Тиклопидин (Ticlopidine)

Тиклопидин является ингибитором агрегации тромбоцитов. Он вызывает дозозависимое подавление агрегации тромбоцитов и высвобождение некоторых тромбоцитарных факторов, а также удлинение времени кровотечения. Препарат не обладает значительной активностью in vitro, а только in vivo. Не было идентифицировано активно циркулирующих метаболитов тиклопидина. Тиклопидин подавляет агрегацию тромбоцитов в результате ингибирования АДФ-зависимого связывания фибриногена с мембраной тромбоцитов. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, он не ингибирует циклооксигеназу. Циклический АМФ тромбоцитов, по-видимому, не играет роли в этом механизме действия. После отмены препарата у большинства пациентов время кровотечения и другие функции тромбоцитов возвращаются к нормальным значениям в течение одной недели. Подавление агрегации тромбоцитов наступает в течение двух дней с начала применения тиклопидина в дозе 250 мг два раза в сутки. Максимальный эффект достигается на 5–8 день лечения при дозе 250 мг два раза в сутки. В терапевтической дозе тиклопидин подавляет АДФ-индуцированную (2,5 мкмоль/л) агрегацию тромбоцитов на 50–70 %. Более низкие дозы вызывают пропорционально меньшее подавление агрегации тромбоцитов.

Всасывание. После приема внутрь одноразовой стандартной дозы тиклопидина наблюдается быстрая абсорбция, с достижением максимального уровня в плазме через 2 часа после приема. Абсорбция практически полная. Назначение тиклопидина после еды улучшает биодоступность.

Распределение. Устойчивые концентрации тиклопидина в плазме крови достигаются после 7–10 дней приема препарата в дозе 250 мг два раза в сутки.

Биотрансформация. Тиклопидин метаболизируется в печени и выраженно подавляет активность изофермента CYP2B6. Тиклопидин также является ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP2D6, но в меньшей степени.

Элиминация. Средний период полувыведения тиклопидина при устойчивых концентрациях составляет приблизительно 30–50 часов. Однако подавление агрегации тромбоцитов не зависит от концентрации препарата в плазме крови. После приема внутрь препарата, меченного радиоактивным изотопом, 50–60 % было обнаружено в моче, 23–30 % — в кале.

Особые группы. Основные клинические исследования проводились с участием группы пациентов, средний возраст которых составил 64 года. Фармакокинетика тиклопидина у пожилых пациентов модифицирована, но его фармакологическая и терапевтическая активность при дозировке 500 мг в сутки не зависит от возраста.

• Профилактика артериальных тромботических осложнений (инсульт, инфаркт миокарда, смерть от сосудистого заболевания) у больных, перенесших ишемический инсульт, вызванный атеросклерозом сосудов головного мозга (I63) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг)
• Профилактика ишемических осложнений, особенно коронарных, у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и у больных с хроническими заболеваниями артерий нижних конечностей (перемежающаяся хромота) (I25; I73.9) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг)
• Профилактика повторного тромбоза при хроническом гемодиализе (Z99.2) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг)

• Повышенная чувствительность к тиклопидину в анамнезе.
• Геморрагический диатез.
• Заболевания со склонностью к кровотечениям (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, геморрагический инсульт в острой фазе).
• Заболевания крови с удлинением времени кровотечения.
• Гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе).
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Нарушения функции печени.
• Почечная недостаточность.
• Оперативные вмешательства, травмы и другие патологические состояния с риском развития кровотечения.
• Дети (эффективность и безопасность применения тиклопидина у детей не установлена).

Беременность. Тиклопидин противопоказан к применению при беременности.

