Тиаприд (Tiapride)

Тиаприд — антипсихотическое средство, атипичный нейролептик, in vitro селективно блокирующий подтипы D2 и D3 дофаминовых рецепторов без наличия значимой аффинности к рецепторам основных центральных нейротрансмиттеров (включая серотонин, норадреналин, гистамин). Исследования нейрохимических и поведенческих реакций, проведенные in vivo, подтвердили эти свойства тиаприда, показав наличие антидофаминергических эффектов при отсутствии значимых седации, каталепсии и снижения когнитивных способностей [1,2].

Тиаприд способен воздействовать на дофаминовые рецепторы, предварительно уже сенсибилизированные к дофамину при применении каких-либо других антипсихотических средств, и с этим связывают его антидискинетические эффекты [1,2].

В некоторых экспериментальных моделях стресса на животных, включая алкогольную абстиненцию у мышей и приматов, была подтверждена анксиолитическая активность тиаприда. Тиаприд не показал формирования физической или психической зависимости [1,2].

Этим атипичным фармакодинамическим профилем объясняется клиническая эффективность тиаприда при многих расстройствах, включая гипердофаминергические состояния, такие как дискинезии и психоповеденческие нарушения, наблюдающиеся у пациентов с деменцией или у лиц, злоупотребляющих алкоголем, с меньшим количеством неврологических побочных эффектов по сравнению с типичными нейролептиками [1,2].

Тиаприд обладает выраженным анальгезирующим (как при интероцептивной, так и при экстероцептивной боли), противорвотным (за счет блокады дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра) и гипотермическим (за счет блокады дофаминовых рецепторов гипоталамуса) действием [1,2].

Абсорбция. После внутримышечной инъекции в дозе 200 мг максимальная концентрация тиаприда в плазме составляет 2,5 мкг/мл и достигается за 30 минут [2]. После приема внутрь в дозе 200 мг максимальная концентрация тиаприда в плазме достигается за 1 час и составляет 1,3 мкг/мл; абсорбция быстрая, биодоступность составляет 75 %. При приеме таблеток непосредственно перед приемом пищи биодоступность увеличивается на 20 %, а максимальная концентрация в плазме — на 40 %. Абсорбция в пожилом возрасте замедляется [1].

Распределение. Распределение в организме происходит быстро (менее 1 часа). Тиаприд проникает через гематоэнцефалический барьер и через плаценту без накопления. Объем распределения составляет 1,43 л/кг. У животных отмечали проникновение препарата в грудное молоко; соотношение концентраций в молоке и в крови составляло 1,2. Тиаприд не связывается с белками плазмы, слабо связывается с эритроцитами [1,2].

Биотрансформация. Тиаприд незначительно метаболизируется (до 15 %), метаболиты в основном неактивные. Конъюгированных метаболитов не обнаружено [1,2].

Элиминация. 70 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет 2,9 часа у женщин и 3,6 часа у мужчин. Выведение происходит преимущественно почками путем гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции, почечный клиренс составляет 330 мл/мин [1,2].

Особые группы. У пациентов с нарушенной функцией почек выведение тиаприда зависит от клиренса креатинина: при его снижении выведение тиаприда замедляется. Тиаприд слабо удаляется из крови с помощью гемодиализа (11±7 мг за 4 часа после внутримышечного введения в дозе 100 мг) [1,2].

• Гиперчувствительность к тиаприду
• Диагностированные или подозреваемые пролактинзависимые опухоли, например пролактинома гипофиза и рак молочной железы
• Феохромоцитома, подозрение на феохромоцитому
• Детский возраст:
  • до 6 лет — риск развития удушья при попадании таблетки в дыхательные пути (таблетки [1])
  • детский и подростковый возраст до 18 лет (раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2])
• Период грудного вскармливания
• Одновременный прием леводопы
• Одновременный прием каберголина, хинаголида

