Тирзепатид (Tirzepatide)

• 5.3 Другие диагностические средства
• 8.5 Гипогликемические синтетические и другие средства

Тирзепатид представляет собой агонист сразу двух рецепторов природных инкретинов – глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида 1. Воздействуя на центральную нервную систему, тирзепатид уменьшает аппетит, а также модулирует метаболизм в жировой ткани.

Тирзепатид обладает большим сродством к рецепторам GIP (желудочный ингибирующий полипептидный рецептор), чем к рецепторам GLP-1 (глюкагоноподобный пептид 1), и было показано, что действие двойного агониста приводит к большему снижению гипергликемии по сравнению с селективным агонистом рецепторов GLP-1. Исследования передачи сигналов показали, что тирзепатид имитирует действие природного GIP на рецептор GIP. Однако на рецепторе GLP-1 тирзепатид проявляет склонность к образованию цАМФ, а не к активизации β-аррестина. Такое сочетание предпочтения рецептора GIP и отличных сигнальных свойств GLP-1 позволяет предположить, что этот смещенный агонизм увеличивает секрецию инсулина. Сообщалось, что тирзепатид повышает уровень адипонектина, адипокина, участвующего в регуляции как метаболизма глюкозы, так и липидов, с максимальным повышением на 26% по сравнению с исходным уровнем через 26 недель при приеме в дозе 10 мг.

Фармакокинетика тирзепатида сходна у здоровых субъектов и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Стабильные концентрации тирзепатида в плазме крови были достигнуты после 4 недель приема один раз в неделю. Экспозиция тирзепатида увеличивается пропорционально дозе.

Абсорбция

После подкожного введения время достижения максимальной концентрации (Tmax) тирзепатида в плазме крови составляет от 8 до 72 часов. Средняя абсолютная биодоступность после подкожного введения составила 80%. Аналогичное воздействие было достигнуто при подкожном введении тирзепатида в область живота, бедра или плеча.

Распределение

Средний кажущийся устойчивый объем распределения (Vd) после подкожного введения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа составляет приблизительно 10,3 л. Тирзепатид в высокой степени связывается с альбумином плазмы (99%).

Метаболизм

Тирзепатид метаболизируется путем протеолитического расщепления пептидного остова, бета-окисления С20-жирной двухкислотной части и гидролиза амидов.

Выведение

Основные пути выведения метаболитов - с мочой и калом. Интактный тирзепатид не обнаруживается в моче или кале. Кажущийся средний клиренс (Cl) составляет 0,061 л/ч с периодом полувыведения (T1/2) приблизительно 5 дней.

Особые группы населения

Применение тирзепатида у детей не изучалось.

Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику тирзепатида.

Нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику тирзепатида. Фармакокинетику тирзепатида после однократного приема в дозе 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени (легкой, умеренной, тяжелой) по сравнению с участниками с нормальной функцией печени.

Нарушения функции почек не влияют на фармакокинетику тирзепатида. Фармакокинетику тирзепатида после однократного приема в дозе 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (легкой, умеренной, тяжелой) по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Это также было показано для пациентов как с сахарным диабетом 2 типа, так и с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью на основании данных клинических исследований.

Ожирение: фармакокинетические анализы продемонстрировали наблюдаемую обратную зависимость между массой тела и воздействием тирзепатида, хотя клинически значимого влияния веса на гликемический контроль не наблюдалось.

Лечение взрослых в возрасте от 18 лет с плохо контролируемым СД2 в качестве дополнения к диете и физической активности:

• в виде монотерапии, если метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказаний;
• в дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения СД2.

В качестве дополнительной терапии при соблюдении диеты с пониженным содержанием калорий и увеличении физической активности для снижения массы тела и контроля веса у взрослых старше 18 лет с исходным индексом массы тела (ИМТ):

• >30 кг/м² (ожирение);

или

• >27 кг/м² до < 30 кг/м² (избыточный вес) при наличии как минимум одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания (например, гипертония (повышенное артериальное давление), дислипидемия (нарушение нормального соотношения жиров в крови), обструктивное сонное апноэ (приостановка дыхания в процессе сна), сердечнососудистые заболевания, преддиабет или СД2).

