Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] (Tixagevimabum + Cilgavimabum)

Беременность

Детский возраст до 18 лет

Кормление грудью

Управление транспортом

Общая информация Входит в состав Взаимодействия

Общая информация

Клинико-фармакологическая группа

12.3.1 Противовирусные средства (за исключением ВИЧ)

Коды и индексы

АТХ код

МКБ-10 код

DrugBank ID

Фармакологическое действие

Механизм действия

Тиксагевимаб и цилгавимаб представляют собой рекомбинантные человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, имеющие аминокислотные замены в кристаллизующемся фрагменте для увеличения периода полувыведения и снижения эффекторной функции антител и потенциального риска антителозависимого усиления инфекции. Тиксагевимаб и цилгавимаб могут одновременно связываться с неперекрывающимися эпитопами рецептор-связывающего домена (RBD) шиповидного белка коронавируса-2 (SARS-CoV-2). Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба связываются с шиповидным белком с равновесными константами диссоциации K_D 2,76 пM, 13,0 пM и 13,7 пМ соответственно, блокируя его прикрепление к рецептору ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) человека, что приводит к предотвращению проникновения и эффективной нейтрализации вируса SARS-CoV-2. Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба блокируют связывание RBD с рецептором АПФ2 человека при концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 0,32 нM (48 нг/мл), 0,53 нM (80 нг/мл) и 0,43 нM (65 нг/мл), соответственно.

Противовирусная активность

По результатам анализа нейтрализации вируса SARS-CoV-2 с использованием клеток Vero Е6 было выявлено, что тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба нейтрализуют вирус SARS-CoV-2 (изолят USA-WAl/2020) при полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС₅₀) 60,7 пM (9 нг/мл), 211,5 пM (32 нг/мл) и 65,9 пM (10 нг/мл), соответственно. Данные значения, полученные in vitro, коррелируют с полученной in vivo клинически эффективной концентрацией лекарственного препарата Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] в сыворотке крови - 2,2 мкг/мл.

Противовирусная резистентность

Был выполнен серийный пассаж в культуре клеток SARS-CoV-2 или рекомбинантного вируса везикулярного стоматита, кодирующего шиповидный белок SARS-CoV-2 (псевдовирус), в присутствии отдельно цилгавимаба и тиксагевимаба, а также в присутствии комбинации цилгавимаба и тиксагевимаба. Устойчивые варианты вируса были определены в серии пассажей в присутствии цилгавимаба, но не тиксагевимаба или комбинации цилгавимаба и тиксагевимаба.

В исследованиях нейтрализации с использованием рекомбинантного псевдовируса SARS-CoV-2, содержащего отдельные замены в шиповидном белке, обнаруженные в распространяющемся SARS-CoV-2, варианты вируса со сниженной чувствительностью к одному тиксагевимабу включали штаммы с аминокислотными заменами в шиповидном белке F486S (> 600 раз) и F486V (в 121-149 раз); варианты вируса со сниженной чувствительностью к одному цилгавимабу включали штаммы с аминокислотными заменами в шиповидном белке R3461 (> 200 раз), К444E (> 200 раз) и K444R (> 200 раз).

Комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба показала полную или практически полную нейтрализующую активность в отношении псевдотипированных вирусоподобных частиц и/или вариантов живого вируса SARS-CoV-2 с вариантами штаммов, содержащих все замены в шиповидном белке, а именно Альфа (В. 1.1.7), Бета (В. 1.351), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Дельта [+K417N] (АY.1/АY.2), Омикро (ВА.2). Псевотипированные вирусоподобные частицы с шиповидным белком и аутентичной сниженной чувствительностью к комбинации тиксагевимаба и цилгавимаба приведены в таблице 1.

Продолжается сбор данных для получения дополнительной информации о том, как малое снижение активности, наблюдаемое по результатам анализов аутентичного вируса SARSCoV-2 или псевдотипированных вирусоподобных частиц, может коррелировать с клиническими исходами.