Лактация. Тиклопидин противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

В источниках данные о влиянии тиклопидина на фертильность не представлены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (взрослые): только для взрослых, для приема внутрь. При всех показаниях препарат назначают в дозе 250 мг 2 раза в сутки, во время или после еды. Максимальная суточная доза может составлять 1 грамм (может назначаться только в течение короткого периода времени). При хронической почечной недостаточности необходимо снижение дозы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, нейтропения (включая тяжелую нейтропению), агранулоцитоз — Часто

Тромбоцитопения (в исключительных случаях сопровождающаяся гемолитической анемией) — Нечасто

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, аплазия костного мозга, панцитопения — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, периферическая невропатия, шум в ушах, астения — Частота не указана

Нарушения со стороны сосудов

Геморрагические осложнения, кровоподтеки, экхимозы, носовое кровотечение — Частота не указана

Внутримозговое кровоизлияние, гематурия, кровоизлияние в конъюнктиву, пери- и послеоперационные кровотечения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота — Часто

Тяжелая диарея с колитом (включая лимфоцитарный колит) — Очень редко

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Кожная сыпь (макулопапулезная сыпь или крапивница), часто с зудом — Часто

Многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла — Редко

Эксфолиативный дерматит, экзема/дерматит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности щелочной фосфатазы и «печеночных» трансаминаз (более чем в 2 раза выше верхней границы нормы), незначительное повышение концентрации билирубина — Часто

Гепатит (цитолитический и/или холестатический) — Редко

Фульминантный (молниеносный) гепатит — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, анафилаксия, ангионевротический отек, артралгия, васкулит, волчаночноподобный синдром, гиперчувствительность, нефропатия (иногда приводящая к почечной недостаточности), аллергическая пневмопатия, эозинофилия — Очень редко

Перекрестно-реактивная гиперчувствительность между препаратами группы тиенопиридинов (например, клопидогрел, празугрел) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальные заболевания легких, вызванные аллергическим пневмонитом — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Повышение уровня ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, триглицеридов и холестерина в сыворотке крови (в течение 1–4 месяцев лечения) — Частота не указана

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Повышение температуры — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Симптомы. На основании фармакодинамических свойств тиклопидина ожидается повышенный риск кровотечений и тяжелых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение. Необходим тщательный контроль функций жизненно важных органов и показателей гемостаза (время кровотечения). При передозировке рекомендуется промывание желудка и проведение поддерживающей терапии.

Ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и другие антиагреганты (клопидогрел, празугрел, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб)

При одновременном применении тиклопидина с ацетилсалициловой кислотой, НПВП, антиагрегантами (клопидогрел, празугрел, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб) может существенно увеличиваться риск развития кровотечения из-за потенциального аддитивного действия. Поэтому при необходимости применения вышеперечисленных комбинаций следует проводить регулярный клинический и лабораторный контроль (контроль времени кровотечения, МНО, АЧТВ).

Гепарин, пероральные антикоагулянты, тромболитики и пентоксифиллин

Комбинирование тиклопидина с гепарином, пероральными антикоагулянтами, тромболитиками и пентоксифиллином может существенно увеличивать риск развития кровотечения из-за потенциального аддитивного действия. Требуется регулярный клинический и лабораторный контроль.

Теофиллин (основание и соли) и аминофиллин

Повышение концентрации теофиллина в плазме крови с риском передозировки (за счет снижения плазменного клиренса теофиллина). Требуется клинический контроль, а также контроль концентрации теофиллина в плазме крови. Дозу теофиллина следует при необходимости скорректировать в ходе лечения тиклопидином и после его окончания.

Фенитоин

В редких случаях сообщалось о повышении концентрации и токсичности фенитоина при одновременном применении с тиклопидином (за счет подавления метаболизма фенитоина). Требуется клинический контроль и измерение концентрации фенитоина в плазме крови.

Циклоспорин

В очень редких случаях наблюдалось снижение концентрации циклоспорина в плазме крови. Следует контролировать концентрации циклоспорина в плазме крови при совместном применении тиклопидина и циклоспорина.

Дигоксин

Одновременное применение тиклопидина с дигоксином снижает на 15 % концентрацию последнего в плазме крови, что не должно отрицательно влиять на эффективность дигоксина.

Кетамин

Одновременное применение тиклопидина и кетамина может увеличивать концентрации кетамина в плазме крови, в основном за счет подавления CYP2B6-опосредованного метаболизма.

Антациды

Антациды, уменьшая всасывание, снижают концентрацию тиклопидина в плазме крови на 18 %.

Циметидин

Одновременный прием тиклопидина с циметидином может замедлять выведение тиклопидина.

Миелотоксические лекарственные средства

Миелотоксические лекарственные средства при одновременном применении с тиклопидином усиливают угнетение костномозгового кроветворения.

Бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики

В клинических исследованиях тиклопидин применялся одновременно с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и диуретиками. О клинически значимых неблагоприятных взаимодействиях не сообщалось.

Тиклопидин может вызывать гематологические или геморрагические побочные эффекты, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»).

Тяжелые исходы гематологических или геморрагических побочных эффектов чаще отмечаются при следующих условиях: несоблюдение контрольных мер, запоздалый диагноз и неадекватное терапевтическое вмешательство; совместное применение антикоагулянтов или ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как ацетилсалициловая кислота и НПВП.

В большинстве случаев тяжелая нейтропения или агранулоцитоз возникали в первые 3 месяца лечения тиклопидином. В таких случаях в костном мозге, как правило, отмечалось уменьшение числа клеток-предшественников миелоидного ряда.

Гематологический контроль. В начале лечения должен быть проведен дифференцированный клинический анализ крови (в том числе подсчет тромбоцитов), а затем его следует повторять каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии. Если лечение прекращено в ходе первых трех месяцев, в течение 2 недель после прекращения лечения необходим контроль количества нейтрофилов и тромбоцитов. В случае нейтропении (<1500 нейтрофилов/мм³) или тромбоцитопении (<100000 тромбоцитов/мм³) лечение следует прервать, а контрольные анализы крови с подсчетом тромбоцитов и других элементов крови проводить до получения нормальных результатов.

Контроль гемостаза. Тиклопидин следует применять с осторожностью у пациентов, у которых имеется повышенный риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Если пациенту предстоит хирургическое вмешательство, лечение следует прекратить как минимум за 10 дней до хирургического вмешательства. В случае срочной хирургической операции для сокращения риска кровотечений и уменьшения времени кровотечения можно использовать три метода, совместно или по отдельности: введение 0,5–1,0 мг/кг метилпреднизолона внутривенно (может быть повторено); введение десмопрессина в дозе 0,2–0,4 мкг/кг; трансфузия свежих тромбоцитов в форме концентрата тромбоцитной единицы.

Клинический контроль. Необходимо тщательно следить за появлением клинических признаков и симптомов неблагоприятных реакций, особенно в течение первых 3 месяцев терапии. Всех пациентов, принимающих тиклопидин, следует информировать о том, что при появлении признаков и симптомов, возможно связанных с нейтропенией (повышенная температура, боли в горле, изъязвления в полости рта), тромбоцитопенией и/или аномальным гемостазом (длительные или необычные кровотечения, кровоподтеки, пурпура, темный стул) и гепатитом (желтуха, темный цвет мочи, светлый стул), следует прекратить лечение и немедленно обратиться к врачу. Решение о возобновлении лечения должно приниматься только в соответствии с клиническими и лабораторными данными.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Клинический диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) может быть поставлен при наличии тромбоцитопении, гемолитической анемии, неврологических симптомов, дисфункции почек и высокой температуры. Начало может быть неожиданным. Большинство случаев было зафиксировано в первые 8 недель после начала терапии. Прогноз очень серьезный (известны летальные исходы), поэтому при подозрении на развитие ТТП пациенту следует незамедлительно обратиться к врачу. Согласно имеющимся данным, лечение с помощью плазмафереза может улучшить прогноз.

Нарушение функции печени. Так как тиклопидин подвергается интенсивному метаболизму в печени, препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени. При подозрении на нарушение функции печени следует провести анализ функции печени. Лечение должно быть прекращено, если развиваются признаки гепатита или желтухи.

Диарея. При тяжелой диарее лечение следует прекратить.

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Следует внимательно ознакомиться с анамнезом пациентов для выявления информации о возникавших в прошлом аллергических реакциях во время приема других тиенопиридинов (например, клопидогрел, празугрел), так как сообщалось о перекрестной реактивности между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать аллергические реакции легкой или тяжелой степени выраженности, такие как сыпь, ангионевротический отек, или гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. У пациентов, в анамнезе которых отмечались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, может увеличиваться риск развития такой же или другой реакции на другой препарат, относящийся к группе тиенопиридинов. Рекомендуется наблюдать за случаями перекрестной реактивности.

Неблагоприятные реакции тиклопидина, такие как головокружение, могут негативно повлиять на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами.