Тиотропия бромид (Tiotropium)

Механизм действия. Тиотропия бромид — антимускариновый препарат продолжительного действия, М-холиноблокатор, в клинической практике часто называемый антихолинергическим средством. Он обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М₁ до М₅. Результатом ингибирования М₃-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 часов. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией от М₃-рецепторов по сравнению с ипратропия бромидом; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид как N-четвертичное антихолинергическое средство оказывает местный избирательный эффект, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных М-холиноблокирующих нежелательных реакций. Диссоциация от М₂-рецепторов происходит быстрее, чем от М₃-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении М₃ подтипа рецепторов над М₂-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких. Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного эффекта.

Фармакодинамические эффекты. Тиотропия бромид значительно увеличивает функцию лёгких (объём форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ₁), форсированную жизненную ёмкость лёгких) спустя 30 минут после однократной дозы на протяжении 24 часов. Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение первой недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Препарат значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую пациентами. Бронходилатирующий эффект, оцениваемый на протяжении года, не выявил проявлений толерантности.

Клиническая эффективность и безопасность. Тиотропия бромид значительно уменьшает одышку на протяжении всего периода лечения, улучшает переносимость физической нагрузки, снижает число обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо, значительно улучшает качество жизни, снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации. Применение в течение 4 лет приводит к стойкому увеличению ОФВ₁ без изменения темпов ежегодного снижения ОФВ₁. По сравнению с салметеролом увеличивает время до первого обострения (187 дней против 145), со снижением риска развития обострений на 17 %. У пациентов с бронхиальной астмой, продолжающих испытывать симптомы заболевания на фоне поддерживающей терапии ингаляционным кортикостероидом, добавление тиотропия приводит к достоверному улучшению функции лёгких, уменьшению числа серьёзных обострений и увеличению периода до их наступления; бронхорасширяющее действие сохраняется в течение 1 года без признаков тахифилаксии [3].

Тиотропий — четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворимое в воде.

Всасывание. При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия составляет около 19,5 % (капсулы); фракция препарата, достигающая лёгких, высокобиодоступна. После ингаляции раствора в системную циркуляцию поступает около 33 % величины ингаляционной дозы; приблизительно 40 % дозы осаждается в лёгких. Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 2–3 %. Приём пищи не влияет на всасывание тиотропия. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 5–7 минут после ингаляции. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация у пациентов с ХОБЛ составляет 10,5–12,9 пг/мл, у пациентов с бронхиальной астмой — 5,15 пг/мл.

Распределение. Связывание с белками плазмы составляет 72 %; объём распределения — 32 л/кг. Данные указывают на мультикомпартментный тип распределения. Тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Степень биотрансформации незначительна: после внутривенного введения в моче обнаруживается 74 % неизменённой субстанции. Тиотропий является эфиром, который расщепляется неферментным способом до спирта N-метилскопина (этанол-N-метилскопина) и дитиенилгликолиевой кислоты — соединений, не связывающихся с мускариновыми рецепторами. Менее 20 % дозы (после внутривенного введения) метаболизируется путём окисления цитохромом P450 с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов; в этом процессе участвуют изоферменты CYP2D6 и CYP3A4. Тиотропий даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A в микросомах печени человека.

Элиминация. Терминальный период полувыведения после ингаляции варьирует от 17 до 59 часов (27–45 часов у пациентов с ХОБЛ, около 34 часов у пациентов с астмой). Общий клиренс при внутривенном введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин. Тиотропий после внутривенного введения в основном выводится почками в неизменённом виде (74 %). Почечный клиренс превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. Тиотропий имеет линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне независимо от лекарственной формы. После длительного приёма один раз в сутки аккумуляции не наблюдается.

Особые группы. У пожилых пациентов наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия. У пациентов с ХОБЛ и среднетяжёлыми или тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) внутривенное введение приводило к двукратному увеличению концентрации препарата в плазме (AUC увеличивалось на 82 %, Cmax — на 52 %). Печёночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику, так как тиотропий преимущественно выводится почками и путём неферментативного расщепления эфирной связи.

• Гиперчувствительность к тиотропия бромиду, к атропину или его производным (например, ипратропию или окситропию).
• I триместр беременности [1,2].
• Детский возраст до 18 лет [1,2].

• Закрытоугольная глаукома.
• Гиперплазия предстательной железы.
• Обструкция шейки мочевого пузыря.
• Умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) — требуется тщательное наблюдение.

Беременность. Данные об использовании тиотропия при беременности у человека ограничены. В исследованиях на животных не получено указаний на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние на беременность, развитие эмбриона/плода, процесс родов или постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности предпочтительнее воздержаться от применения препарата во время беременности. Применение противопоказано в I триместре беременности; во II и III триместрах препарат не должен применяться, если только ожидаемая польза не превышает возможный риск для плода [1,2].

Лактация. Клинических данных о применении тиотропия у женщин, кормящих грудью, не имеется. В доклинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что небольшое количество тиотропия экскретируется в грудное молоко. Препарат не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только ожидаемая польза не превышает возможный риск для ребёнка; на период применения препарата необходимо прекратить кормление грудью [1,2,3].

Клинические данные о влиянии тиотропия бромида на фертильность отсутствуют [1,2,3]. Во время применения тиотропия бромида в доклинических исследованиях отрицательного воздействия на фертильность не обнаружено [1,2].

