Тиболон (Tibolone)

Механизм действия После перорального приема тиболон быстро метаболизируется с образованием 3 фармакологически активных метаболитов, определяющих его фармакодинамические свойства: 2 метаболита тиболона (3-α-гидрокситиболон и 3-β-гидрокситиболон) обладают эстрогеноподобной активностью; и 3-й метаболит (дельта-4-изомер тиболона) обладает прогестагеноподобной и андрогеноподобной активностью. Фармакодинамические эффекты Тиболон восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе, облегчая связанные с их недостатком симптомы («приливы», ночная потливость, изменение настроения, депрессия, раздражительность, сухость и дискомфорт во влагалище, снижение либидо и др.). Уменьшение выраженности постменопаузальных симптомов наблюдается, как правило, в первые недели терапии. Тиболон предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников.

Всасывание. После перорального приема тиболон быстро и интенсивно всасывается. Прием пищи не оказывает существенного влияния на степень всасывания тиболона.

Распределение. Максимальные концентрации в плазме крови метаболитов 3-α-гидрокситиболона и 3-β-гидрокситиболона выше, чем у самого тиболона, но кумуляции не происходит.

Биотрансформация. В результате быстрого метаболизма тиболона его концентрации в плазме очень низкие. Концентрация дельта-4-изомера в плазме также очень низкая, в связи с чем ряд фармакокинетических параметров невозможно определить.

Элиминация. Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (преимущественно сульфатированных). Часть тиболона выводится почками, но большая часть выводится через кишечник. Период полувыведения активных метаболитов составляет от 5,78 до 7,71 часа.

Особые группы. У пациенток с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек. Фармакокинетика тиболона у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась.

• Лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузальном периоде (не ранее чем через 1 год после последней менструации при наступлении естественной менопаузы или сразу после хирургической менопаузы (двухсторонняя овариоэктомия)) (Таблетки 2,5 мг)
• Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказании к применению других лекарственных препаратов, применяемых для профилактики остеопороза (Таблетки 2,5 мг)

• Гиперчувствительность к тиболону
• Беременность и период грудного вскармливания
• Период менее 1 года после последней менструации
• Диагностированный (в том числе в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него
• Диагностированные (в том числе в анамнезе) злокачественные эстрогензависимые опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них
• Кровотечение из влагалища неясной этиологии
• Нелеченая гиперплазия эндометрия
• Тромбозы (венозные или артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения)
• Диагностированные тромбофилические состояния (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина III)
• Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе
• Выраженные или многочисленные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (в том числе фибрилляция предсердий, осложненные поражения клапанного аппарата сердца и подострый бактериальный эндокардит; неконтролируемая артериальная гипертензия; расширенное оперативное вмешательство, сопровождающееся длительной иммобилизацией; обширная травма; ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²))
• Сердечно-сосудистая недостаточность в стадии декомпенсации
• Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме
• Печеночная недостаточность
• Злокачественные или доброкачественные опухоли печени (в том числе аденома печени) в настоящее время или в анамнезе
• Порфирия
• Отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов, в анамнезе

• Лейомиома (фиброма матки) и/или эндометриоз
• Сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации
• Наличие факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, наличие рака молочной железы у ближайших родственников (мать, сестры))
• Контролируемая артериальная гипертензия
• Повышение концентрации холестерина в крови
• Сахарный диабет как при наличии, так и при отсутствии осложнений
• Желчекаменная болезнь
• Мигрень или сильная головная боль
• Системная красная волчанка
• Гиперплазия эндометрия в анамнезе
• Эпилепсия
• Бронхиальная астма
• Почечная недостаточность
• Отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов

Беременность. Применение тиболона в период беременности противопоказано.

Лактация. Применение тиболона в период грудного вскармливания противопоказано.

В источниках отдельно не описано. Тиболон не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.

Таблетки 2,5 мг (взрослые женщины в постменопаузе): препарат принимают по 1 таблетке в сутки, предпочтительно в одно и то же время каждый день, внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

В случае естественной менопаузы терапию следует начинать не ранее, чем через 1 год после последней менструации. В случае хирургической менопаузы (после двухсторонней овариоэктомии) терапию можно начинать сразу. Если прием препарата начинается ранее рекомендованного интервала, вероятность нерегулярных кровянистых выделений/кровотечений из влагалища может увеличиться.

