Типранавир (Tipranavir)

Механизм действия. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков. Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат ингибирует репликацию вируса путём предотвращения созревания вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro. Типранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции; 50 % эффективная концентрация варьирует от 0,03 до 0,07 мкмоль/л (18–42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы M (A, C, D, F, G, H, CRF01_AE, CRF02_AG, CRF12_BF). Чувствительность изолятов группы O ВИЧ-1 и ВИЧ-2 к типранавиру in vitro снижена (50 % эффективные концентрации — от 0,164 до 1 мкмоль/л и от 0,233 до 0,522 мкмоль/л соответственно). В присутствии человеческой сыворотки антивирусная активность типранавира снижается в среднем в 3,75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными препаратами in vitro комбинация с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действия; комбинация с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие. С ингибитором слияния ВИЧ энфувиртидом отмечалось синергическое действие. Антагонизма с адефовиром или рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита, in vitro не отмечено. Устойчивость. Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. Изолят ВИЧ-1, выделенный через 9 месяцев и обладавший 87-кратной устойчивостью к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V), а также мутацией в полипротеине CA/P2 в месте деления. Существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации: скорость роста рекомбинантных вирусов с более чем 3-кратной устойчивостью составляет менее 1 % от скорости роста дикого типа ВИЧ-1. Со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 недели связаны 16 аминокислотных позиций: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах с более чем 10-кратным снижением чувствительности выявлялись восемь и более мутаций, связанных с применением типранавира. Преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения препаратом, были мутации L33F/I, V82T/L и I84V; для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трёх. У пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и не имевших исходных мутаций, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы ВИЧ на фоне терапии типранавиром/ритонавиром не развивалась ни в одном случае. У детей замены в кодонах аминокислот, возникавшие при вирусологической неэффективности, были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Перекрёстная устойчивость. Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет менее чем 4-кратную устойчивость в отношении большинства клинических изолятов ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, ритонавиру, нелфинавиру и саквинавиру. Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру у вирусов, выделенных от пациентов, получавших большое число антиретровирусных средств, отмечалась нечасто (менее чем у 2,5 % изученных изолятов). Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitro из штаммов дикого типа, характеризовались сниженной чувствительностью к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру и ритонавиру, но оставались чувствительными к саквинавиру. Изучение ЭКГ. Типранавир в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QT и не оказывает клинически значимого влияния на ЭКГ.

Комбинация типранавира с низкой дозой ритонавира (2 раза/день) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома P450 CYP3A4 в печени, а также эффлюксный насос (P-gp) клеток кишечника и, возможно, изофермент CYP3A4 в кишечнике, увеличивает AUC, Cmax, Cmin и уменьшает клиренс типранавира. Применение типранавира совместно с низкой дозой ритонавира (500 мг/200 мг 2 раза в сутки) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в устойчивом состоянии по сравнению с типранавиром в дозе 500 мг 2 раза в день без ритонавира.

Всасывание. Всасывание типранавира ограничено, количественные данные об абсолютной биодоступности отсутствуют. Типранавир является субстратом для P-гликопротеина (P-gp). Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–5 часов после приёма и зависит от дозы. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения. Средняя максимальная концентрация типранавира в плазме при совместном применении с ритонавиром (500 мг/200 мг 2 раза в сутки) в течение 2–4 недель составляла 94,8 ± 22,8 мкмоль/л у женщин и 77,6 ± 16,6 мкмоль/л у мужчин, достигалась примерно через 3 часа. Средняя базальная концентрация в устойчивом состоянии составляла 41,6 ± 24,3 мкмоль/л у женщин и 35,6 ± 16,7 мкмоль/л у мужчин. AUC в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем 851 ± 309 мкмоль/л·ч (клиренс 1,15 л/ч) у женщин и 710 ± 207 мкмоль/л·ч (клиренс 1,27 л/ч) у мужчин; средний период полувыведения — 5,5 часов у женщин и 6,0 часов у мужчин.