• Повышенная чувствительность к тирзепатиду;
• сахарный диабет 1 типа;
• личный или семейный анамнез медуллярной карциномы щитовидной железы;
• синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа;
• острый панкреатит;
• беременность;
• кормление грудью;
• возраст до 18 лет.

• Аллергические реакции и отеки при приеме агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1);
• диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• диабетическая ретинопатия;
• гастропарез (тирзепатид замедляет опорожнение желудка);
• заболевание желчного пузыря (холецистит, желчнокаменная болезнь) в анамнезе;
• панкреатит в анамнезе;
• тахикардия;
• сердечная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность.

Беременность

Клинических испытаний тирзепатида на беременных женщинах не проводилось. Исследования на животных (т.е. крысах и кроликах) показали токсичность для репродуктивной системы и развития, включая вред для развития плода и потерю веса матерью. Степень воздействия во время беременности во время клинических испытаний очень ограничена и сообщалось только об отдельных случаях. Тирзепатид противопоказан во время беременности. Если пациентка желает забеременеть, прием следует прекратить по крайней мере за 1 месяц до планируемой беременности из-за длительного периода полувыведения тирзепатида. Пациентам рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и как минимум в течение 4 недель после приёма последней дозы тирзепатида. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Грудное вскармливание

Специальных исследований о возможности применения тирзепатида в период грудного вскармливания не проведено. Нет данных о присутствии тирзепатида в грудном молоке, воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока. Тирзепатид противопоказан на время грудного вскармливания.

Влияние тирзепатида на фертильность человека неизвестно.

Подкожно 1 раз в неделю. Вне зависимости от приема пищи.

Начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в неделю 4 недели; далее - 5 мг 1 раз в неделю.

Максимальная доза: 15 мг подкожно 1 раз в неделю.

Начальная доза 2,5 мг предназначена для начала лечения и неэффективна для контроля гликемии.

Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями в клинических испытаниях были желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту, диарею и рвоту. В целом, эти реакции были легкой или умеренной тяжести. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4.2%) были наиболее частыми причинами для прекращения лечения.

Побочные реакции в ходе клинических испытаний

Эти побочные реакции чаще возникали при применении тирзепатида, чем при применении плацебо.

Нарушения обмена веществ и питания: гипогликемия, в т.ч. тяжелая гипогликемия (при сочетании с базальным инсулином), снижение аппетита. Гипогликемия была более частой при применении тирзепатида в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или базальным инсулином.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, запор, боль в животе, вздутие живота, отрыжка, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, острый холецистит, панкреатит. В ходе клинических испытаний лечение тирзепатидом приводило к среднему увеличению по сравнению с исходным уровнем уровня панкреатической амилазы на 33-38% и липазы на 31-42%.

Общие расстройства и реакции в месте введения: усталость, тахикардия, снижение веса, реакция в месте инъекции.

Также описаны следующие серьезные побочные реакции: риск С-клеточных опухолей щитовидной железы, осложнения диабетической ретинопатии, почечная недостаточность.

Потенциальные симптомы передозировки могут быть связаны с желудочно-кишечным трактом (например, тошнота). В случае передозировки следует начать соответствующую поддерживающую терапию (включая частый контроль уровня глюкозы в крови) в соответствии с клиническими признаками и симптомами у пациента. Может потребоваться длительный период наблюдения и лечения этих симптомов, принимая во внимание длительный период полувыведения тирзепатида (около 5 дней).

Тирзепатид задерживает опорожнение желудка и, таким образом, потенциально может повлиять на всасывание одновременно принимаемых пероральных препаратов. Влияние тирзепатида на опорожнение желудка было наибольшим после однократного приема 5 мг и уменьшалось после последующих доз.

Может потребоваться коррекция дозы при одновременном применении препаратов, стимулирующих секрецию инсулина (например, препаратов сульфонилмочевины) или инсулина.

Ацетаминофен: при одновременном применении с тирзепатидом коррекция дозы ацетаминофена не требуется.