• У пациентов с предрасполагающими факторами для развития аритмий (с брадикардией менее 55 ударов в минуту; с электролитными нарушениями, в частности гипокалиемией, гипомагниемией; с врожденным удлинением интервала QT; с сопутствующей терапией препаратами, способными вызывать выраженную брадикардию, электролитные нарушения, замедлять внутрисердечную проводимость или удлинять интервал QT)
• У пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов
• У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями
• У пациентов пожилого возраста, в т.ч. с деменцией
• У пациентов с факторами риска развития инсульта
• У пациентов с почечной недостаточностью
• У пациентов с нарушениями функции печени
• У пациентов с эпилепсией
• У пациентов с факторами риска развития тромбоэмболий
• У пациентов, имеющих в анамнезе (в том числе семейном анамнезе) рак молочной железы
• Для таблетированной формы - у детей недостаточно данных о применении препарата у этой категории пациентов; у подростков в период полового созревания — из-за возможности развития нежелательных реакций со стороны эндокринной системы
• Во время беременности
• При одновременном применении лекарственных средств, содержащих этанол

Беременность. Имеются очень ограниченные данные по применению тиаприда у беременных женщин. Тиаприд проходит через плаценту. Применение препарата не рекомендуется при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных способов контрацепции [1,2].

Новорожденные, которые во время третьего триместра беременности подвергались внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов, включая тиаприд, имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидный синдром или синдром «отмены», которые могут варьировать по тяжести и продолжительности. Сообщалось о развитии психомоторного возбуждения, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома или затруднений при кормлении. Такие новорожденные должны находиться под регулярным медицинским наблюдением. Кроме этого, у таких новорожденных теоретически возможно развитие вздутия живота и задержки отхождения мекония, тахикардии, гипервозбудимости, особенно при одновременном приеме матерью во время беременности м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов [1,2].

Инъекционные препараты нейролептиков, применяемые в экстренных ситуациях, могут вызвать у беременных женщин снижение артериального давления [1,2].

Лактация. Исследования на животных показали, что тиаприд проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли тиаприд в грудное молоко человека, но риск воздействия на ребенка не исключается. При применении тиаприда грудное вскармливание противопоказано [1,2].

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами тиаприда (эффект, опосредованный пролактином) [1,2].

Таблетки 100 мг. [1]

Способ применения. Внутрь.

Режим дозирования

Необходимо всегда подбирать минимальную эффективную дозу, начиная лечение с низкой дозы и постепенно ее повышая. Суточная доза делится на 2–3 приема.

Взрослые

• Ажитация и агрессивные состояния при хроническом алкоголизме: 200–300 мг в сутки, курс лечения — не более 4 недель.
• Тяжелая форма хореи, тяжелая форма синдрома Жилля де ла Туретта: суточная доза 300–800 мг; лечение начинают с очень низкой дозы — 25 мг в сутки, с последующим постепенным увеличением до достижения минимальной эффективной дозы. Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально.

Дети: тяжелая форма хореи, тяжелая форма синдрома Жилля де ла Туретта — суточная доза обычно составляет 100–150 мг (3–6 мг/кг массы тела), максимальная суточная доза — 300 мг. Расстройства поведения с ажитацией и агрессивностью — суточная доза составляет 100–150 мг. Безопасность и эффективность тиаприда у детей в возрасте младше 6 лет не установлены.

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл [2]

Способ применения. Парентеральное введение используется только при невозможности перорального применения. Препарат может вводиться внутримышечно или внутривенно, однако предпочтительным является внутримышечный путь введения — при внутримышечном введении наблюдается меньше нежелательных реакций, чем при внутривенном. Введение проводится только в условиях, когда возможен контроль пациента медицинским персоналом и доступны средства для проведения реанимационных мероприятий.

Режим дозирования. Обычная доза составляет 200–300 мг в сутки, инъекции проводят каждые 4–6 часов, максимальная суточная доза — 1200 мг. В особых случаях при делирии или предделириозном состоянии — 400–1200 мг в сутки (максимально до 1800 мг в сутки). Продолжительность лечения — не более 4 недель.

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста: доза 200–300 мг в сутки должна достигаться постепенно; лечение начинают с дозы 50 мг 2 раза в сутки, затем доза может постепенно увеличиваться на 50–100 мг каждые 2–3 дня; средняя доза составляет 200 мг в сутки, максимальная — 300 мг в сутки [1, 2].