Приём типранавира в виде капсул совместно с ритонавиром во время еды (500–682 ккал, 23–25 % калорий за счёт жира) клинически значимо не изменял фармакокинетические показатели по сравнению с приёмом натощак; тем не менее, ввиду лучшей переносимости ритонавира при приёме во время еды препарат должен приниматься во время еды. При совместном применении с антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значения AUC, Cmax и Cmin типранавира снижались на 25–29 %; для предотвращения снижения всасывания приём типранавира/ритонавира и антацидов следует разделять.

Распределение. Типранавир в значительной степени связывается с белками плазмы (> 99,9 %). Исследования распределения типранавира в спинномозговой и семенной жидкости у человека не проводились.

Биотрансформация. Исследования на микросомах печени человека in vitro показали, что среди изоформ CYP в метаболизме типранавира основное участие принимает CYP3A4. Клиренс типранавира при приёме внутрь снижался после добавления ритонавира, что могло быть следствием эффекта «первого прохождения» через ЖКТ и печень; метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении меченного изотопом ¹⁴C-типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг 2 раза в сутки) через 3, 8 или 12 часов в плазме преобладал неизменённый типранавир (не менее 98,4 % от общей меченой дозы, циркулирующей в плазме); обнаруженные метаболиты содержались в следовых концентрациях (не более 0,2 % от меченой дозы). Около 79,9 % меченой дозы выводилось через кишечник в неизменённом виде; основным метаболитом в кале (около 4,9 %) было гидроксильное производное типранавира. Почками в неизменённом виде выводились следовые количества типранавира (около 0,5 %); основным метаболитом в моче (около 11,0 %) был глюкуронидный конъюгат типранавира.

Элиминация. У пациентов, получавших типранавир/ритонавир (500 мг/200 мг 2 раза в сутки), в устойчивом состоянии фармакокинетики около 82,3 % меченной изотопом дозы выводилось кишечником, около 4,4 % — почками; большая часть меченой дозы (около 56,3 %) выводилась в промежутке между 24 и 96 часами после применения. После ежедневного применения типранавира/ритонавира вместе с лёгкой пищей эффективный средний период полувыведения у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов в устойчивом состоянии составлял, соответственно, 4,8 и 6,0 часов.

Особые группы. Гендерные различия: концентрация типранавира у женщин в целом выше, чем у мужчин; изменения дозы не требуется. Этнические различия: у мужчин европеоидной расы вариабельность базальных концентраций выше, чем у мужчин негроидной расы, при сопоставимости большей части данных. Пожилой возраст: ограниченные данные позволяют предположить неизменность фармакокинетического профиля у пациентов до 65 лет обоих полов; у мужчин с увеличением возраста до 80 лет тенденция к устойчивым базальным концентрациям сохранялась (данных по женщинам старше 65 лет недостаточно). Нарушение функции почек: фармакокинетика не изучалась; поскольку почечный клиренс типранавира невелик, снижение скорости выведения не ожидается. Нарушение функции печени: при лёгкой степени тяжести (класс A по Чайлд-Пью) фармакокинетические показатели типранавира и ритонавира повышены, но не выходят за диапазон значений, наблюдавшихся в клинических исследованиях; изменения дозы не требуется, но необходим тщательный мониторинг. Фармакокинетика при печёночной недостаточности средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и C) не изучалась; применение при этих состояниях противопоказано.

• Лечение ВИЧ-1 инфекции совместно с низкой дозой ритонавира в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей с 12 лет, ранее получавших лечение, с наличием резистентности более чем к одному ингибитору протеазы ВИЧ (Капсулы)

