобрамицин оказывает преимущественно бактерицидное действие. [1][2][3][4]

Источники [1][4] уточняют, что в низких концентрациях тобрамицин действует бактериостатически (блокирует 30S-субъединицу рибосом и нарушает синтез белка), а в более высоких - бактерицидно (нарушает синтез белка и проницаемость цитоплазматической мембраны микробной клетки, вызывая ее гибель).

Тобрамицин обладает продолжительным постантибиотическим эффектом, благодаря которому бактериальный рост подавляется несмотря на низкие концентрации антибиотика в сыворотке крови. Эффект тобрамицина на выживаемость микроорганизмов зависит от его концентрации; эффективность увеличивается тем в большей степени, чем больше концентрации антибиотика повышаются относительно МПК или МБК. [1]

Спектр антибактериальной активности (по источнику [1][4] - капли глазные)

Активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Corynebacterium spp.; Staphylococcus spp., включая S. aureus и S. epidermidis (коагулаза-положительные и коагулаза-отрицательные), в том числе пенициллинустойчивые штаммы; Streptococcus spp., включая некоторые гемолитические штаммы группы А и негемолитические виды.

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Acinetobacter calcoaceticus (Herellea vaginacola), Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, H. aegyptius, Klebsiella pneumoniae, Moraxella lacunata, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis (индол-отрицательный) и индол-положительные виды Proteus, некоторые виды Neisseria.

Резистентные к тобрамицину микроорганизмы:

Грамположительные аэробные микроорганизмы: некоторые виды Staphylococcus, устойчивые к метициллину (частота до 50% всех видов стафилококков в ряде европейских стран); Streptococcus pneumoniae и большинство штаммов стрептококков группы D.

Виды с возможной приобретенной устойчивостью: Acinetobacter baumannii, Bacillus cereus, B. thuringiensis, Kocuria rhizophila, S. aureus (MRSA), S. haemolyticus (MRSH), другие коагулаза-отрицательные Staphylococcus, Serratia marcescens.

Микроорганизмы с собственной устойчивостью: аэробные грамположительные - Enterococcus faecalis, Streptococcus mitis, S. pneumoniae, S. sanguis, Chryseobacterium indologenes; аэробные грамотрицательные - Haemophilus influenzae, Stenotrophomonas maltophilia; анаэробные бактерии - Propionibacterium acnes.

Некоторые гентамицинустойчивые штаммы сохраняют высокую чувствительность к тобрамицину. [1][4]

Спектр антибактериальной активности при муковисцидозе (по источникам [2][3] - раствор для ингаляций)

Препарат активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая P. aeruginosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина в отношении P. aeruginosa равны или несколько превышают МИК.

При муковисцидозе мокрота обладает ингибирующим действием на местную биологическую активность аминогликозидов при небулайзерном введении. Для развития бактериостатического и бактерицидного действия на P. aeruginosa при ингаляции тобрамицина необходимо, чтобы концентрация тобрамицина в мокроте приблизительно в 10 и 25 раз соответственно превышала МИК для парентерального введения.

Установлено, что у 90% и у 84% пациентов достигались концентрации тобрамицина в мокроте, в 10 и 25 раз превышающие МИК для выделенных штаммов P. aeruginosa.

Чувствительны к тобрамицину (при муковисцидозе): P. aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.

Нечувствительны: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

Резистентность

Возникновение резистентности к тобрамицину является результатом модификации и инактивации антибиотиков ферментами, присутствующими в периплазматическом пространстве бактерий. Существуют три различных механизма инактивации аминогликозидов: ацетилирование аминогрупп, фосфорилирование гидроксильных групп и аденилирование гидроксильных групп. Наиболее распространенный механизм приобретенной резистентности - инактивация антибиотика путем модификации плазмидо- и транспозон-кодированных ферментов.

При муковисцидозе наиболее распространенным механизмом резистентности изолятов P. aeruginosa является развитие непроницаемости клеточной мембраны, приводящее к общей потере чувствительности ко всем аминогликозидам. Также показана адаптивная резистентность P. aeruginosa, для которой характерно восстановление чувствительности микроорганизмов после удаления антибиотика.

