Тирзепатид (Tirzepatide)

• 5.3 Другие диагностические средства
• 8.5 Гипогликемические синтетические и другие средства

Механизм действия

Тирзепатид является агонистом рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) длительного действия. Оба рецептора присутствуют на α- и β-эндокринных клетках поджелудочной железы, сердца, сосудистой системы, иммунных клетках (лейкоцитах), в кишечнике и почках. Рецепторы ГИП также присутствуют на адипоцитах. Кроме того, рецепторы ГИП и ГПП-1 экспрессируются в областях мозга, участвующих в регуляции аппетита. Тирзепатид обладает высокой селективностью в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 человека. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГИП аналогична активности нативного гормона ГИП. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГПП-1 ниже по сравнению с нативным гормоном ГПП-1. Контроль гликемии Тирзепатид улучшает контроль гликемии за счёт снижения концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приёма пищи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) за счёт нескольких механизмов. Регуляция аппетита и энергетический обмен Тирзепатид снижает массу тела и массу жира в организме. Механизмы, связанные с уменьшением массы тела и жировой массы, включают снижение потребления пищи за счёт регуляции аппетита. По данным клинических исследований, тирзепатид снижает потребление энергии и аппетит за счёт усиления чувства сытости и насыщения, а также притупления чувства голода. Фармакодинамические эффекты Секреция инсулина. Тирзепатид повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе. Он обеспечивает глюкозозависимое усиление первой и второй фазы секреции инсулина. Тирзепатид в дозе 15 мг повышал скорость секреции инсулина первой и второй фазы на 466 % и 302 % от исходного уровня соответственно. Чувствительность к инсулину. Тирзепатид повышает чувствительность к инсулину. Тирзепатид в дозе 15 мг повышал чувствительность всего организма к инсулину на 63 %, что измерялось по М-значению с применением гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода. Концентрация глюкагона. Тирзепатид снижал концентрацию глюкагона натощак и после приёма пищи глюкозозависимым образом. Тирзепатид в дозе 15 мг снижал концентрацию глюкагона натощак на 28 % и AUC глюкагона после приёма смешанной пищи на 43 %. Опорожнение желудка. Тирзепатид задерживает опорожнение желудка, что может замедлять поглощение глюкозы после еды и оказывать положительное влияние на постпрандиальную гликемию. Задержка опорожнения желудка, вызванная тирзепатидом, уменьшается в динамике. Клиническая эффективность СД2. Безопасность и эффективность тирзепатида оценивали в ходе пяти глобальных рандомизированных контролируемых исследований III фазы (SURPASS 1–5), основной целью которых был контроль гликемии. В исследованиях приняли участие 6263 пациента с СД2, получавших терапию (4199 пациентов получали тирзепатид). Лечение тирзепатидом продемонстрировало устойчивое, статистически значимое и клинически значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с лечением плацебо или активным контрольным лечением (семаглутид, инсулин деглудек и инсулин гларгин) на период до 1 года (в одном исследовании — до 2 лет). Также продемонстрировано статистически значимое и клинически значимое снижение массы тела. Контроль массы тела. В клинических исследованиях (SURMOUNT 1–3) у пациентов с ожирением или избыточной массой тела применение тирзепатида в сочетании с диетой и физической активностью приводило к значимому снижению массы тела по сравнению с плацебо.

Всасывание. Максимальная концентрация тирзепатида достигается через 8–72 часа после введения дозы. Равновесная экспозиция достигается через 4 недели применения один раз в неделю. Экспозиция тирзепатида усиливается пропорционально дозе. При подкожном введении в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция. Абсолютная биодоступность тирзепатида при подкожном введении составила 80 %.

Распределение. Средний кажущийся объём распределения тирзепатида в равновесном состоянии после подкожного введения у пациентов с СД2 составляет примерно 10,3 л, а у пациентов с ожирением — 9,7 л. Тирзепатид имеет высокую степень связывания с альбумином плазмы (99 %).

Биотрансформация. Тирзепатид метаболизируется путём протеолиза пептидного остова, бета-окисления компонента жирной двухосновной кислоты С20 и гидролиза амида.

Элиминация. Наблюдаемый средний клиренс тирзепатида в популяции составляет около 0,06 л/ч. Период полувыведения составляет около 5 дней, что позволяет применять препарат один раз в неделю. Тирзепатид выводится за счёт метаболизма. Метаболиты выводятся в основном с мочой и калом. Тирзепатид в неизменённом виде в моче или кале не обнаруживается.

