Тиротропин альфа (Thyrotropin alfa)

Механизм действия. Тиротропин альфа (рекомбинантный человеческий тиреотропный гормон) — гетеродимерный гликопротеин, произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Молекула тиротропина альфа состоит из двух субъединиц, соединенных нековалентной связью. Комплементарные ДНК (кДНК) кодируют синтез α-субъединицы, состоящей из 92 аминокислотных остатков с двумя N-связанными участками гликозилирования, и β-субъединицы, которая включает 118 аминокислотных остатков с одним N-связанным участком гликозилирования. По биохимическим свойствам тиротропин альфа сходен с естественным человеческим тиреотропным гормоном (ТТГ). Связывание тиротропина альфа с рецепторами ТТГ на поверхности эпителиальных клеток щитовидной железы стимулирует захват и органификацию йода, синтез и высвобождение тиреоглобулина, трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4).

Фармакодинамические эффекты. Пациентам с высокодифференцированным раком щитовидной железы проводится субтотальная или тотальная тиреоидэктомия. Для эффективного обнаружения остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы (с помощью сцинтиграфии с радиоактивным йодом или определения концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови) и для оптимальной деструкции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом необходимо достижение достаточно высокой концентрации ТТГ в сыворотке крови, обеспечивающей стимуляцию захвата радиоактивного йода и/или высвобождение тиреоглобулина. Стандартным методом повышения концентрации ТТГ является отмена супрессивной терапии тиреоидными гормонами (СТТГ), что, как правило, приводит к появлению симптомов и клинических признаков гипотиреоза. При применении тиротропина альфа стимулирующее влияние ТТГ на захват радиоактивного йода и высвобождение тиреоглобулина достигается в состоянии эутиреоза на фоне продолжения СТТГ, что позволяет избежать клинических проявлений гипотиреоза. Клиническая эффективность и безопасность. Применение в диагностических целях. Результаты двух исследований, в одном из которых оценивались два режима дозирования препарата: внутримышечно с интервалом 24 часа 2 раза (по 0,9 мг 2 раза) и с интервалом 72 часа 3 раза (по 0,9 мг 3 раза), продемонстрировали безопасность и эффективность его применения в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом и определением концентрации тиреоглобулина для выявления остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Эффективность стимуляции захвата радиоактивного йода при диагностической сцинтиграфии с помощью описанных режимов дозирования препарата не имела статистически значимых отличий от таковой на фоне отмены СТТГ. Стимуляция высвобождения тиреоглобулина под влиянием тиротропина альфа при обоих режимах дозирования способствовала повышению чувствительности, точности и прогностической ценности отрицательного результата определения концентрации тиреоглобулина, применяемого в качестве самостоятельного метода или в комбинации со сцинтиграфией с радиоактивным йодом, в сравнении с проведением аналогичного исследования на фоне продолжающегося приема гормонов щитовидной железы. В клинических исследованиях с выявлением остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы после абляции с помощью определения концентрации тиреоглобулина было показано, что определение концентрации тиреоглобулина после введения препарата является более чувствительным методом диагностики, чем определение концентрации тиреоглобулина на фоне СТТГ. Применение с целью долечебной стимуляции. В сравнительном исследовании, проведенном у 60 взрослых пациентов, перенесших тиреоидэктомию в связи с раком щитовидной железы, эффективность абляции остаточной тиреоидной ткани путем введения радиоактивного йода в дозе 100 мКи/3,7 ГБк (± 10 %) была сходной после отмены СТТГ и после введения препарата. Успешность абляции остаточной тиреоидной ткани оценивалась по результатам сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации сывороточного тиреоглобулина через 8±1 месяцев после лечения. Качество жизни пациентов значительно снижалось после отмены СТТГ, но при введении препарата в обоих режимах дозирования и по обоим показаниям поддерживалось на прежнем уровне. После завершения участия в первом исследовании пациенты могли принять участие в его продолжении. В ходе дополнительного исследования оценивались данные, полученные у 51 пациента. Основной целью дополнительного исследования являлось подтверждение результатов абляции остаточной тиреоидной ткани методом статической сцинтиграфии области шеи на фоне стимуляции тиротропином альфа. Медиана продолжительности времени после абляции радиоактивным йодом составляла 3,7 года. В ходе исследования также проводилось определение концентрации тиреоглобулина в условиях стимуляции тиротропином альфа. В целом, основное исследование и его продолжение продемонстрировали сопоставимую с отменой СТТГ эффективность препарата по степени повышения концентрации ТТГ в рамках подготовки к проведению постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом. В ходе двух масштабных проспективных, рандомизированных исследований — HiLo (Mallick) и ESTIMABL1 (Schlumberger) — проводилось сравнение различных методик абляции остаточной тиреоидной ткани у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, перенесших тиреоидэктомию. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп лечения с радиоактивным йодом (131I): тиротропин альфа + 30 мКи 131I, тиротропин альфа + 100 мКи 131I, отмена СТТГ + 30 мКи 131I или отмена СТТГ + 100 мКи 131I. Эффективность лечения оценивалась приблизительно через 8 месяцев. Результаты сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина (n=421) в исследовании HiLo (Mallick) показали, что абляция была успешной приблизительно у 86 % пациентов, в исследовании ESTIMABL1 (Schlumberger) общая частота успешной абляции (по результатам ультразвукового исследования шеи и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина [n=684]) составляла 92 %. В рамках исследования ESTIMABL1 у 726 (97 %) из 752 пациентов проводилось последующее изучение отдаленных результатов на предмет рецидива заболевания. Медиана наблюдения составила 5,4 года (0,5–9,2 года). В рамках исследования HiLo у 434 (99 %) из 438 пациентов проводилось последующее изучение отдаленных результатов на предмет рецидива заболевания. Медиана наблюдения составила 6,5 лет (4,5–7,6 года). Данные долгосрочного последующего наблюдения в исследованиях ESTIMABL1 и HiLo подтвердили сходные результаты для пациентов во всех четырех группах лечения. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что введение радиоактивного йода в низкой дозе в комбинации с тиротропином альфа является эффективным методом лечения, который позволяет снизить уровень радиационного воздействия на организм. Кроме того, было показано, что тиротропин альфа обладает не меньшей эффективностью по сравнению с отменой СТТГ в проведении долечебной стимуляции для постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом.