Пациенты с нарушением функции почек: выведение тиаприда коррелирует с клиренсом креатинина. При клиренсе креатинина 30–60 мл/мин дозу следует снижать на 25 %, при клиренсе креатинина 10–30 мл/мин — уменьшить в 2 раза, при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин — уменьшить в 4 раза по сравнению с дозами при нормальной функции почек [1,2].

Пациенты с нарушением функции печени: препарат незначительно метаболизируется в организме, однако при нарушении функции печени следует применять его с осторожностью [1,2].

Дети: тиаприд в таблетированной форме применяется у детей старше 6 лет; безопасность и эффективность у детей младше 6 лет не установлены. Раствор для внутривенного и внутримышечного введения противопоказан детям в возрасте от 0 до 18 лет [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данные по передозировке тиаприда ограничены. Избыточная седация, сонливость, угнетение сознания вплоть до комы, артериальная гипотензия, экстрапирамидная симптоматика. Имелись сообщения о летальных исходах при передозировке, главным образом при комбинации тиаприда с другими психотропными средствами [1,2].

Лечение. Отмена препарата, симптоматическая и дезинтоксикационная терапия, мониторинг жизненно важных функций организма, особенно сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развития желудочковых нарушений ритма), до полного исчезновения симптомов интоксикации. При появлении тяжелых экстрапирамидных симптомов — применение антихолинергических средств. Поскольку тиаприд слабо подвергается диализу, для его удаления из организма не рекомендуется применять гемодиализ. Специфического антидота нет [1,2].

Леводопа

Взаимный антагонизм леводопы и нейролептиков. Комбинация противопоказана [1,2].

Каберголин, хинаголид

Взаимный антагонизм между этими дофаминергическими препаратами и нейролептиками. Комбинация противопоказана [1,2].

Препараты, способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» или удлинять интервал QT

Препараты, вызывающие брадикардию (бета-адреноблокаторы; урежающие число сердечных сокращений блокаторы «медленных» кальциевых каналов — верапамил, дилтиазем; клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды); препараты, вызывающие гипокалиемию (калийвыводящие диуретики; слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника; амфотерицин В при внутривенном применении, глюкокортикостероиды, тетракозактид — гипокалиемия должна быть скорректирована перед приемом тиаприда); антиаритмические средства IA класса (хинидин, дизопирамид); антиаритмические средства III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); другие препараты — пимозид, сультоприд, сульпирид, галоперидол, тиоридазин, метадон, амисульприд, дроперидол, хлорпромазин, левомепромазин, циамемазин, пипотиазин, сертиндол, вералиприд; антидепрессанты — производные имипрамина; препараты лития; бепридил; цизаприд, дифеманила метилсульфат, вводимый внутривенно эритромицин, вводимый внутривенно спирамицин, мизоластин, вводимый внутривенно винкамин, галофантрин, лумефантрин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам). Комбинация не рекомендована; если избежать одновременного назначения нельзя — тщательное клиническое, лабораторное (контроль электролитов) и электрокардиографическое наблюдение [1,2].

Дофаминергические противопаркинсонические препараты (агонисты дофаминовых рецепторов)

Амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, прамипексол, ропинирол, селегилин. Взаимный антагонизм дофаминергических противопаркинсонических препаратов и нейролептиков; агонисты дофаминовых рецепторов могут вызвать или усилить психотическую симптоматику. Комбинация не рекомендована [1,2].

Этанол

Этанол усиливает седативное действие нейролептиков. Во время лечения тиапридом нельзя употреблять спиртные напитки и лекарственные препараты, содержащие этанол. Комбинация не рекомендована [1,2].

Ингибиторы холинэстеразы

Донепезил, ривастигмин, галантамин, пиридостигмина бромид, неостигмина бромид. Из-за способности этих препаратов вызывать брадикардию повышается риск развития желудочковых нарушений ритма. Требуется соблюдение осторожности [1,2].

Гипотензивные препараты

Аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии. Следует принимать во внимание [1,2].