Блистеры маркированы днями недели. Прием начинают с таблетки, отмеченной текущим днем, далее — согласно дням недели, без пропусков и перерывов при смене блистера или упаковки. При терапии тиболоном не следует дополнительно назначать гестагенсодержащие лекарственные препараты.

При пропуске приема: если с момента пропуска прошло не более 12 часов, пропущенную таблетку следует принять сразу же, как только пациентка вспомнит об этом; следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки более 36 часов), пропущенную таблетку принимать не нужно, следующая таблетка принимается в обычное время. Нельзя принимать 2 таблетки для восполнения пропуска приема.

При переходе с препарата для менопаузальной гормональной терапии (МГТ) с циклическим режимом приема (с гестагеном) терапию тиболоном начинают на следующий день после завершения предыдущего цикла. При переходе с комбинированного препарата для МГТ с непрерывным режимом приема терапию тиболоном можно начинать в любой день.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Рак молочной железы (повышение риска при применении более 5 лет) — частота не установлена

Рак эндометрия (повышение риска, зависящее от продолжительности применения) — частота не установлена

Рак яичников (повышение риска при длительном (5–10 лет) применении) — частота не установлена

Психические нарушения

Депрессия — частота не установлена

Деменция (при начале терапии в возрасте старше 65 лет) — частота не установлена

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — частота не установлена

Головная боль — частота не установлена

Мигрень — частота не установлена

Ишемический инсульт (повышение риска начиная с первого года терапии) — частота не установлена

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения (включая нечеткость зрения) — частота не установлена

Нарушения со стороны сердца

Ишемическая болезнь сердца (незначительное повышение риска) — частота не установлена

Нарушения со стороны сосудов

Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) — частота не установлена

Повышение артериального давления — частота не установлена

Желудочно-кишечные нарушения

Боль внизу живота — Часто

Диарея — частота не установлена

Метеоризм — частота не установлена

Панкреатит — частота не установлена

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз) — частота не установлена

Желчнокаменная болезнь — частота не установлена

Холецистит — частота не установлена

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Усиление роста волос, в том числе на лице — Часто

Акне — Нечасто

Кожные высыпания — частота не установлена

Зуд кожи — частота не установлена

Себорейный дерматит — частота не установлена

Хлоазма — частота не установлена

Многоформная эритема — частота не установлена

Узловатая эритема — частота не установлена

Сосудистая пурпура — частота не установлена

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в суставах — частота не установлена

Боль в мышцах — частота не установлена

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Выделения из влагалища — Часто

Утолщение эндометрия — Часто

Кровянистые выделения или кровотечение из влагалища — Часто

Боль в молочных железах — Часто

Генитальный зуд — Часто

Кандидозный вульвовагинит — Часто

Боль в области таза — Часто

Дисплазия шейки матки — Часто

Вульвовагинит — Часто

Вагинальный микоз — Нечасто

Нагрубание молочных желез — Нечасто

Болезненность сосков — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Задержка жидкости в организме — частота не установлена

Периферические отеки — частота не установлена

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Часто

Отклонение результатов мазка из шейки матки* — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) или частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Острая токсичность тиболона у животных очень низкая, поэтому токсических симптомов можно не ожидать даже при одновременном приеме нескольких таблеток тиболона. В случае острой передозировки могут развиться тошнота, рвота или кровотечение из половых путей.

Лечение. Лечение симптоматическое. Никакой специальной терапии не требуется.

Антикоагулянты (варфарин)

Тиболон усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО (международное нормализованное отношение). Одновременное применение тиболона и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце терапии тиболоном.

Субстраты CYP3A4

Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома Р4503А4 мидазолама. Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4.

Индукторы CYP3A4

Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут повысить метаболизм тиболона и таким образом повлиять на его терапевтический эффект.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Препараты, содержащие зверобой продырявленный, могут усиливать метаболизм эстрогенов и гестагенов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и гестагенов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Общие принципы терапии. Если какое-либо из состояний/заболеваний, требующих осторожного применения (см. раздел 15), имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача, поскольку эти состояния могут рецидивировать или обостряться во время лечения тиболоном.

Тиболон не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.

Решение о начале приема тиболона должно быть основано на оценке соотношения «польза-риск» с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.