• Гиперчувствительность к типранавиру.
• Печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени тяжести (класс B или C по классификации Чайлд-Пью).
• Детский возраст до 12 лет.
• Противопоказано совместное применение типранавира с низкой дозой ритонавира со следующими лекарственными средствами (метаболизируются с участием изофермента CYP3A4; совместное применение может привести к повышению их концентраций в плазме и стать причиной серьёзных и/или опасных для жизни нежелательных явлений): антиаритмическими средствами (амиодарон, бепридил, хинидин, флекаинид, пропафенон, метопролол при лечении сердечной недостаточности); блокаторами H1-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин); алкалоидами спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин); средствами, влияющими на моторику ЖКТ (цизаприд); антипсихотическими средствами (пимозид, сертиндол, кветиапин); седативными/снотворными средствами (мидазолам для приёма внутрь, триазолам); ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин, ловастатин); антагонистами альфа-1-адренорецепторов (алфузозин); силденафилом, применяемым для лечения артериальной лёгочной гипертензии.
• Противопоказано одновременное применение с рифампицином.
• Противопоказано одновременное применение с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (риск снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта).
• Противопоказано совместное применение с колхицином у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек.

• Пациенты старше 65 лет.
• Пациенты, инфицированные вирусом гепатита B или C.
• Пациенты с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью).
• Пациенты, у которых имеются анамнестические сведения о повышении активности ферментов печени или о гепатите.
• Пациенты с повышенным риском кровотечений.
• При совместном применении с итраконазолом, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, тразодоном, кетоконазолом, силденафилом (не для лечения артериальной лёгочной гипертензии), варденафилом, абакавиром, зидовудином, этравирином, ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром, саквинавиром, другими ингибиторами протеазы ВИЧ, кобицистатом и препаратами, его содержащими, боцепревиром, телапревиром, галофантрином, люмефантрином, толтеродином, бозентаном, аторвастатином, салметеролом, этинилэстрадиолом, норэтиндроном, меперидином, омепразолом, лансопразолом, пантопразолом, рабепразолом, флутиказона пропионатом.

Контрацепция. Типранавир оказывает негативное действие на эффективность оральных контрацептивных средств. В связи с этим должны использоваться альтернативные или дополнительные, эффективные и надёжные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность. Данных о применении препарата у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность типранавира. Потенциальный риск для человека неизвестен. Типранавир должен использоваться во время беременности только в том случае, если его потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

Лактация. В соответствии с общей рекомендацией, ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить детей грудью для предотвращения риска постнатальной трансмиссии ВИЧ и должны прекратить кормление грудью, если они получают типранавир.

Клинические данные о влиянии типранавира на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не выявили отрицательного влияния типранавира на фертильность.

Капсулы 250 мг (взрослые и дети старше 12 лет): внутрь, во время еды. Рекомендуемая суточная доза типранавира составляет 1000 мг: по 2 капсулы (250 мг) совместно с 200 мг ритонавира 2 раза в день. Для обеспечения терапевтического эффекта типранавир должен применяться с низкой дозой ритонавира; доза ритонавира менее 200 мг 2 раза в день не должна применяться, так как это может повлиять на эффективность лечения.

Общие рекомендации. Препарат необходимо принимать каждый день в рекомендованной дозе. В случае пропуска приёма более чем на 5 часов не следует принимать удвоенную дозу — необходимо принять следующую дозу в обычное время. В случае пропуска приёма менее чем на 5 часов следует принять пропущенную дозу как можно быстрее, затем принять следующую дозу в обычное время.

Пожилые пациенты. Применение должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании ввиду более высокой частоты нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующих заболеваний и совместного применения других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью. При лёгкой степени тяжести (класс A по Чайлд-Пью) необходимо соблюдать осторожность, поскольку концентрация типранавира может повышаться. Типранавир противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B или C по Чайлд-Пью).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, анемия, тромбоцитопения — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипертриглицеридемия, гиперлипидемия — Часто

Гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение массы тела, снижение аппетита — Нечасто

Обезвоживание — Редко

Психические нарушения

Бессонница, нарушение сна — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение, периферическая нейропатия, сонливость — Нечасто

Внутричерепное кровоизлияние — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота — Очень часто

Рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, диспепсия — Часто

Гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит — Нечасто

Увеличение активности липазы — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности ферментов печени (АЛТ, АСТ), нарушения показателей функции печени, цитолитический гепатит, токсический гепатит — Нечасто

Печёночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Зуд, экзантема — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, мышечные спазмы — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Часто

Лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Симптомы. Данные о передозировке типранавира очень ограничены. Специфические симптомы передозировки неизвестны. Предположительно, передозировка может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов.