Таблица 1

Данные по нейтрализации вариантов псевдовируса и аутентичного вируса

SARS-CoV-2 комбинацией тиксагевимаба и цилгавимаба

Линии с заменами в шиповидном белке	Характерные замены в RBD, являющиеся объектом мониторинга	Кратность снижения 1 чувствительности		IC₅₀ (нг/мл)
Классификация Pango с учетом замен в шиповидном белке		Кратность снижения 1 чувствительности		IC₅₀ (нг/мл)
		Псевдовирус²	Живой вирус¹	Псевдовирус²	Живой вирус³
Варианты штаммов, вызывающие озабоченность
B.l.l.7 (Альфа, источник:Великобритания)	N501Y	1,0- 5,2	0,5-1 4	1,1- 9,0	4-39,5
B.1.351 (Бета, источник: Южно-Африканская Республика)		2,5-5,5	0,9-3,8	5,6-11,4	6,5-256
P.1(Гамма, источник: Бразилия)		0,8-1,7	0,4- 2,0	1,8- 2,7	3,2-8
B.1.617.2 (Дельта, источник: Индия)	L452R:T478k	1-1,2	0,6-1,0	1,9-2,2	3-7,5
АY.1/АY.2 (Дельта [+K417N], источник: Индия)		1.0	н/о	1,9	н/о
В.1.1.529 (Омикрон, ВА.1, источник: Ботсвана)		132-183	12-30	51-277	147-278
Омикрон, ВА. 1.1 (источник: несколько стран)	G339D:.R346K: S371L:S373P: S375F:.K417N: N440K:G446S: S477N:T478K: E484A:Q493R: G496S:Q489R: N501Y:Y505H	424	176	466	1147
Омикрон, ВА.2 (источник: несколько стран)	G339D:S371F: S373P:S375F: T376A:D405N: R408S:K417N: N440K:S477N: Т478К:Е484А: Q493R:Q498R: N501Y:Y505H:	Без изменений	Без изменений	9,8	35

Линии с заменами в шиповидном белке	Характерные замены в RBD, являющиеся объектом мониторинга	Кратность снижения чувствительности¹		IC50 (нг/мл)
Классификация Pango с учетом замен в шиповидном белке		Кратность снижения чувствительности¹		IC50 (нг/мл)
		Псевдовирус²	Живой вирус³	Псевдовирус²	Живой вирус³
	Н655Y:N679К: P681H:N764K
Омикрон, ВА.2.12.1 (США)	L452Q:S477N+T478K: N501Y:Y505H		н/о	10,7	н/о
Омикрон, ВА.2.75 (Индия)	501Y:Y5О5Н	2,4- 15	н/о	1,2-14	н/о
Омикрон, ВA.3 (источник: несколько стран)	G339D: S371F:S373P:	16	н/о	34,5	н/о
Омикрон, ВА.4 (источник: несколько стран)	N501Y:Y505H	33-65	н/о	65-69,4	н/о
Омикрон, ВА.4.6 (источник: США)	Q498R:N501 Y:Y5О5Н	> 1000	н/о	> 1000	н/о
Омикрон, ВА.5 (источник: несколько стран)	N501Y:Y505H	33-65	2,8-16	65-69,4	56,6-229
Варианты штаммов, вызывающие интерес