Нитраты

Повышается риск снижения артериального давления, в частности развития ортостатической гипотензии. Следует принимать во внимание [1,2].

Средства, угнетающие функцию центральной нервной системы (ЦНС)

Производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов с седативным действием; гипотензивные средства центрального действия (клонидин, гуанфацин); баклофен; талидомид и пизотифен. Возможно кумулятивное угнетение ЦНС и снижение реакции. Следует принимать во внимание [1,2].

Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — потенциально летальное осложнение, возможное при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы, нарушением сознания. Признаки дисфункции вегетативной нервной системы (повышенное потоотделение, лабильность артериального давления и пульса) могут предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними предупреждающими симптомами. Наблюдались случаи с атипичными проявлениями ЗНС, такими как гипертермия без ригидности мышц или артериальной гипертензии, а также с менее выраженной гипертермией. В случае гипертермии неясного генеза тиаприд следует немедленно отменить и установить медицинское наблюдение за пациентом. Причина развития ЗНС остается невыясненной; предполагается роль блокады дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается врожденная предрасположенность. Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, нарушения водно-электролитного баланса (дегидратация, гипонатриемия), одновременное назначение препарата лития, органическое поражение мозга. Тиаприд следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих другие нейролептики или любые препараты, способные вызывать развитие ЗНС [1,2].

Удлинение интервала QT. Тиаприд может вызывать удлинение интервала QT, что увеличивает риск развития серьезных желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа «пируэт». Перед назначением терапии необходимо контролировать факторы, предрасполагающие к развитию тяжелых нарушений ритма: брадикардия менее 55 ударов в минуту; гипокалиемия, гипомагниемия; врожденный удлиненный интервал QT; одновременное применение других препаратов, вызывающих брадикардию, гипокалиемию, гипомагниемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT; прием алкоголя. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата. Следует провести ЭКГ-исследование до введения препарата или как только это станет возможным, и обеспечить медицинское наблюдение и постоянный мониторинг функции сердца [1,2].

Экстрапирамидный синдром. При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать антихолинергические препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов) [1,2].

Инсульт. В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо у пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого риска неизвестен; тиаприд следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта [1,2].

Пациенты пожилого возраста с деменцией. У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления летального исхода (преимущественно сердечно-сосудистой или инфекционной природы). У пожилых пациентов препарат следует применять с особой осторожностью из-за возможного риска угнетения сознания и наступления комы [1,2].

Венозные тромбоэмболические осложнения. При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда с летальным исходом. Тиаприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ВТО; такие факторы должны выявляться до начала и во время лечения, а также следует проводить мероприятия по профилактике тромбоэмболических осложнений [1,2].

Рак молочной железы. Тиаприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. У пациентов, имеющих в анамнезе (в том числе семейном) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность; такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением [1,2].

Пациенты с эпилепсией. Тиаприд может снижать порог судорожной активности; пациенты с эпилепсией должны находиться под строгим медицинским наблюдением [1,2].

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов. Кроме исключительных случаев, тиаприд не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона. При настоятельной необходимости лечения нейролептиками таких пациентов следует провести постепенное снижение доз агонистов дофаминовых рецепторов до полной отмены (резкая отмена может повысить риск развития ЗНС) [1,2].

Гематологические нарушения. При применении антипсихотических препаратов, включая тиаприд, наблюдались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Необъяснимые инфекции или лихорадка могут быть признаками гематологических нарушений и потребовать немедленного гематологического обследования [1,2].

Почечная недостаточность. При почечной недостаточности следует уменьшить дозу препарата из-за возможного риска развития комы вследствие нарушения выведения тиаприда [1,2].

Дети. Применение тиаприда у детей изучено недостаточно, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата детям; рекомендуется ежегодно проверять у детей способности к обучению, так как препарат может влиять на когнитивные функции, и регулярно корректировать дозу в зависимости от клинического состояния ребенка [1].

Даже при применении в рекомендованных дозах тиаприд может оказывать седативное действие, что приводит к нарушению способности управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности. Необходимо воздержаться от занятий этими видами деятельности во время применения тиаприда [1,2].