Лечение тобрамицином ингаляционно показало небольшое, но четкое увеличение МИК тобрамицина, амикацина и гентамицина для клинических изолятов P. aeruginosa; каждые дополнительные 6 месяцев лечения приводили к постепенному увеличению МИК. [2][3]

Клиническая эффективность при муковисцидозе

Лечение тобрамицином по схеме "28 дней лечения / 28 дней без лечения" приводило к улучшению легочной функции; результаты поддерживались выше исходного уровня как во время активных, так и во время безлечебных периодов. У большинства пациентов (88%) с исходными значениями МИК тобрамицина < 128 мкг/мл отмечалось улучшение легочной функции. У пациентов со штаммами с МИК ≥ 128 мкг/мл имелась меньшая вероятность клинической эффективности. [2][3]

Всасывание

Капли глазные [1][4]

При местном (офтальмологическом) применении системная абсорбция низкая. Тобрамицин плохо всасывается через роговицу и конъюнктиву. При местном применении 0,3% тобрамицина его максимальная концентрация в водянистой влаге (3 мкг/мл) достигалась через 2 часа, после чего быстро снижалась. После однократного местного применения концентрация тобрамицина в слезной жидкости составляет 527 ± 428 мкг/мл. Концентрация тобрамицина в тканях глазной поверхности в целом превышает МПК для большинства чувствительных изолятов (МПК > 64 мкг/мл). Системное всасывание у человека незначительное.

Раствор для ингаляций [2][3]

После небулайзерного введения у пациентов с муковисцидозом среднее значение абсолютной биодоступности составляло около 9,1% от дозы. Системная абсорбция при ингаляции тобрамицина очень низкая. Примерно 10% массы тобрамицина, распыленного небулайзером, осаждается в легких; остальные 90% остаются в небулайзере, в ротоглотке (проглатываются) или выдыхаются в окружающую среду.

Концентрация в мокроте: через 10 минут после ингаляции первой дозы 300 мг среднее значение концентрации тобрамицина в мокроте составляло 695,6 мкг/г (диапазон: 36-2638 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте; после 20 недель терапии средняя концентрация через 10 мин после ингаляции составляла 716,9 мкг/г (диапазон: 40-2530 мкг/г). Через 2 ч после ингаляции концентрация снижается примерно до 14% от таковой через 10 мин.

Концентрация в сыворотке крови: через 1 ч после ингаляции одной дозы 300 мг среднее значение сывороточной концентрации составляло 0,68 мкг/мл (диапазон: 0,06-1,89 мкг/мл). После 20 недель терапии - 1,05 мкг/мл (диапазон: ниже предела количественного определения до 3,41 мкг/мл).

Распределение

Системный объем распределения тобрамицина у человека составляет 0,26 л/кг. Степень связывания тобрамицина с белками плазмы невелика - менее 10%. [1][4]

Биотрансформация

Тобрамицин не метаболизируется ферментами печени. Выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде. [1][2][3][4]

Элиминация

Тобрамицин быстро и практически полностью выводится с мочой за счет клубочковой фильтрации (в основном в неизмененном виде). Системный клиренс после внутривенного введения у пациентов с нормальной массой тела составил 1,43 ± 0,34 мл/мин/кг; уменьшение клиренса пропорционально снижению функции почек. Период полувыведения из плазмы составляет около 2 часов. [1][4]

Элиминация тобрамицина, вводимого с помощью ингаляции, не изучалась. Неабсорбированный тобрамицин, по-видимому, выводится с откашливаемой мокротой. [2][3]

Особые группы пациентов

При нарушении функции почек клиренс тобрамицина снижается пропорционально снижению функции почек. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (концентрация креатинина в сыворотке > 2 мг/дл; > 176,8 мкмоль/л) в клинические исследования с ингаляционной формой не включались. [2][3]

При нарушении функции печени изменения системной биодоступности тобрамицина маловероятны, поскольку препарат не метаболизируется ферментами печени. [2][3]

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы при местном офтальмологическом применении не требуется. Изменения фармакокинетики у пожилых по сравнению со взрослыми более молодого возраста не отмечалось. [1] При ингаляционном применении пожилым пациентам следует применять с осторожностью в связи с возможным снижением функции почек. [2][3]

Капли глазные (у взрослых и детей от 1 года):

• Инфекции глаз и их придатков, вызванные штаммами бактерий, чувствительных к тобрамицину: блефарит, конъюнктивит, блефароконъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит, иридоциклит, дакриоцистит.
• Профилактика инфекционных осложнений после офтальмологических оперативных вмешательств.