Линии с заменами в шиповидном белке	Характерные замены в RBD, являющиеся объектом мониторинга	Кратность снижения чувствительности¹		IC₅₀ (нг/мл)
Классификация Pango с учетом замен в шиповидном белке		Кратность снижения чувствительности¹		IC₅₀ (нг/мл)
		Псевдовирус²	Живой вирус³	Псевдовирус²	Живой вирус³
B.1.525 (Эта, источник: несколько стран)	Е484К	1,8-3,1	н/о	5-9,5	н/о
B. 1.526 (Йота, источник: США)	Е484К	0,8-3,4	0,3-1,8	1,9-5 2	1,0-7,0
B.1.617.1 (Каппа, источник: Индия)	L452R:E484Q	0,9-3,4	0,5-1,3	2,5-5,1	2,0-5,0
С.37 (Лямбда, источник: Перу)	L452Q:F490S	0,7	н/о	1,1	н/о
B.l.621 (Мю, источник: Колумбия)		7,5	н/о	17,3	н/о
Варианты для дальнейшего наблюдения
В.1.427 / В.1.429 (Эпсилон, источник: США)	L452R	0,8-2,9	1,3-3,5	1,0-4,5	4,0-14,0
R.1 (источник: несколько стран)	Е484К	3,5	н/о	4,6	н/о
B.1.1.519 (источник: несколько стран)	T478K	1,0-1,4	н/о	2,0-2,3	н/о
C.36.3 (источник: несколько стран)	R346S:L452R	2,3	н/о	3,9	н/о
B.1.214.2 (источник: несколько стран)	Q414K:N450K	0,8	н/о	1,6	н/о
B.l.619.1 (источник: несколько стран)		3,3	н/о	7,6	н/о
Варианты, исключенные из дальнейшего наблюдения
Р.2 (Зета, источник: Бразилия)	Е484К	2,9	н/о	10,4	н/о
В. 1.616 (источник: Франция)	V483A	0,4-0,5	н/о	1,1-1,2	н/о
A.23.l (источник: Великобритания)	V367F	0,4	н/о	0,5	н/о
А.27 (источник: несколько стран)	L452R:N501Y	0,8	н/о	1,8	н/о
AV.l (источник: несколько стран)		5,9	н/о	13,0	н/о

¹Диапазон сниженной активности in vitro в нескольких группах сопутствующих аминокислотных замен и/или в испытательных лабораториях с использованием анализов исследовательского класса; средняя кратность изменения половины максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) моноклонального антитела, необходимой для снижения инфекции на 50 % по сравнению с эталонным штаммом дикого типа.

²Были проанализированы псевдовирусы, экспрессирующие полноразмерный вариант шиповидного белка вируса SARS-CoV-2 и отдельные характерные замены в шиповидном белке, за исключением L452Q, включая Альфа (+L455F, Е484К, F490S, Q493R и/или S494P) и Дельта (+K417N), содержащие дополнительные указанные замены в RBD, которые больше не обнаруживаются или обнаруживаются на крайне низком уровне в этих линиях.

³Были проанализированы аутентичные вирусы SARS-CoV-2, экспрессирующие полноразмерный вариант шиповидного белка, включая Альфа (+Е484К или S494P), содержащие дополнительные указанные замены в RBD, которые больше не обнаруживаются или обнаруживаются на крайне низком уровне в этих линиях.

н/о - не определено; RBD - рецептор-связывающий домен.

Неизвестно, как данные о чувствительности к нейтрализации псевдовируса или аутентичного вируса SARS-CoV-2 коррелируют с клиническим исходом.

В ходе клинического исследования PROVENT были получены результаты секвенирования вируса, полученного при визите в клинику у 21 пациента, инфицированного COVID-19 (6 пациентов получали тиксагевимаб и цилгавимаб, 15 пациентов получали плацебо). При значении доли аллелей ≥25% 14 пациентов были инфицированы вариантами вируса, вызывающими озабоченность или интерес, включая 8 пациентов со штаммом Альфа (В.1.1.7) (8 из группы плацебо), 1 пациента со штаммом Бета (В.1.351) (1 пациент, получавший тиксагевимаб и цилгавимаб), 3 пациентов со штаммом Дельта (В.1.617.2) (3 из группы плацебо) и 2 пациента со штаммом Эпсилон (В.1.429) (2 пациента, получавшие комбинацию тиксагевимаба и цилгавимаба). Кроме того, была обнаружена такая замена в RBD шиповидного белка с долей аллелей ≥3%, как V503F, в группе применения тиксагевимаба и цилгавимаба.