Всасывание. Фармакокинетика изучалась у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, получавших однократные внутримышечные инъекции препарата в дозе 0,9 мг. После инъекции средняя максимальная концентрация (Cmax) тиротропина альфа составляла 116±38 мМЕ/л и достигалась приблизительно через 13±8 часов после введения препарата.

Распределение. В источнике данные не представлены.

Биотрансформация. В источнике данные не представлены.

Элиминация. Период полувыведения составлял 22±9 часов. Считается, что тиротропин альфа выводится из организма, главным образом, почками и в меньшей степени — через кишечник.

Особые группы. Анализ данных, полученных в пострегистрационном периоде, показал, что у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии (ХЗПТС), находящихся на диализе, имеет место значительное замедление выведения препарата, что приводит к пролонгации повышения концентрации ТТГ до нескольких дней после введения препарата.

• Взрослым в возрасте старше 18 лет в качестве дополнительного диагностического средства вместе с определением концентрации сывороточного тиреоглобулина в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом или без нее с целью выявления остаточной тиреоидной ткани или высокодифференцированного рака щитовидной железы у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих супрессивную терапию тиреоидным гормоном (СТТГ) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 0,9 мг)
• У пациентов группы низкого риска с высокодифференцированным раком щитовидной железы, у которых концентрация сывороточного тиреоглобулина не достигает порога обнаружения на фоне СТТГ и не повышается при стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (рчТТГ), для контроля результатов лечения допустимо использовать определение сывороточной концентрации тиреоглобулина, стимулированного рчТТГ (Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 0,9 мг)
• Долечебная стимуляция перед процедурой абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом в дозах от 30 мКи (1,1 ГБк) до 100 мКи (3,7 ГБк) у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы после субтотальной или тотальной тиреоидэктомии, у которых отсутствуют признаки наличия отдаленных метастазов (Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 0,9 мг)

• Гиперчувствительность к бычьему или человеческому тиреотропному гормону.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков).

• У пациентов категории высокого риска, в частности у пожилых пациентов с заболеваниями сердца (с поражением клапанов сердца, кардиомиопатией, ишемической болезнью сердца, тахиаритмиями, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска);
• У пациентов со значительной массой остаточной ткани щитовидной железы (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска);
• У пациентов с наличием метастазов рака щитовидной железы в органах, особенно находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи (рекомендуется предварительное лечение глюкокортикостероидами).