Раствор для ингаляций (у взрослых и детей от 6 до 18 лет):

• Продолжительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с муковисцидозом.

• Гиперчувствительность к тобрамицину или другим аминогликозидам.

• Нарушения функции почек установленные или предполагаемые (все формы; особенно актуально для ингаляционного применения [2][3]).
• Нарушения функции слухового и/или вестибулярного аппарата (все формы).
• Нервно-мышечные заболевания: миастения gravis, болезнь Паркинсона и другие состояния, сопровождающиеся мышечной слабостью (аминогликозиды могут усугублять мышечную слабость).
• Пожилой возраст (возможное снижение функции почек).
• Одновременное системное применение других аминогликозидов (риск кумулятивной токсичности).
• Тяжелое активное кровохарканье (ингаляционные формы [2][3]).
• Перекрестная гиперчувствительность к другим аминогликозидам. (Все формы)

Беременность

Капли глазные [1][4]

Данные о местном офтальмологическом применении тобрамицина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс и кроликов не было выявлено вредного воздействия на плод после подкожного введения в дозах, более чем в 45 раз превышающих MROHD. В исследованиях фето-эмбрионального развития у крыс и кроликов в максимальных изученных дозах (56 и 45 раз выше MROHD соответственно) эмбриофетальная токсичность не наблюдалась. Имеются данные о том, что риск глухоты у детей, матери которых во время беременности получали другие аминогликозиды, не может быть исключен. Тобрамицин следует применять во время беременности лишь в случае крайней необходимости.

Раствор для ингаляций [2][3]

Отсутствуют достаточные данные по применению ингаляций тобрамицина у беременных женщин. Исследования у животных не выявили тератогенного действия. Однако при достижении высоких концентраций аминогликозидов в крови беременных женщин возможно неблагоприятное воздействие на плод (например, развитие врожденной глухоты). Применять при беременности следует только тогда, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Капли глазные [1][4]

Неизвестно, выделяется ли тобрамицин в грудное молоко после местного офтальмологического применения. Немногочисленные опубликованные данные о женщинах, кормящих грудью, свидетельствуют о том, что тобрамицин после внутримышечного введения попадает в грудное молоко. Обнаружение тобрамицина в грудном молоке или его способность вызывать клинически значимые эффекты у младенцев при офтальмологическом применении представляются маловероятными. Тем не менее риск для грудного ребёнка исключать нельзя. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата.

Раствор для ингаляций [2][3]

Тобрамицин при парентеральном введении экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, приводит ли ингаляционное применение к созданию концентраций тобрамицина в крови, достаточных для его обнаружения в грудном молоке. Из-за потенциального риска ототоксического и нефротоксического действия у грудных детей следует принять решение или прекратить грудное вскармливание, или прекратить лечение.

Отсутствуют данные о влиянии тобрамицина при местном офтальмологическом применении на фертильность человека. В исследованиях фертильности у крыс подкожное введение тобрамицина в дозах до 100 мг/кг/сут не приводило к снижению фертильности (в пересчёте на BSA дозы превышали максимальную рекомендованную офтальмологическую дозу в 56 раз). [1][4]

Данные о влиянии ингаляционного применения тобрамицина на фертильность человека в источниках не представлены. [2][3]

Капли глазные

Легкое и среднетяжелое течение инфекционного процесса: по 1-2 капли в конъюнктивальный мешок каждые 4 часа в течение 7 дней.

Тяжелое течение инфекционного процесса: по 2 капли в конъюнктивальный мешок каждые 60 минут. После улучшения состояния дозу можно уменьшить. Длительность лечения зависит от этиологии инфекции и может варьироваться от нескольких дней до нескольких недель.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек и печени: эффективность и безопасность применения не установлены. Системная экспозиция при местном применении низкая.

Дети: безопасность и эффективность у детей до 2 месяцев не установлены.

Способ применения

Местно, в виде инстилляций в конъюнктивальную полость. После инстилляции рекомендуется прижать нижнюю слезную точку или закрыть глаз (не сжимая веки) на 1-2 минуты - для уменьшения системного всасывания. При одновременном применении с другими глазными препаратами соблюдать интервал не менее 5 минут; глазные мази - в последнюю очередь.

Раствор для ингаляций

Стандартная доза: 300 мг два раза в сутки в течение 28 дней, независимо от массы тела. Интервал между ингаляциями - около 12 часов.

Схема лечения: чередующиеся циклы "28 дней лечения - 28 дней без лечения". Терапию продолжать циклами в течение всего времени, пока пациент получает клиническую пользу. При ухудшении легочной функции рассмотреть возможность дополнительной антибактериальной терапии, активной в отношении P. aeruginosa.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: применять с осторожностью из-за возможного снижения функции почек.

Нарушение функции почек: применять с осторожностью под контролем концентрации тобрамицина в сыворотке крови. В случае нефротоксического действия лечение прекратить до тех пор, пока сывороточная концентрация тобрамицина не станет < 2 мкг/мл, после чего терапию можно возобновить.

Нарушение функции печени: изменения системной биодоступности маловероятны.

Дети в возрасте до 6 лет: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Способ применения

Ингаляционно, исключительно с помощью небулайзера; вводить парентерально нельзя. Содержимое флакона/ампулы используют однократно, сразу после вскрытия; неиспользованный остаток утилизировать. Продолжительность ингаляции - около 15 минут. При получении нескольких ингаляционных препаратов рекомендуемый порядок: бронходилататор → физиотерапия органов грудной клетки → иные ингаляционные препараты → тобрамицин. Концентрацию тобрамицина в сыворотке крови определять только в крови из вены (не из пальца). [2][3]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Дополнительно: при ингаляционном применении наблюдались нежелательные эффекты, некоторые из которых являются часто встречающимися последствиями основного заболевания (муковисцидоза), однако причинно-следственная связь с тобрамицином не могла быть исключена: изменение цвета мокроты, инфекции дыхательных путей, миалгия, полипы носа, воспаление среднего уха. [2][3]

Симптомы

При местной или случайной пероральной передозировке токсических эффектов не ожидается.

При ингаляционном введении тобрамицин имеет низкую системную биодоступность. Симптомом передозировки может быть сильная осиплость голоса. При случайном внутривенном введении могут развиться: головокружение, шум в ушах, вертиго, снижение слуха (прежде всего звуков высоких тонов), респираторный дистресс-синдром с дыхательной недостаточностью, блокада нервно-мышечной передачи, нарушение функции почек. Поскольку тобрамицин плохо всасывается из неповрежденного ЖКТ, при случайном проглатывании токсическое действие маловероятно.

Лечение

При местной передозировке - промыть глаза теплой водой. При случайном проглатывании - симптоматическое лечение.

При ингаляционном введении - наблюдение за пациентом, симптоматическая терапия. При необходимости - гемодиализ. В случае острого токсического действия - немедленно прекратить применение и исследовать функцию почек. Для оценки степени передозировки возможно определение концентрации тобрамицина в плазме крови.

Системные аминогликозиды

При одновременном применении глазных капель тобрамицина с системными аминогликозидными антибиотиками возможно усиление побочных эффектов системного характера.

Рекомендация: контролировать уровень тобрамицина и других аминогликозидов в плазме крови для поддержания требуемых системных концентраций; состояние пациентов строго контролировать из-за риска кумулятивной токсичности.

Петлевые диуретики: фуросемид, этакриновая кислота

Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения их концентраций в сыворотке крови и тканях.

Рекомендация: не следует применять ингаляционный тобрамицин одновременно с фуросемидом и этакриновой кислотой. [2][3]

Осмотические диуретики: маннитол (в/в введение и пероральный прием), мочевина (в/в введение)

Могут усиливать токсичность аминогликозидов.

Рекомендация: одновременное применение с ингаляционным тобрамицином не рекомендуется. [2][3]

Нефротоксические препараты: амфотерицин B, цефалотин, циклоспорин, такролимус, полимиксины

Перечисленные препараты могут усиливать нефротоксическое действие парентерально вводимых аминогликозидов.