Возможно, что варианты, резистентные к тиксагевимабу и цилгавимабу, в совокупности могут проявлять перекрестную резистентность к другим моноклональным антителам, воздействующим на RBD вируса SARS-CoV-2. Тиксагевимаб и цилгавимаб в комбинации сохраняли активность против псевдовирусов, несущих отдельные замены в шиповидном белке вируса SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, К417Е/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V и Q493K), выделенные в вариантах с устойчивостью к другим моноклональным антителам, направленных против RBD шиповидного белка вируса SARS-CoV-2.

В ходе клинического исследования TACKLE были получены результаты секвенирования вируса, полученного при визите в клинику у 834 пациентов (413 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 421 пациент, получавший плацебо). При значении доли аллелей ≥25 % наблюдали пропорциональное соответствие в группах пациентов, инфицированных вариантами вируса, вызывающими озабоченность или интерес, включая пациентов со штаммом Альфа (139 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 119 пациентов, получавших плацебо), Бета (только 1 пациент в группе плацебо), Гамма (37

пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 46 пациентов, получавших плацебо), Дельта (33 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 33 пациентов, получавших плацебо), Лямбда (1 1 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 9 пациентов, получавших плацебо) и Мю (только 2 пациента в группе плацебо).

Фармакодинамика

По результатам исследования PROVENT после однократного внутримышечного (в/м) введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба средние геометрические титры (GMT) нейтрализующих антител через 7 (n=891), 28 (n=954), 57 (n=43) дней после введения был аналогичен GMT, наблюдавшемуся в исследовании I фазы у здоровых добровольцев, и был в 16, 22, 17 раз выше соответственно, чем ОЛТ, полученный по результатам анализа плазмы пациентов, выздоровевших от COVID-19

Иммуногенность

По результатам исследования PROVENT после однократного введения препарата Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) на 183 день у 0,8% пациентов (6 из 716) наблюдали появление антител к тиксагевимабу, у 1,1% пациентов (7 из 644) к цилгавимабу и у 1,3% (10 из 743) к препарату Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор]. Отсутствовали данные о взаимосвязи наличия антител к лекарственному препарату и эффективности и безопасности.

По результатам исследования ТАСKLЕ на 169 день после введения дозы препарата Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] (300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба) у 5,2% (14 из 271) пациентов, у которых оценивалось наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к тиксагевимабу, у 10,7% (33 из 307) - к цилгавимабу и у 10,7% (37 из 346) - к препарату Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор].

Фармакокинетика

Фармакокинетика тиксагевимаба и цилгавимаба сопоставима, линейна и пропорциональна дозе в диапазоне от 150 мг тиксагевимаба, 150 мг цилгавимаба до 1500 мг тиксагевимаба, 1500 мг цилгавимаба при однократном в/в введении. Пропорциональность доз подтверждена результатами популяционного анализа значений фармакокинетических параметров у здоровых добровольцев и у пациентов, включенных в клиническое исследование TACKLE, после внутримышечного введения цилгавимаба и тиксагевимаба.

Всасывание

После в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба здоровым добровольцам, среднее (коэффициент вариации,%) значение максимальной концентрации (Сmах) составило 16,5 мкг/мл (35,6%) для тиксагевимаба и 15,3 мкг/мл (38,5%) для цилгавимаба при медиане Тmах 14 дней. Согласно расчетам абсолютная биодоступность после в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба составила 68,5% для тиксагевимаба и 65,8% для цилгавимаба. После в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба пациентам с COVID-19 легкой и среднетяжелой степени тяжести, принимавшим участие в исследовании TACKLE, среднее (коэффициент вариации, 96) значение максимальной концентрации (C_m_ах) тиксагевимаба составило 21,9 мкг/мл (61,7%), а Сmах цилгавимаба - 20,3 мкг/мл (63,6%), которые были достигнуты при медиане T_m_ах 15 дней.

Распределение

На основании данных фармакокинетического моделирования центральный объем распределения тиксагевимаба составил 2,72 л, а цилгавимаба - 2,48 л. Периферический объем распределения тиксагевимаба составил 2,64 л, а цилгавимаба - 2,57 л.