Лечение. Антидот неизвестен. Лечение передозировки должно состоять в применении общих мер поддерживающего характера, включая мониторинг жизненно важных функций организма и наблюдение за состоянием пациента. При необходимости следует провести удаление не абсорбировавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта путём промывания желудка и назначения активированного угля. Поскольку типранавир активно связывается белками, диализ неэффективен для удаления препарата из кровотока.

Лекарственные взаимодействия типранавира, применяемого в комбинации с низкой дозой ритонавира, носят комплексный характер и требуют пристального внимания, особенно при сочетании с терапией другими антиретровирусными препаратами. Типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором CYP3A4; при совместном применении с ритонавиром отмечается суммарное ингибирование CYP3A4. Совместное применение с препаратами, в основном метаболизирующимися с участием CYP3A4, может приводить к изменению концентрации типранавира или других препаратов в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты. Типранавир является субстратом и ингибитором P-гликопротеина (P-gp): совместное применение с препаратами, индуцирующими CYP3A4 и/или P-gp, может снизить концентрацию типранавира и уменьшить его терапевтический эффект; совместное применение с препаратами, ингибирующими P-gp, может повысить концентрацию типранавира в плазме.

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).

Клинически значимого влияния на систему CYP450 нет, изменения дозировки типранавира не требуется. Совместное применение с абакавиром и зидовудином приводит к значительному снижению их концентрации в плазме (Cmax и AUC абакавира снижались на 46 % и 36 %, зидовудина — на 49 % и 36 % соответственно) — не рекомендуется, кроме случаев отсутствия альтернативных НИОТ; коррекции дозы НИОТ не требуется. Концентрация диданозина также снижается — приём капсул диданозина и типранавира/ритонавира следует разделять интервалом не менее 2 часов. Клинически значимых взаимодействий с ламивудином, ставудином и тенофовиром не описано.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ).

С эфавирензом, невирапином клинически значимых взаимодействий не описано, коррекции дозы не требуется. Совместное применение с этравирином не рекомендуется (может значительно снижать концентрацию этравирина и ослаблять вирусологический ответ). При совместном применении с рилпивирином необходим тщательный контроль возможных проявлений токсичности рилпивирина, может потребоваться коррекция его дозы.

Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Совместное применение с ампренавиром, лопинавиром, саквинавиром (в режиме двойного усиления ритонавиром) приводит к значительному снижению концентрации этих ингибиторов протеазы в плазме — не рекомендуется. При совместном применении с атазанавиром отмечается значительное снижение концентрации атазанавира и рост концентрации типранавира в плазме — не рекомендуется; при необходимости совместного применения требуется строгий мониторинг. Совместное применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Ингибитор слияния (энфувиртид).

Концентрация типранавира на 45 % выше у пациентов, получающих энфувиртид; клиническая значимость не установлена, значимого ухудшения профиля безопасности не ожидается.

Ингибитор интегразы (ралтегравир).

Несмотря на снижение минимальной концентрации ралтегравира почти в 2 раза, клинические исследования не выявили неблагоприятных последствий; коррекции дозы не требуется.

Кобицистат.

Экспозиция кобицистата при совместном применении значительно ниже, чем при применении с типранавиром/ритонавиром — совместное применение не рекомендуется.

Препараты для лечения гепатита C (боцепревир, телапревир).

Совместное применение не рекомендуется — боцепревир и телапревир могут снижать эффективность усиленных ритонавиром ингибиторов протеазы ВИЧ, влияние на типранавир не может быть исключено.

Противогрибковые препараты.