Особые группы. Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела. Возраст, пол, раса, этническая принадлежность или масса тела не оказывают клинически значимого воздействия на фармакокинетику (ФК) тирзепатида. По данным популяционного ФК-анализа, экспозиция тирзепатида увеличивается с уменьшением массы тела, однако данное влияние не является клинически значимым.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (лёгкая, умеренная, тяжёлая, терминальная стадия почечной недостаточности [ТПН]) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек — клинически значимых различий не наблюдалось.

Печёночная недостаточность. Нарушение функции печени не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени (лёгкой, умеренной, тяжёлой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени — клинически значимых различий не наблюдалось.

Дети. Тирзепатид не изучался у пациентов детского возраста.

• Лечение взрослых с плохо контролируемым сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физической активности: в виде монотерапии, если метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказаний; в дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения СД2 (Раствор для подкожного введения, все дозировки [1, 2])
• Снижение массы тела и контроль массы тела в качестве дополнительной терапии при соблюдении диеты с пониженным содержанием калорий и увеличении физической активности у взрослых с ИМТ ≥ 30 кг/м² (ожирение) (Раствор для подкожного введения, все дозировки [1, 2])
• Снижение массы тела и контроль массы тела у взрослых с ИМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м² (избыточная масса тела) при наличии как минимум одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания (гипертония, дислипидемия, обструктивное сонное апноэ, сердечно-сосудистые заболевания, предиабет или СД2) (Раствор для подкожного введения, все дозировки [1, 2])

• Гиперчувствительность к тирзепатиду.
• Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в анамнезе, в том числе семейном.
• Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа.
• Сахарный диабет 1 типа (СД1).
• Диабетический кетоацидоз.
• Бензиловый спирт, входящий в состав препарата Седжаро, противопоказан недоношенным и новорождённым; у младенцев и детей до 3 лет может вызывать токсические и анафилактоидные реакции [1].

• Панкреатит в анамнезе.
• Почечная недостаточность тяжёлой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт).
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени (ограниченный клинический опыт).
• Совместное применение с препаратами сульфонилмочевины или инсулином (риск гипогликемии).
• Тяжёлые заболевания ЖКТ, включая тяжёлый гастропарез.
• Непролиферативная диабетическая ретинопатия, требующая неотложной терапии, пролиферативная диабетическая ретинопатия или диабетический макулярный отёк (ограниченный опыт применения).
• Пациенты в возрасте от 85 лет и старше (нельзя исключить более высокую чувствительность некоторых пожилых пациентов).

Беременность. Данные о применении тирзепатида беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (замедление роста плода, отклонения развития плода, деформации внешних, внутренних органов и скелета, изменения в развитии внутренних органов при токсичных дозах). Тирзепатид не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, которые не используют средства контрацепции. Если пациентка готовится к беременности либо беременность уже наступила, терапию тирзепатидом необходимо прекратить. Из-за длительного периода полувыведения терапию тирзепатидом необходимо прекратить как минимум за 1 месяц до планируемого наступления беременности [1, 2].

Лактация. Информация о выделении тирзепатида с грудным молоком отсутствует. Риск для новорождённого ребёнка не может быть исключён. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии тирзепатидом/воздержании от неё, исходя из пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины [1, 2].

Действие тирзепатида на фертильность у людей неизвестно. Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого вредного воздействия на фертильность [1, 2].

Раствор для подкожного введения (взрослые, СД2 и контроль массы тела):

Начальная доза составляет 2,5 мг один раз в неделю. Через 4 недели дозу следует увеличить до 5 мг один раз в неделю. При необходимости увеличение дозы может производиться с шагом 2,5 мг минимум через 4 недели применения текущей дозы.

Схема увеличения дозы:

• 1–4-я нед.: 2,5 мг один раз в неделю
• 5–8-я нед.: 5 мг один раз в неделю
• 9–12-я нед.: 7,5 мг один раз в неделю
• 13–16-я нед.: 10 мг один раз в неделю
• 17–20-я нед.: 12,5 мг один раз в неделю
• 21–24-я нед.: 15 мг один раз в неделю

Рекомендуемые поддерживающие дозы: 5 мг, 10 мг и 15 мг. Максимальная доза: 15 мг один раз в неделю.