Аэрозоль для ингаляций дозированный, 9 мкг/доза [1]: ингаляционно. Рекомендуемая доза составляет 18 мкг (2 ингаляции) один раз в сутки в одно и то же время. Пациенты должны быть проинструктированы о правильном обращении с ингалятором.

Капсулы с порошком для ингаляций, 18 мкг [2]: ингаляционно с помощью устройства для ингаляций. Рекомендуется применять одну капсулу (18 мкг) в сутки в одно и то же время. Капсулы глотать нельзя; применяются только с устройством для ингаляций.

Раствор для ингаляций, 2,5 мкг/доза [3]: ингаляционно с помощью ингалятора Респимат. Рекомендуемая терапевтическая доза составляет две ингаляции спрея (5 мкг/терапевтическая доза) один раз в день в одно и то же время суток. При лечении бронхиальной астмы полный терапевтический эффект наступает через несколько дней.

Особые группы пациентов (все формы):

• Пожилые пациенты, пациенты с печёночной недостаточностью и пациенты с лёгкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) применяют препарат в рекомендуемой дозе.
• Пациенты с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) требуют тщательного наблюдения.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При применении высоких доз возможны проявления антихолинергического (М-холиноблокирующего) действия. Системные антихолинергические нежелательные реакции не выявлялись после однократной ингаляционной дозы до 282 мкг тиотропия у здоровых добровольцев. Билатеральный конъюнктивит в сочетании с сухостью во рту наблюдался у здоровых добровольцев после повторного применения однократной суточной дозы 141 мкг и исчезал при продолжении лечения. При применении максимально 36 мкг препарата в течение 4 недель у пациентов с ХОБЛ сухость во рту была единственной нежелательной реакцией. После 14-дневного ингаляционного применения в дозах до 40 мкг у здоровых лиц значимых неблагоприятных явлений, кроме сухости слизистой носа и ротоглотки, не наблюдалось. Острая интоксикация при случайном приёме капсул внутрь маловероятна вследствие низкой биодоступности [1,2,3].

Лечение. Специфические рекомендации в источниках не приведены; лечение симптоматическое. При случайном проглатывании капсулы системная токсичность маловероятна ввиду низкой пероральной биодоступности [2].

Симпатомиметики (бета-агонисты, в том числе длительно действующие β₂-агонисты). Возможно применение тиотропия в комбинации с симпатомиметиками, обычно используемыми для лечения ХОБЛ. Совместное применение с длительно действующими бета₂-агонистами не влияет на действие тиотропия; клинических признаков лекарственного взаимодействия не отмечалось [1,2,3].

Метилксантины. Возможно совместное применение тиотропия с метилксантинами без клинических признаков лекарственного взаимодействия [1,2,3].

Глюкокортикостероиды (пероральные и ингаляционные). Возможно применение тиотропия в комбинации с пероральными и ингаляционными глюкокортикостероидами. Совместное применение с ингаляционными глюкокортикостероидами и их комбинациями с длительно действующими β₂-агонистами не влияет на действие тиотропия [1,2,3].

Антихолинергические (М-холиноблокирующие) препараты. Разовое назначение одной дозы ипратропия бромида на фоне постоянного применения тиотропия у пациентов с ХОБЛ и у здоровых добровольцев не приводило к увеличению нежелательных реакций, изменению жизненных параметров и электрокардиограммы. Однако постоянное (длительное) совместное применение антихолинергических препаратов и тиотропия не изучалось и, следовательно, не рекомендуется [1,2,3].

Прочие средства для лечения дыхательных путей (антигистаминные препараты, муколитики, модификаторы лейкотриенов, кромоны, анти-IgE препараты). Тиотропия бромид применялся совместно с антигистаминными препаратами, муколитиками, модификаторами лейкотриенов, кромонами и анти-IgE препаратами без клинических признаков лекарственного взаимодействия [3].

Не для купирования острых приступов. Тиотропия бромид, как бронходилататор, применяемый один раз в сутки для поддерживающего лечения, не должен использоваться в качестве начальной терапии при острых приступах бронхоспазма, т.е. в неотложных случаях. В случае развития острого приступа используются быстродействующие β₂-агонисты [1,2,3].

Реакции гиперчувствительности. После ингаляции препарата могут развиваться немедленные реакции гиперчувствительности [1,2,3].

Парадоксальный бронхоспазм. Ингаляция препарата может привести к бронхоспазму [1,2,3].

Почечная недостаточность. Пациентов с умеренной или выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) следует тщательно наблюдать, как и при применении других лекарств, экскретирующихся преимущественно почками [1,2,3].

Защита глаз. Не следует допускать попадания препарата в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечёткое зрение, зрительные ореолы и появление цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаз, конъюнктивальным застоем и отёком роговицы могут свидетельствовать об остром приступе закрытоугольной глаукомы; при развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту [1,2,3].

Кратность применения. Препарат не следует применять чаще, чем один раз в день [1,2,3].

Бронхиальная астма. Препарат не должен использоваться для лечения бронхиальной астмы в качестве терапии первой линии; на фоне его приёма следует продолжать противовоспалительную терапию (например, ингаляционными кортикостероидами), даже если симптомы уменьшатся [3].

Исследований по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечёткости зрения при применении препарата могут оказывать такое влияние; следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности [1,2,3].