Флуконазол повышает концентрацию типранавира (Cmax и AUC увеличивались на 32 % и 50 %); коррекции дозы не требуется, но доза флуконазола более 200 мг/сут не рекомендуется. При совместном применении с итраконазолом или кетоконазолом следует соблюдать осторожность (доза более 200 мг/сут не рекомендуется). Совместного применения с вориконазолом необходимо избегать, кроме случаев, когда потенциальная польза превышает риск.

Антиподагрические препараты (колхицин).

Концентрация колхицина в плазме может увеличиваться (ингибирование CYP3A4 и P-gp) — у пациентов с нормальной функцией почек и печени необходимо снизить дозу колхицина или сделать перерыв в терапии; у пациентов с нарушением функции почек или печени совместное применение противопоказано.

Антибиотики.

Кларитромицин: AUC кларитромицина повышается (на 19 %), Cmin — значительно; AUC активного метаболита 14-OH-кларитромицина снижается — при дозе кларитромицина более 500 мг 2 раза/сут необходим тщательный мониторинг токсичности обоих препаратов, у пациентов с нарушением функции почек — снижение дозы кларитромицина. Рифабутин: концентрация рифабутина и его метаболита значительно повышается — рекомендуется снижение дозы рифабутина как минимум до 75 % от обычной (например, 150 мг через день или 3 раза в неделю) с тщательным наблюдением. Рифампицин: одновременное применение противопоказано — приводит к значительному снижению концентрации типранавира и риску утраты вирусологического эффекта; рассмотреть альтернативную антимикобактериальную терапию (например, рифабутин).

Противомалярийные препараты (галофантрин, люмефантрин).

Совместное применение не рекомендуется ввиду возможного повышения их концентрации и риска желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Необходимо соблюдать осторожность: карбамазепин снижает Cmin типранавира (на 61 % по сравнению с историческими данными), что может привести к снижению эффективности; фенобарбитал и фенитоин, как индукторы CYP3A4, ожидаемо также снижают концентрацию типранавира.

Спазмолитики (толтеродин).

Совместное применение не рекомендуется (ожидается повышение концентрации толтеродина за счёт ингибирования CYP2D6).

Вазодилатирующие средства (бозентан).

Совместное применение не рекомендуется — концентрация бозентана в плазме может увеличиваться (ингибирование CYP3A4), имеются данные о риске гепатотоксичности при совместном применении.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы.

Симвастатин и ловастатин противопоказаны вследствие повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Аторвастатин: концентрация значительно повышается (Cmax и AUC — в 8,6 и 9,4 раза) — совместное применение не рекомендуется; при необходимости доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут, начинать с наименьшей дозы под тщательным контролем. Розувастатин: Cmax и AUC повышаются (на 123 % и 37 %) — начинать с дозы 5 мг/сут, повышая постепенно под клиническим контролем. Правастатин: возможно повышение концентрации — начинать с минимальной дозы (10 мг/сут) с постепенным повышением. Применение флувастатина рассматривать отдельно (см. инструкцию по применению).

Зверобоя продырявленного экстракт.

Совместное применение противопоказано — ожидается существенное снижение концентрации типранавира вплоть до субоптимальных значений с риском утраты вирусологического эффекта и развития устойчивости.

Ингаляционные бета-агонисты (салметерол).

Совместное применение не рекомендуется — повышенный риск сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом (удлинение интервала QT, сердцебиение, синусовая тахикардия).

Пероральные контрацептивные средства/эстрогены.

Совместное применение не рекомендуется — концентрация этинилэстрадиола снижается (Cmax и AUC — на 52 % и 43 %); при применении эстрогенсодержащих контрацептивов должны использоваться альтернативные или дополнительные методы контрацепции; у пациенток, получающих заместительную гормональную терапию эстрогенами, — наблюдение на предмет признаков их дефицита.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5.