Метаболизм

Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб будут расщепляться на пептиды малого размера и аминокислоты путем катаболизма таким же образом, как и эндогенные антитела IgG.

Выведение

Клиренс тиксагевимаба составил 0,041 л/сут, клиренс цилгавимаба - 0,041 л/сут, при этом вариабельность у пациентов составила 21% и 29%, соответственно. Расчетный средний конечный период полувыведения в популяции составил 89 дней для тиксагевимаба и 84 дня для цилгавимаба.

В исследовании PROVENT после однократного в/м введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба медиана концентрации тиксагевимаба+ цилгавимаба [набор] в сыворотке крови на день 183 составила 8,3 мкг/мл (от 1,3 до 19,5 мкг/мл).

В исследовании TACKLE после однократного в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба геометрическая средняя концентрация в сыворотке крови на день 29 составила 37,2 мкг/мл. На основании популяционного фармакокинетического моделирования ожидается, что минимальные концентрации в сыворотке крови через 9 месяцев после однократного в/м введения дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба будут равны концентрациям в сыворотке крови через 6 месяцев после однократного в/м введения дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба. Инфекция COVID-19 не влияла на клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба. Отсутствовала клинически значимая разница в клиренсе тиксагевимаба или цилгавимаба у пациентов с COVID-19, включенных в исследование ТАСKLЕ, и пациентов, включенных в исследования профилактики COVID-19.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились.

Тиксагевимаб и цилгавимаб не выводятся в неизмененном виде с мочой. Таким образом, ожидается, что нарушение функции почек не окажет значительного влияния на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба. Кроме того, ожидается, что диализ также не повлияет на фармакокнетику тиксагевимаба и цилгавимаба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (N=978) или умеренной (N=174) степени не отличается от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Популяционная модель фармакокинетики не позволяет сделать какие-либо выводы, поскольку было недостаточно пациентов (N=21) с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. Ожидается, что влияние нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба будет незначительным.

Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб подвергаются катаболизму в различных тканях путем протеолитического расщепления до аминокислот и превращения в другие белки, поэтому не ожидается, что нарушение функции печени повлияет на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба.

Пациенты пожилого возраста

Среди 2560 пациентов, включенных в объединенный анализ фармакокинетики 21 % (N=534) были в возрасте 65 лет и старше, а 4,2 % (N=107) - в возрасте 75 лет и старше. Отсутствуют значимые клинические различия фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у пожилых (≥ 65 лет) и молодых пациентов.

Детский возраст

Оценка фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у лиц младше 18 лет не проводилась.

По результатам популяционного фармакокинетического моделирования и симуляции ожидается, что при применении препарата согласно рекомендуемой схеме дозирования концентрация тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови детей в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг будет сопоставима с концентрацией в сыворотке крови взрослых пациентов, поскольку в клинических исследованиях для изучения применения для профилактики и для лечения COVID-19 участвовали взрослые пациенты с аналогичной массой тела.

Пациенты с избыточной массой тела

По результатам популяционного фармакокинетического моделирования наблюдалось снижение концентрации тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови пациентов с избыточной массой тела. Среднее прогнозируемое значение концентрации в сыворотке крови взрослых пациентов с массой тела > 95 кг после одной дозы тиксагевимаба 150 мг и цилгавимаба 150 мг внутримышечно было приблизительно на 37 % ниже, чем у взрослых пациентов с массой тела 65 кг.

Другие особые группы пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, возраст, раса, этническая принадлежность, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и недостаточность иммунной системы не оказывают клинически значимого влияния на профиль фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба.

Применение

Показания

Препарат показан к применению у взрослых пациентов от 18 лет с целью:

доконтактной профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов:

которые в настоящее время не инфицированы SARS-CoV-2 и, насколько известно, не контактировали с лицом, инфицированным SARS-CoV-2, и имеют умеренное или тяжелое снижение иммунитета вследствие патологического состояния или применения иммуносупрессивных лекарственных препаратов или терапии, и у них отсутствует адекватный иммунный ответ на вакцинаницию против COVID-19, или
вакцинация имеющейся вакциной против COVID-19 в соответствии с одобренным или утвержденным графиком не рекомендована им вследствие ранее перенесенной тяжелой нежелательной реакции (например, тяжелая аллергическая реакция) на вакцину(ы) против COVID-19 и/или компонент(ы) вакцины против COVID-19 (см. "Особые указания"); лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелой формы (см. "Особые указания").

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тиксагевимабу, цилгавимабу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
Детский возраст до 18 лет.
Беременность.
Период грудного вскармливания.

С осторожностью

Беременность и лактация

Беременность

Данные о применении тиксагевимаба и цилгавимаба у беременных женщин ограничены.

Доклинические исследования репродуктивной токсичности тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. В исследовании перекрестной реактивности тиксагевимаба и цилгавимаба на тканях плода человека связывание обнаружено не было.

Известно, что антитела человеческого иммуноглобулина Gl (IgG1) проникают через плацентарный барьер, следовательно тиксагевимаб и цилгавимаб могут передаваться от матери к развивающемуся плоду. Не известно, дает ли потенциальная передача тиксагевимаба и цилгавимаба пользу или создает риск для развивающегося плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции не известен. У всех беременностей есть фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов.

Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] противопоказан во время беременности.

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы.

Грудное вскармливание

Не известно, экскретируются ли тиксагевимаб и цилгавимаб в грудное молоко и молоко животных. Отсутствуют данные о влиянии тиксагевимаба и цилгавимаба на выработку молока. Известно, что материнские иммуноглобулины присутствуют в грудном молоке.

Нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание.

Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] противопоказано применять при грудном вскармливании. В случае применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о влиянии тиксагевимаба и цилгавимаба на фертильность человека отсутствуют.

Побочные эффекты

Краткая характеристика профиля безопасности

В общей сложности в рамках исследований III фазы по изучению профилактического действия 4210 взрослых пациентов получили 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба внутримышечно. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥1 %) являлись реакции в месте введения (1,3 %) и гиперчувствительность (1,0 %).

В исследовании фазы III по изучению применения препарата Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] для лечения COVID19 участвовали 452 негоспитализированных взрослых пациента с COVID-19 легкой или среднетяжелой степени, которым вводили 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба внутримышечно. Общий профиль безопасности у пациентов, которые получили 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба для лечения COVID-19 легкой или среднетяжелой степени, был в целом сопоставим с общим профилем безопасности пациентов, получивших препарат 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба для профилактики COVID-19.

Наиболее частой нежелательной реакцией (≥1 %) была реакция в месте введения (2,4 ^%).

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и представлены в таблице З. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты, а внутри одной категории частоты в порядке убывания серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 3

Нежелательные реакции

Системно-органный класс	Предпочтительный термин MedDRA	Частота¹
Нарушения со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность (включая сыпь, крапивницу)	Часто²
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Реакция, связанная с введением³	Нечасто²
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением процедур	Реакция в месте инъекции (включая боль в месте инъекции, эритему в месте инъекции, зуд в месте инъекции, реакцию в месте инъекции и уплотнение в месте инъекции)	Часто²

¹Частота приведена на основании объединенных данных клинических исследований по применению дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба для профилактики COVID-19.

²Частота возникновения нежелательных реакций для дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба на основании данных клинического исследования TACkLE:

гиперчувствительность - нечасто; реакция в месте введения - отсутствуют данные; реакция в месте инъекции - часто.

³Нежелательные реакции, регистрируемые как реакция, связанная с введением, включали головную боль, озноб и покраснение, дискомфорт или болезненные ощущения в области инъекции.

Повторное введение

В открытом дополнительном исследовании 305 пациентам, которым ввели первую дозу 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба в исследовании PROVENT, ввели вторую дозу 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба через 10-14 месяцев после введения первой дозы. Средний период последующего наблюдения после введения второй дозы составил 17 дней. Общий профиль безопасности у пациентов, которым ввели вторую дозу тиксагевимаба + цилгавимаба [набор], был сопоставим с таковым после введения первой дозы.