Оральные контрацептивы: прием комбинированного орального контрацептива (0,035 мг этинилэстрадиола и 0,25 мг норгестимата) в присутствии однократной дозы тирзепатида (5 мг) приводил к снижению эффективности орального контрацептива. Эти эффекты могут быть обусловлены воздействием тирзепатида на опорожнение желудка. Посоветуйте пациенткам, использующим пероральные гормональные контрацептивы, перейти на непероральный метод контрацепции или добавить барьерный метод контрацепции в течение 4 недель после начала приема и в течение 4 недель после каждого увеличения дозы тирзепатида.

Препараты, увеличивающие частоту сердечных сокращений: тирзепатид приводит к среднему увеличению частоты сердечных сокращений на 2-4 удара в минуту. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 0,7 удара в минуту. Следует соблюдать осторожность, если тирзепатид назначают вместе с другими препаратами, которые также увеличивают частоту сердечных сокращений, такими как препараты с симпатомиметической или антихолинергической активностью.

Препараты, вызывающие удлинение интервала PR или QTc: в клинических исследованиях фазы 3 не было отмечено клинически значимых различий в PR интервале или продолжительности QTc, связанных с лечением, между плацебо, тирзепатидом или препаратами сравнения. Специальное тщательное исследование интервала QT при применении тирзепатида не проводилось.

Риск С-клеточных опухолей щитовидной железы

Тирзепатид вызывал дозозависимое и зависящее от продолжительности лечения увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденом и карцином) у крыс обоих полов в двухлетнем исследовании. С-клеточные опухоли щитовидной железы у грызунов являются известным эффектом агонистов рецептора GLP-1. Неизвестно, вызывает ли тирзепатид С-клеточные опухоли щитовидной железы, включая медуллярную карциному щитовидной железы (МКЩЖ) у людей. Значимость С-клеточных опухолей щитовидной железы грызунов, индуцированных тирзепатидом, для человека не определена. Тирзепатид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МКЩЖ и пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2 типа. Неизвестно, снизит ли мониторинг с помощью сывороточного кальцитонина или УЗИ щитовидной железы риск развития у человека С-клеточных опухолей щитовидной железы. Пациенты должны быть проконсультированы относительно риска и симптомов опухолей щитовидной железы.

Тахикардия

Тирзепатид вызывает увеличение частоты сердечных сокращений. Следует соблюдать осторожность пациентам, у которых имеются сердечные заболевания, которые могут усугубиться при увеличении частоты сердечных сокращений.

Сердечная недостаточность

Нет терапевтического опыта применения тирзепатида у пациентов с застойной сердечной недостаточностью IV класса (NYHA).

Гипогликемия при одновременном применении средств, стимулирующих секрецию инсулина, или инсулина

Пациенты, получающие тирзепатид в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. Риск гипогликемии может быть снижен за счет уменьшения дозы средства, стимулирующего выделение инсулина, или инсулина.

Желудочно-кишечный тракт

Применение тирзепатида было связано с побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, иногда тяжелыми.

Гастропарез

Тирзепатид не изучался у пациентов с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая тяжелый гастропарез, и поэтому его следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Анафилаксия, ангионевротический отек

Сообщалось об анафилаксии и ангионевротическом отеке при применении агонистов рецепторов GLP-1. Тирзепатид следует применять с осторожностью у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе или анафилаксией при приеме агонистов рецепторов GLP-1 или родственных препаратов, поскольку неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к анафилаксии при применении тирзепатида.

Реакции гиперчувствительности

В ходе клинических испытаний тирзепатида сообщалось о реакциях гиперчувствительности. При появлении реакций гиперчувствительности прекратите применение препарата; незамедлительно проводите лечение в соответствии со стандартом ухода и наблюдайте до исчезновения признаков и симптомов. Не применять пациентам с повышенной чувствительностью к тирзепатиду.

Мониторинг и лабораторные анализы

Регулярный самоконтроль уровня глюкозы в крови не требуется для того, чтобы корректировать дозу тирзепатида. Однако при начале лечения в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться самоконтроль уровня глюкозы в крови для снижения дозы препарата сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска гипогликемии. Пациенты должны быть проинформированы о том, что ответ на все виды противодиабетической терапии следует контролировать путем периодического измерения уровней HbA1c с целью снижения этих уровней до нормального диапазона. HbA1c полезен для оценки долгосрочного гликемического контроля.