Силденафил, варденафил: концентрация может существенно повышаться (ингибирование CYP3A4) с увеличением риска побочных реакций (гипотензия, нарушения зрения, приапизм); безопасная и эффективная доза силденафила не установлена; совместное применение с силденафилом, применяемым для лечения лёгочной артериальной гипертензии, противопоказано. Тадалафил: Cmax и AUC первой дозы повышаются (на 22 % и 133 %) — рекомендуется назначать тадалафил не ранее чем через 7 дней после начала терапии типранавиром/ритонавиром, при совместном применении увеличивается вероятность нежелательных реакций, присущих ингибиторам ФДЭ-5.

Наркотические анальгетики.

Метадон: Cmax, AUC и Cmin снижаются (на 55 %, 53 % и 50 %) — необходимо наблюдение в отношении синдрома отмены, может потребоваться коррекция дозы метадона. Меперидин: ожидается снижение концентрации меперидина и увеличение концентрации активного метаболита нормеперидина — повышенное или продолжительное использование меперидина совместно с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется вследствие риска стимулирующего влияния на ЦНС (судороги). Бупренорфин/налоксон: концентрация активного метаболита норбупренорфина снижается (Cmax и AUC — на 80 % и 79 %) — может привести к снижению эффективности бупренорфина, необходимо наблюдение в отношении синдрома отмены опиатов.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус).

Невозможно прогнозировать концентрацию этих препаратов в плазме при совместном применении вследствие взаимно разнонаправленного влияния на CYP3A4 и P-gp — рекомендуется более частый контроль их концентрации до стабилизации показателей.

Антикоагулянты (варфарин).

Возможны изменения МНО, нарушения свёртывающей системы крови или повышение риска кровотечения (ингибирование CYP2C9 с последующей индукцией в устойчивом состоянии) — необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг при совместной терапии.

Антациды.

Алюминий- и магнийсодержащие антацидные препараты снижают Cmax и AUC типранавира (на 25 % и 27 %) — приём типранавира/ритонавира и антацидов необходимо разделять минимум на 2 часа.

Ингибиторы протонной помпы.

Омепразол: AUC типранавира повышается (на 70 %; аналогичный эффект описан для эзомепразола) — совместное применение с омепразолом или эзомепразолом не рекомендуется; при невозможности избежать совместного применения может потребоваться увеличение дозы омепразола/эзомепразола в зависимости от клинического ответа; коррекции дозы типранавира/ритонавира не требуется. Совместное применение с лансопразолом, пантопразолом, рабепразолом не рекомендуется — при невозможности избежать совместного применения терапия должна проводиться под тщательным лабораторным контролем.

Антагонисты H2-рецепторов.

Данные о взаимодействии отсутствуют; повышение pH желудка на фоне приёма H2-антагонистов на концентрацию типранавира в плазме не влияет.

Антиаритмические препараты.

Совместное применение с амиодароном, бепридилом, хинидином противопоказано ввиду возможности возникновения серьёзных и/или жизнеугрожающих состояний (ожидается повышение их концентраций вследствие ингибирования CYP3A4/CYP2D6). Совместное применение с флекаинидом, пропафеноном и метопрололом (при лечении сердечной недостаточности) противопоказано (ожидается повышение их концентраций вследствие ингибирования CYP2D6).

Антигистаминные препараты (астемизол, терфенадин).

Совместное применение противопоказано ввиду возможности возникновения серьёзных и/или жизнеугрожающих состояний (ожидается повышение их концентраций вследствие ингибирования CYP3A4).

Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин).

Совместное применение противопоказано ввиду возможности возникновения серьёзных и/или жизнеугрожающих состояний (ожидается повышение их концентраций вследствие ингибирования CYP3A4).

Стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд).

Совместное применение противопоказано ввиду возможности возникновения серьёзных и/или жизнеугрожающих состояний (ожидается повышение концентрации цизаприда вследствие ингибирования CYP3A4).

Антипсихотические средства (пимозид, сертиндол, кветиапин).

Совместное применение противопоказано ввиду возможности возникновения серьёзных и/или жизнеугрожающих состояний, включая кому (ожидается повышение их концентраций вследствие ингибирования CYP3A4).

Седативные препараты.