Дети

Данные о применении препарата у детей младше 18 лет отсутствуют.

Передозировка

Специфическое лечение передозировки тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] отсутствует. В случае передозировки оказывают общую медицинскую помощь, которая включает мониторинг показателей жизненно важных функций организма и наблюдения за общим состоянием пациента.

В клинических исследованиях при в/м введении дозы по 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба и в/в введении дозы по 1500 мг тиксагевимаба и 1500 мг цилгавимаба не наблюдалось дозолимитирующее токсическое действие.

Взаимодействия

Рассчитать риски фармакотерапии

Исследования взаимодействия тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] с другими лекарственными препаратами не проводились.

Тиксагевимаб и цилгавимаб не выводятся почками и не метаболизируются ферментами печени; поэтому взаимодействие с сопутствующими лекарственными препаратами, которые выводятся с мочой или являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома Р450, маловероятно.

На основании данных популяционного фармакокинетического моделирования вакцинация после применения тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] не оказала клинически значимого влияния на выведение тиксагевимаба + цилгавимаба [набор].

Особые указания

Применение тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Реакции гиперчувствительности. включая анафилаксию

При применении других моноклональных антител IgGl серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, наблюдались редко. При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить применение препарата и назначить терапию соответствующими лекарственными препаратами и (или) поддерживающую терапию.

Клинически значимые нарушения гемостаза

Как и любые препараты, вводимые путем внутримышечных инъекций, тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] следует с осторожностью вводить пациентам с тромбоцитопенией или любыми нарушениями свертываемости крови.

Сердечно-сосудистые, тромбоэмболические осложнения

В клиническом исследовании PROVENT у пациентов в группе, получивших тиксагевимаб + цилгавимаб [набор], более часто отмечались серьезные сердечно-сосудистые нежелательные явления по сравнению с группой плацебо (0,7% в сравнении с 0,3%), в частности, коронарные события (например, инфаркт миокарда). Меньшее различие наблюдалось в отношении серьезных тромбоэмболических явлений (0,5% в сравнении с 0,2%). У большинства пациентов имелись сердечно-сосудистые факторы риска и/или сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, которые могли бы объяснить развитие данных явлений. Причинноследственная связь между применением тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] и данными явлениями не установлена.

У лиц с высоким риском сердечно-сосудистых или тромбоэмболических событий следует учитывать соотношение риска и пользы перед началом применения тиксагевимаба + цилгавимаба [набор]. Пациентов следует предупредить о признаках или симптомах, указывающих на сердечно-сосудистые события (в частности, боль в груди, одышка, слабость, головокружение или обморок), и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Противовирусная резистентность

Клинические исследования тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] проводились, когда преобладали штаммы Альфа, Бета, Гамма и Дельта вируса SARS-CoV-2. Эффективность тиксагевимаба и цилгавимаба в отношении некоторых циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2 со сниженной чувствительностью in vitro не установлена (см. "Фармакодинамика").

Исходя из клинических данных в исследовании PROVENT, ожидаемая продолжительность защитного действия после однократного введения препарата Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) составляет не менее 6 месяцев. В связи с наблюдаемым снижением нейтрализующей активности in vitro в отношении субвариантов штамма Омикрон ВА.1, ВА.1.1 (ВА.1 +R346k), ВАА и ВА.5 продолжительность защитного действия тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] против этих субвариантов в настоящее время не известна.

Инфекция после доконтактной профилактики или отсутствие эффективности лечения в связи с противовирусной резистентностью

Циркулирующие варианты вируса SARS-CoV-2 могут обладать резистентностью к моноклональным антителам, в том числе тиксагевимабу и цилгавимабу. Сведения о нейтрализующей активности тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] в отношении вируса SARS-CoV-2 in vitro представлены в разделе "Фармакодинамика" (таблица 1).