При добавлении тирзепатида к применяемому метформину и/или ингибитору SGLT2 (SGLT2i) текущую дозу метформина и/или SGLT2i корректировать не требуется. При добавлении тирзепатида к терапии производными сульфонилмочевины и/или инсулина можно рассмотреть возможность уменьшения их дозы для снижения риска гипогликемии. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для корректировки дозы сульфонилмочевины и инсулина.

Пропуск дозы: В случае пропуска дозы препарат следует ввести как можно быстрее в течение 4 дней с момента запланированного введения. Если прошло более 4 дней — пропущенную дозу следует пропустить и ввести следующую в запланированный день. При необходимости день еженедельного введения можно изменить при условии, что между двумя введениями разница составляет не менее 3 дней.

Особые группы пациентов:

Пожилой возраст. Коррекции дозы не требуется. Данные о применении у пациентов в возрасте ≥ 85 лет ограничены.

Возраст, пол, раса, масса тела. Коррекции дозы не требуется.

Почечная недостаточность. Коррекции дозы, включая при терминальной стадии, не требуется. Опыт у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и ТПН ограничен — следует соблюдать осторожность.

Нарушение функции печени. Коррекции дозы не требуется. Опыт у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью ограничен — следует соблюдать осторожность.

Дети. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ введения: Препарат вводят подкожно в область живота, бедра или плеча. Препарат можно вводить в любое время суток, независимо от приёма пищи. Область для инъекции следует менять при каждом введении. Если пациенту также вводится инсулин — инъекцию тирзепатида следует выполнять в другую область.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (крапивница, экзема, сыпь, дерматит) — Часто

Анафилактическая реакция# — Редко

Ангионевротический отёк (отёк Квинке)# — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия при применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином¹* — Очень часто

Гипогликемия при применении с метформином и SGLT2i¹* — Часто

Гипогликемия при применении с метформином¹* — Нечасто

Снижение аппетита¹ — Часто

Уменьшение массы тела¹ — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение² — Часто

Дисгевзия — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Увеличение частоты сердечных сокращений — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия² — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто³

Рвота — Очень часто³

Боль в животе — Очень часто³

Запор — Очень часто³

Диспепсия — Часто

Вздутие живота — Часто

Отрыжка — Часто

Метеоризм — Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто

Желчнокаменная болезнь — Нечасто

Холецистит — Нечасто

Острый панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Выпадение волос (алопеция)² — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость (утомляемость, астения, недомогание, вялость)а — Часто

Боль в месте введения — Нечасто

Реакция в месте инъекции (эритема, зуд) — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня липазы в крови — Часто

Повышение уровня амилазы в крови — Часто

Повышение уровня кальцитонина в крови⁴ — Часто⁴ / Нечасто⁴

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, но < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — оценить невозможно.

Симптомы. У пациентов могут возникать нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту.

Лечение. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение согласно клиническим проявлениям и симптомам пациента. Специфический антидот при передозировке тирзепатида отсутствует. При данных симптомах может потребоваться длительный период наблюдения и лечения, учитывая период полувыведения тирзепатида (около 5 дней).

Пероральные лекарственные препараты (A — Пищеварительный тракт и обмен веществ; B — Кроветворение и кровь; C — Сердечно-сосудистая система)\*

Тирзепатид задерживает опорожнение желудка и таким образом может влиять на скорость всасывания одновременно принимаемых пероральных лекарственных препаратов. Этот эффект, приводящий к снижению максимальной концентрации (Cmax) и задержке медианы (tmax), наиболее выражен в начале лечения тирзепатидом. По данным исследования с парацетамолом (модельный препарат), после однократной дозы тирзепатида 5 мг Cmax парацетамола снижалась на 50 %, tmax задерживалась на 1 час. После применения четырёх последовательных еженедельных доз тирзепатида влияния на Cmax и tmax парацетамола не наблюдалось. Влияние на общую концентрацию (AUC) отсутствовало. Коррекции дозы парацетамола не требуется. Для большинства пероральных препаратов коррекции дозы не требуется.

Препараты с узким терапевтическим индексом: варфарин (B01AA03), дигоксин (C01AA05)\*

Рекомендуется отслеживать пациентов, принимающих пероральные лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом (варфарин, дигоксин), особенно в начале лечения тирзепатидом и после увеличения дозы. Риск замедленного действия следует учитывать в отношении пероральных лекарственных препаратов, для которых важно быстрое действие.

Гормональные контрацептивы системного действия (G03A)

Приём комбинированного перорального контрацептива (0,035 мг этинилэстрадиола + 0,25 мг норгестимата) в присутствии однократной дозы тирзепатида (5 мг) приводил к снижению Cmax и AUC перорального контрацептива: Cmax этинилэстрадиола снижался на 59 %, AUC — на 20 %; Cmax норэлгестромина снижался на 55 %, AUC — на 23 %; Cmax норгестимата снижался на 66 %, AUC — на 20 %. Данное снижение после однократного применения тирзепатида не считается клинически значимым. Коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.

Производные сульфонилмочевины (A10BB)

При добавлении тирзепатида к существующей терапии производными сульфонилмочевины может возрасти риск гипогликемии. Рекомендуется рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для корректировки дозы.

Инсулины и их аналоги (A10A)

При добавлении тирзепатида к инсулинотерапии может возрасти риск гипогликемии. Рекомендуется поэтапный подход к снижению дозы инсулина. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для корректировки дозы инсулина.

Риск С-клеточных опухолей щитовидной железы. У крыс тирзепатид вызывал дозозависимое увеличение частоты возникновения С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы) в двухлетнем исследовании. Неизвестно, вызывает ли тирзепатид С-клеточные опухоли щитовидной железы, включая МРЩЖ, у людей. Тирзепатид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или пациентам с МЭН 2 типа. Пациентов следует проконсультировать относительно потенциального риска МРЩЖ и информировать о симптомах опухолей щитовидной железы (образование на шее, дисфагия, одышка, постоянная охриплость голоса). Значительно повышенные значения кальцитонина в сыворотке крови могут указывать на МРЩЖ; у пациентов с МРЩЖ уровень кальцитонина обычно > 50 нг/л.

Острый панкреатит. Сообщалось об остром панкреатите у пациентов, принимавших тирзепатид. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит применение тирзепатида следует прекратить; при подтверждении диагноза возобновлять применение не следует. Тирзепатид не изучался у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Повышение активности ферментов поджелудочной железы при отсутствии других признаков панкреатита не является прогностическим фактором его развития.

Гипогликемия. У пациентов, получающих тирзепатид совместно с препаратами, усиливающими секрецию инсулина (сульфонилмочевина), или инсулином, может наблюдаться повышенный риск гипогликемии. Риск можно снизить путём снижения дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ и острое повреждение почек. Тирзепатид вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Эти явления могут привести к обезвоживанию, что в тяжёлых случаях может вызвать острое повреждение почек. Поступали постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек и ухудшении хронической почечной недостаточности у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1. Пациентов следует информировать о потенциальном риске обезвоживания. Следует контролировать функцию почек в начале лечения или при повышении дозы у пациентов с почечной недостаточностью, сообщающих о серьёзных нежелательных реакциях со стороны ЖКТ. Особое внимание следует уделять пожилым пациентам.

Заболевания желчного пузыря. Сообщалось об острых заболеваниях желчного пузыря (холелитиаз, желчная колика, холецистэктомия). Острые состояния со стороны желчного пузыря ассоциировались со снижением массы тела. При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны диагностические исследования желчного пузыря.

Диабетическая ретинопатия. Тирзепатид не изучался у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией, требующей неотложной терапии, пролиферативной ретинопатией или диабетическим макулярным отёком; следует применять с осторожностью при соответствующем контроле.

Аспирация при анестезии. Сообщалось о случаях лёгочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1 и подвергавшихся общей анестезии или глубокой седации. При проведении оперативных вмешательств под общей анестезией возможен риск аспирации из-за задержки опорожнения желудка.

Пациенты старше 85 лет. Имеются лишь ограниченные данные применения у пациентов ≥ 85 лет. Нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых пациентов.

Иммуногенность. В клинических исследованиях III фазы при СД2 у 51,1 % пациентов (из 5025) развились связанные с лечением антитела к препарату (АЛП). У 1,9–2,1 % имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида. Данных об изменении ФК-параметров или влиянии на эффективность в связи с АЛП получено не было.

Дополнительный мониторинг. Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу [1, 2].

Тирзепатид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. При совместном применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать меры предосторожности для предотвращения гипогликемии при управлении транспортным средством и работе с механизмами [1, 2].