Рекомендация: следует избегать одновременного и/или последовательного применения ингаляционного тобрамицина с нефротоксическими препаратами. [2][3]

Соединения платины

Могут усиливать нефротоксическое и ототоксическое действие аминогликозидов.

Рекомендация: следует избегать одновременного применения с ингаляционным тобрамицином. [2][3]

Антихолинэстеразные препараты; ботулинический токсин

Воздействуют на нервно-мышечную передачу. Совместное применение с тобрамицином может потенцировать нейромышечный блок.

Рекомендация: применять с осторожностью, контролировать нервно-мышечную функцию. [2][3]

Ингаляционные препараты при муковисцидозе: дорназа альфа, муколитики, бета₂-адреномиметики, ингаляционные глюкокортикоиды, другие пероральные и парентеральные антибиотики против P. aeruginosa

В клинических исследованиях профиль безопасности тобрамицина при совместном применении с данными группами не отличался от контрольной группы.

Рекомендация: одновременное применение допустимо; рекомендуемый порядок: бронходилататор → физиотерапия → иные ингаляционные препараты → тобрамицин. [2][3]

Ототоксичность

Аминогликозиды, включая тобрамицин, могут вызывать вестибулярную и кохлеарную токсичность. В контролируемых клинических исследованиях с ингаляционным тобрамицином наблюдались умеренно выраженная гипоакузия и вертиго. У пациентов с высоким риском ототоксичности (предшествующая длительная системная терапия аминогликозидами) может потребоваться аудиометрия до начала лечения. Шум в ушах - симптом ототоксичности, требующий осторожности. При ингаляционном применении шум в ушах в клинических исследованиях был преходящим, разрешался без прекращения терапии и не ассоциировался с постоянным снижением слуха.

Нефротоксичность

Следует контролировать функцию почек у пациентов с установленными или предполагаемыми нарушениями. Современная практика рекомендует оценку функции почек до лечения и регулярный контроль концентраций мочевины и креатинина, по крайней мере каждые 6 полных циклов терапии (180 дней). Следует исследовать мочу на предмет увеличения экскреции белка, появления клеток и цилиндров. Периодически определять концентрацию креатинина или клиренс креатинина. При нефротоксическом действии прекратить лечение до снижения сывороточной концентрации тобрамицина < 2 мкг/мл.

Нервно-мышечные заболевания

Тобрамицин следует применять с большой осторожностью у пациентов с нервно-мышечными заболеваниями (миастения gravis, болезнь Паркинсона и другие состояния, характеризующиеся мышечной слабостью). Аминогликозиды могут усиливать мышечную слабость вследствие потенциального курареподобного эффекта.

Бронхоспазм

При ингаляционном применении может развиваться бронхоспазм. Первая ингаляция должна проводиться под контролем врача; до и после ингаляции следует измерять ОФВ1. Бронхоспазм на фоне бронходилататора может указывать на аллергическую реакцию.

Микробная резистентность

В клинических исследованиях у некоторых пациентов развивалось повышение МИК аминогликозидов для тестируемых штаммов P. aeruginosa. Резистентность следует учитывать при оценке клинической эффективности.

Кровохарканье

Ингаляция растворов может вызывать кашлевой рефлекс. Лечение пациентов с активным тяжелым кровохарканьем должно проводиться только при условии, что преимущества превышают потенциальные риски дополнительного кровотечения.

Перекрестная гиперчувствительность

У пациентов, сенсибилизированных к тобрамицину для местного применения, может возникать гиперчувствительность к другим аминогликозидам (для местного и/или системного применения).

Техника определения концентрации (раствор для ингаляций)

Концентрацию тобрамицина в сыворотке крови следует определять только в крови из вены (не из пальца): попадание тобрамицина на кожу пальцев при подготовке ингаляции может привести к ложному завышению результатов.

Капли глазные [1][4]

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Временное затуманивание зрения после применения может повлиять на данную способность. Если затуманивание зрения возникает после закапывания, следует дождаться восстановления четкости зрения перед управлением транспортом.

Раствор для ингаляций [2][3]

Специальных исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. На основании профиля нежелательных реакций маловероятно, что тобрамицин может повлиять на данную способность. Тем не менее, в связи с возможностью возникновения головокружения и/или вертиго, сонливости следует соблюдать осторожность.