Пациенты, которым назначен тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] для профилактики, должны быть проинформированы о возможном развитии инфекции несмотря на введение препарата. Следует сообщить пациентам о необходимости срочного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов COVID-19 (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, кашель, утомляемость, потеря вкуса или обоняния; наиболее тяжелыми симптомами являются затрудненное дыхание или одышка, потеря речи или способности передвигаться, или спутанность сознания и боль в грудной клетке).

Решение о применении тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] для лечения COVID-19 следует принимать с учетом имеющихся сведений о характеристиках циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2, в том числе о их географическом распространении.

Вакцинация против новой коронавирусной инфекции COVID-19

Доконтактная профилактика тиксагевимабом + цилгавимабом [набор] не заменяет вакцинацию у людей, для которых вакцинация против COVID-19 рекомендована. Лицам, которым рекомендована вакцинация против COVID-19, включая лиц с умеренным и тяжелым снижением иммунитета, которым может быть показана вакцинация против COVID-19, должна быть проведена вакцинация против COVID-19. У людей, которым была проведена вакцинация против COVID-19, тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] следует применять не менее чем через две недели после вакцинации.

Патологические состояния или терапия, которые могут привести к умеренному или тяжелому снижению иммунитета либо недостаточной иммунной реакции на вакцинацию против COVID-19, включают, но не ограничиваются перечисленным:

- активная терапия по поводу солидной опухоли и гематологических злокачественных опухолей;

- пересадка трансплантата солидного органа и применение иммуносупрессивной терапии;

- иммунотерапия с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR) или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или иммуносупрессивной терапии); умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит (например, синдром ДиДжорджи, синдром Вискотта-Олдрича);

- прогрессирующая или нелеченая ВИЧ-инфекция (люди с ВИЧ и количеством клеток CD4 <200/мм3, СПИД в анамнезе без восстановления иммунитета или клиническими проявлениями симптоматического ВИЧ);

- активная терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (т.е. > 20 мг преднизолона или аналогичного препарата в сутки в течение > 2 недель), алкилирующими препаратами, антиметаболитами, трансплантат-связанными иммуносупрессивными препаратами, противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, классифицированными как тяжелые иммуносупрессивные препараты, блокаторами фактора некроза опухоли (TNF) и иными биологическими препаратами, которые являются иммуносупрессивными или иммуномодулирующими (например, анти-В- клеточные препараты).

Критерии риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы

Группы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелой формы составляют пациенты, соответствующие любому из указанных критериев:

- возраст 65 лет и старше;

- возраст младше 65 лет и хотя бы одно из сопутствующих заболеваний/состояний:

онкологическое заболевание;
хроническое заболевание легких или среднетяжелая или тяжелая форма бронхиальной астмы;
ожирение (индекс массы тела > 30);
артериальная гипертензия;
сердечно-сосудистые заболевания (в том числе инсульт в анамнезе);
сахарный диабет;
хроническое заболевание почек;
хроническое заболевание печени;
иммуносупрессия, связанная с трансплатацией солдиного органа или костного мозга, иммунодефицитом, ВИЧ-инфекцией, применением глюкокортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов;
серповидно-клеточная анемия;
пациент был или является курильщиком.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о применении тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] у беременных женщин. Противопоказано применение тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] у беременных женщин. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения препарата и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы.

Противопоказано применение тиксагевимаба + цилгавимаба [набор] во время грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Показание	Доза препарата тиксагевимаб + цилгавимаб		Доза компонента	Требуемое количество флаконов	Объем для инъекции
Доконтактная профилактика COVID-19	150 мг + 150 мг (1 упаковка)	препарата	тиксагевимаб 150 мг	1 флакон (с серой крышкой)	1,5 мл
			цилгавимаб 150 мг	1 флакона (с белой крышкой)	1,5 мл
Лечение COVID-19	З00 мг + 300 мг (2 упаковки)	препарата	тиксагевимаб 300 мг	2 флакона (с серой крышкой)	3,0 мл
			цилгавимаб 300 мг	2 флакона (с белой крышкой)	3,0 мл