Тиогуанин (Tioguanine)

Тиогуанин является противоопухолевым антиметаболитом, используемым при лечении нескольких форм лейкемии. Антиметаболиты маскируются под пурин или пиримидин, которые становятся строительными блоками ДНК. Они предотвращают включение этих веществ в ДНК во время фазы "S" (клеточного цикла), останавливая нормальное развитие и деление. Тиогуанин был впервые синтезирован и введен в клинические испытания более 30 лет назад. Это 6-тиопуриновый аналог встречающихся в природе пуриновых оснований гипоксантина и гуанина. Внутриклеточная активация приводит к включению в ДНК ложного пуринового основания. Дополнительный цитотоксический эффект связан с его включением в РНК. Тиогуанин перекрестно резистентен к меркаптопурину. Цитотоксичность зависит от фазы клеточного цикла (S-фаза).

После приёма внутрь всасывается из желудочно-кишечного тракта около 30 % принятой дозы тиогуанина. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформируется в печени. Период полувыведения (T_½) составляет в среднем 80 минут. Выводится почками в виде метаболитов.

Острый лейкоз (миелобластный, монобластный, лимфобластный, недифференцированный); хронический миелолейкоз.

• Повышенная чувствительность к тиогуанину;

• угнетение функции костного мозга (лейкопения - менее 3 × 10⁹/л, тромбоцитопения - до 100 × 10⁹/л), в том числе вследствие предшествующей лучевой терапии;
• подагра или нефроуролитиаз в анамнезе;
• недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (катализирует образование активного метаболита);
• нарушение функции печени и почек;
• острые инфекционные заболевания (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай);
• беременность;
• период лактации.

• Пожилой возраст (более вероятны возрастные нарушения функции почек, что может потребовать снижения дозы);
• Предшествующая лучевая терапия.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие тиогуанина.

Женщины детородного возраста при применении тиогуанина и в течение последующих 6 месяцев должны применять надёжные методы контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если тиогуанин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Противопоказано при беременности (особенно I триместр).

Специальных исследований по безопасности применения тиогуанина в период грудного вскармливания не проведено.

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за возможного риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек назначают тиогуанин в меньшей дозе, при этом необходим контроль функционального состояния почек не реже 1 раза/нед.

Применение при нарушениях функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени назначают тиогуанин в меньшей дозе, при этом необходим контроль функционального состояния печени не реже 1 раза/нед.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, некроз и перфорация слизистой оболочки желудка и кишечника, стоматит, нарушение функции печени, желтуха, портальная гипертензия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, азооспермия.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд.

Прочие: редко - гиперурикемия и/или гиперурикозурия, мочекислая нефропатия (в случае быстрого лизиса клеток).

Симптомы

Ранние - тошнота, рвота, недомогание, гипертензия, потоотделение; поздние - миелосупрессия, азотемия.

Лечение

Приём препарата немедленно прекращают, проводят поддерживающую терапию, назначают переливание тромбоцитарной массы, колониестимулирующие факторы; при сепсисе - терапия антибиотиками. В настоящее время фармакологический антагонист тиогуанина неизвестен.

Цитостатическая эффективность при миелобластном лейкозе повышается при назначении в составе комбинированной терапии.

Глюкокортикостероиды и противоопухолевые антибиотики усиливают эффект тиогуанина (взаимно).

Бусульфан повышает риск развития узловой регенеративной гиперплазии, портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода.

При лечении подагры или гиперурикемии может потребоваться коррекция дозы противоподагрических препаратов (гиперурикемия на фоне лечения тиогуанином).

Инактивированные и живые вирусные вакцины можно использовать лишь с интервалом от 3 до 12 месяцев до и после проводимой противоопухолевой терапии.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени назначают тиогуанин в меньшей дозе, при этом необходим контроль функционального состояния этих органов не реже 1 раза/нед.

До начала и во время терапии тиогуанином следует регулярно проводить контроль показателей функции печени (активность АЛТ, АСТ, ЛДГ и уровень билирубина в плазме крови) и определение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Во время терапии и в течение 2 недель после ее окончания необходимо контролировать картину периферической крови и показатели костномозгового кроветворения не реже 2 раз/нед. При резко выраженном угнетении кроветворения тиогуанин следует отменить и назначить терапию, стимулирующую гемопоэз.

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

У больных с синдромом Леша-Нихена чувствительность к тиогуанину снижена.