Для лечения постменопаузальных симптомов тиболон необходимо назначать только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год необходимо проводить тщательную оценку риска и пользы терапии; продолжение терапии возможно лишь при благоприятном соотношении «польза-риск».

Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой, учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Медицинское обследование/наблюдение. До начала или возобновления терапии тиболоном следует собрать индивидуальный и семейный медицинский анамнез. Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) должно проводиться с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Профилактические повторные осмотры, в том числе маммография, проводятся не реже 1 раза в 6 месяцев; женщина должна быть информирована о необходимости сообщения лечащему врачу об изменениях в молочных железах.

Причины немедленной отмены терапии. Терапию следует немедленно прекратить при выявлении противопоказания и/или при следующих состояниях: желтуха или ухудшение функции печени; внезапное повышение артериального давления, отличающееся от обычных показателей, характерных для пациентки; возникновение головной боли типа мигрени.

Гиперплазия и рак эндометрия. Данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон; риск повышается с увеличением продолжительности применения препарата. Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования. В течение первых месяцев применения тиболона могут наблюдаться «прорывные» кровотечения и кровянистые выделения. При появлении кровянистых выделений/кровотечения на фоне приема тиболона, которые продолжаются более 6 месяцев от начала приема препарата либо начинаются через 6 месяцев после начала применения и продолжаются даже после того, как пациентка прекратила прием препарата, необходимо обратиться к врачу — это может быть признаком гиперплазии эндометрия.

Рак молочной железы. Данные клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в отношении риска развития рака молочной железы при приеме тиболона противоречивы, требуется проведение дальнейших исследований. По данным «Исследования миллиона женщин» было выявлено значительное увеличение риска развития рака молочной железы при применении дозы 2,5 мг; этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через 5 лет) после прекращения применения тиболона. Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием базы данных общей врачебной практики (GPRD).

Рак яичников. Рак яичников распространен значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительная (не менее 5–10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников. В «Исследовании миллиона женщин» было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов МГТ.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Данные об увеличении риска развития ВТЭ при применении тиболона недостаточны, однако нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон. Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ, и прием тиболона может увеличить этот риск (применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано, см. раздел 14). Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак. У пациенток после хирургических вмешательств необходимо особое внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в послеоперационном периоде; при необходимости длительной иммобилизации после операции рекомендовано временное прекращение приема тиболона за 4–6 недель до проведения операции, лечение не следует возобновлять до восстановления двигательной активности. Женщинам без ВТЭ в анамнезе, но с родственниками первой степени родства, имеющими в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг тромбофилических состояний; при выявлении тромбофилического состояния или серьезного нарушения системы гемостаза прием тиболона противопоказан. Для женщин, уже получающих лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения «польза-риск» применения тиболона. Если после начала лечения развивается ВТЭ, прием препарата необходимо прекратить. Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении симптомов потенциальной тромбоэмболии (например, боль и односторонний отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС). В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали МГТ. В эпидемиологических исследованиях с использованием базы данных GPRD не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, получавших тиболон.

Ишемический инсульт. Терапия тиболоном увеличивает риск возникновения ишемического инсульта начиная с первого года терапии. Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, эффект тиболона и риск инсульта тем выше, чем больше возраст пациентки. При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с нарушением зрения или без него необходимо как можно скорее обратиться к врачу; в этом случае нельзя принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения терапии, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.

Прочие эффекты. Терапия тиболоном приводит к значительному дозозависимому снижению холестерина ЛПВП (с -16,7 % при дозе 1,25 мг до -21,8 % при дозе 2,5 мг после двух лет применения), а также снижению общей концентрации триглицеридов и липопротеинов; снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП не являлось дозозависимым, концентрации холестерина ЛПНП не изменялись — клиническое значение этих данных пока неизвестно. Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача. Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время терапии тиболоном, так как редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, способствующие развитию панкреатита, отмечались во время терапии эстрогенами при данном состоянии. Прием тиболона может вызвать незначительное снижение концентрации в плазме крови тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего тироксина (Т4), концентрация общего трийодтиронина (Т3) не изменяется. Тиболон снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как концентрация кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и циркулирующего кортизола не изменяются. Применение препаратов для МГТ не улучшает когнитивную функцию; имеются данные о повышенном риске возможного развития деменции у женщин при начале непрерывной терапии в возрасте после 65 лет.

Не отмечено какого-либо действия тиболона на концентрацию внимания и способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.