Мидазолам для приёма внутрь: AUC значительно повышается (в 27 раз при первой дозе, в 9,8 раза в устойчивом состоянии) — совместное применение противопоказано. Мидазолам парентерально: AUC повышается менее значительно (в 5,1 раза при первой дозе, на 181 % в устойчивом состоянии) — при необходимости совместного применения требуется тщательное мониторирование угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия с учётом возможной коррекции дозы. Триазолам: совместное применение противопоказано (ожидается повышение концентрации вследствие ингибирования CYP3A4).

Аналог нуклеозидов — ингибитор ДНК-полимеразы (валацикловир).

Клинически значимого влияния на фармакокинетику не отмечено; совместное применение возможно без коррекции дозы.

Антагонист альфа-1-адренорецепторов (алфузозин).

Совместное применение противопоказано — на основании теоретических данных ожидается повышение концентрации алфузозина в плазме (ингибирование CYP3A4).

Прочие препараты.

Теофиллин: концентрация теофиллина в плазме снижается (индукция CYP1A2) — может потребоваться увеличение дозы теофиллина. Дезипрамин: ожидается повышение концентрации дезипрамина (ингибирование CYP2D6) — рекомендуется контроль его концентрации в плазме. Дигоксин: при парентеральном введении клинически значимых изменений не отмечено; при пероральном приёме Cmax и AUC дигоксина повышаются (на 93 % и 91 % при первой дозе, вследствие преходящего ингибирования P-gp) — необходимо снижение дозы дигоксина и контроль его концентрации в сыворотке крови до достижения устойчивого состояния. Тразодон: AUC тразодона может увеличиваться (в 2,4 раза, при использовании только с ритонавиром) с побочными эффектами (тошнота, головокружение, гипотензия, обморок) — необходима осторожность, следует рассмотреть возможность снижения дозы тразодона. Бупропион: Cmax и AUC снижаются (на 51 % и 56 %, вследствие индукции CYP2B6 и УДФ-глюкуронозилтрансферазы) — при невозможности избежать совместного применения терапию проводить под тщательным наблюдением эффективности бупропиона без увеличения его рекомендуемой дозы. Лоперамид: Cmax и AUC снижаются (на 61 % и 51 %) без клинически значимых изменений дыхательной реакции на углекислый газ у здоровых добровольцев; клиническая значимость снижения концентрации лоперамида не установлена. Флутиказона пропионат: концентрация флутиказона в плазме крови существенно возрастает с выраженным снижением уровня эндогенного кортизола (системные эффекты глюкокортикоидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников) — совместное применение не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза превышает риск; следует рассмотреть снижение дозы глюкокортикоида или переход на глюкокортикоид, не являющийся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон).

Выбор режима терапии. Перед выбором нового режима в случаях неэффективности предшествующей антиретровирусной терапии следует тщательно проанализировать анамнез лечения и типы мутаций, связанных с применением различных препаратов; по возможности необходимо провести тесты на резистентность. Для обеспечения терапевтического эффекта типранавир должен применяться совместно с низкой дозой ритонавира; несоответствие рекомендованному режиму совместного применения приводит к снижению концентрации типранавира в плазме, что может быть недостаточным для достижения желаемого антивирусного эффекта — пациенты должны быть об этом проинформированы.

Ограничения терапии. Типранавир не способен излечить ВИЧ-1 инфекцию или СПИД. У пациентов, получающих типранавир или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции. Несмотря на доказанную эффективность антиретровирусной терапии в снижении риска передачи ВИЧ-1 половым путём, остаточный риск не может быть исключён — должны быть предприняты особые меры предосторожности. В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для оценки возможных отличий эффекта лечения в этой возрастной группе; применение у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании.

Нарушения функции печени и гепатотоксичность. Перед началом терапии и регулярно в ходе лечения должны проводиться соответствующие лабораторные исследования. Более частый контроль требуется у пациентов с исходно повышенной активностью АСТ и АЛТ или при наличии активного гепатита B или C. Терапия не может быть начата у пациентов с уровнем АЛТ/АСТ более чем в 5 раз превышающим верхнюю границу нормы, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск; терапия должна быть прекращена при уровне АЛТ или АСТ более чем в 10 раз превышающем верхнюю границу нормы или при появлении клинических проявлений гепатита. Мониторинг функции печени рекомендуется проводить до начала терапии, через 2 и 4 недели, далее каждые 4 недели вплоть до 24-й недели, затем каждые 8–12 недель на протяжении всего периода лечения; более частый мониторинг (до начала терапии, каждые 2 недели в течение 3 месяцев, затем ежемесячно до 48 недель, затем каждые 8–12 недель) показан пациентам с повышенным уровнем АЛТ или АСТ, печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести, хроническим гепатитом B или C или другими заболеваниями печени. Типранавир противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B или C по Чайлд-Пью).

Нарушения функции почек. Поскольку почечный клиренс типранавира незначителен, повышения концентрации препарата в плазме у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается.

Гемофилия. У пациентов с гемофилией типа A и B, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, сообщалось об учащении кровотечений, включая спонтанные подкожные гематомы и гемартроз; причинную связь установить не удалось.

Кровотечения. В клиническом исследовании отмечено повышение риска кровотечения у пациентов, принимающих типранавир/ритонавир, через 24 недели (относительный риск 1,98), которое снизилось к 48-й неделе (относительный риск 1,27); определённых типов нарушений, предшествующих кровотечению, не выявлено, рутинный контроль свёртывающей активности не показан. Применение сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (со смертельным исходом и без) у отдельных пациентов, преимущественно с сопутствующими заболеваниями или сопутствующей терапией; повышенный риск наблюдался у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом. In vitro типранавир оказывает ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов человека. Типранавир должен применяться с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений (травмы, хирургические операции, приём антитромбоцитарных средств, антикоагулянтов или высоких доз витамина E); не рекомендуется назначать более 1200 МЕ витамина E в сутки при совместном применении.

Масса тела и метаболические параметры. Терапия может сопровождаться увеличением массы тела, повышением уровня триглицеридов и глюкозы в плазме. Уровень триглицеридов и холестерина должен определяться перед началом применения и в процессе терапии; коррекция нарушений липидного обмена — с учётом клинических данных.

Синдром восстановления иммунитета. У пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включая типранавир, сообщалось о развитии синдрома восстановления иммунитета — воспалительной реакции в ответ на вялотекущие оппортунистические инфекции или их остаточные явления (например, Mycobacterium avium, пневмоцистная пневмония, туберкулёз, цитомегаловирус, реактивация herpes simplex и herpes zoster), обычно в течение первых недель/месяцев терапии; может потребоваться обследование и лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также могут отмечаться в рамках синдрома восстановления иммунитета, в том числе спустя несколько месяцев после начала лечения.

Кожная сыпь. Зафиксированы случаи кожной сыпи лёгкой и средней степени тяжести, включая крапивницу, пятнисто-папулёзную сыпь, фотосенсибилизацию (у 15,5 % мужчин и 20,5 % женщин); описаны случаи сыпи, сопровождающейся болью или тугоподвижностью суставов, ощущением сдавленности в горле, зудом.

Остеонекроз. Несмотря на многофакторную этиологию (в том числе приём глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию; пациентам следует обращаться к врачу при появлении боли и скованности в суставах или затруднений при движении.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. В клиническом исследовании у ранее не леченных пациентов применение типранавира/ритонавира в сравнении с лопинавиром/ритонавиром сопровождалось более частым повышением активности печёночных трансаминаз (3-й и 4-й степени) без повышения эффективности (с тенденцией к её снижению); исследование было досрочно завершено. Типранавир в комбинации с ритонавиром не следует использовать для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Специальных исследований по влиянию типранавира/ритонавира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием головокружения, сонливости и усталости необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. В случае появления головокружения, сонливости или усталости следует избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как управление транспортными средствами и механизмами.