Беременность. Исследования репродуктивной токсичности тиротропина альфа у лабораторных животных не проводились. Сведения о потенциальном повреждающем воздействии тиротропина альфа на плод при его применении во время беременности, а также о влиянии препарата на репродуктивную функцию не получены. Применение препарата в сочетании с диагностической сцинтиграфией всего тела противопоказано во время беременности в связи с риском воздействия высоких доз радиоактивного материала на плод.

Лактация. Сведения о проникновении тиротропина альфа или его метаболитов в грудное молоко человека отсутствуют. Нельзя исключить риск в отношении младенца, находящегося на грудном вскармливании. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследования репродуктивной токсичности тиротропина альфа у лабораторных животных не проводились. Сведения о влиянии препарата на репродуктивную функцию не получены.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 0,9 мг (взрослые): препарат должен применяться под контролем лечащего врача, имеющего опыт лечения рака щитовидной железы. Рекомендованный режим дозирования — две внутримышечные инъекции по 0,9 мг с интервалом 24 часа.

Способ введения. Препарат нельзя вводить внутривенно. После восстановления лиофилизата водой для инъекций 1,0 мл полученного раствора (0,9 мг тиротропина альфа) вводят в ягодичную мышцу. Введение радиоактивного йода в рамках процедур сцинтиграфии или абляции должно производиться через 24 часа после последней инъекции препарата. Диагностическая сцинтиграфия должна быть проведена через 48–72 часа после введения радиоактивного йода, в то время как проведение сцинтиграфии после абляции может быть отложено еще на несколько дней до снижения фоновой радиоактивности. Забор образца плазмы крови для контрольного определения концентрации плазменного тиреоглобулина в диагностических целях должен осуществляться через 72 часа после последней инъекции препарата. Применение препарата в сочетании с определением концентрации тиреоглобулина в рамках клинического наблюдения пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, перенесших тиреоидэктомию, должно проводиться в соответствии с соответствующими общепринятыми рекомендациями.

Приготовление раствора. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций должен быть восстановлен водой для инъекций. Для одной инъекции требуется только один флакон препарата; каждый флакон предназначен только для однократного применения. С соблюдением асептической техники добавить 1,2 мл воды для инъекций к лиофилизату во флаконе. Осторожно перемешать содержимое флакона до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать. Общий объем препарата во флаконе после растворения порошка составляет 1,2 мл. pH раствора равняется приблизительно 7,0. Полученный раствор необходимо осмотреть для выявления инородных частиц или нехарактерной окраски; при выявлении инородных частиц, помутнения или нехарактерной окраски раствора его применение не допускается. Набрать в шприц 1,0 мл раствора из флакона; в этом объеме содержится 0,9 мг тиротропина альфа. Препарат не содержит консервантов; все неиспользованные остатки раствора подлежат немедленной утилизации. Раствор должен быть введен пациенту не позднее 3 часов после разведения, но может оставаться химически стабильным в течение периода до 24 часов при хранении в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Микробиологическая безопасность раствора зависит от соблюдения условий и правил асептики во время его приготовления.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: результаты контролируемых исследований в диагностических целях продемонстрировали, что показатели безопасности и эффективности препарата не отличались между группами пациентов младше и старше 65 лет; коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии (ХЗПТС), находящихся на диализе, имеет место значительное замедление выведения препарата, что приводит к пролонгации повышения концентрации ТТГ до нескольких дней после введения и может повышать вероятность возникновения головной боли и тошноты; исследований по альтернативному режиму дозирования у пациентов с ХЗПТС не проводилось, поэтому рекомендаций по снижению дозы у данной группы пациентов дать нельзя; у пациентов с нарушением функции почек требуется тщательный расчет дозы радиоактивного йода врачом-радиологом. Пациенты с нарушением функции печени: особые указания по применению у пациентов со снижением функции печени отсутствуют. Дети: в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у детей и подростков в возрасте до 18 лет применение препарата у данной категории пациентов противопоказано.

Инфекции и инвазии

Грипп — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Отек опухоли — Частота неизвестна

Боль в местах локализации метастазов — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гипертиреоз — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Агевзия — Нечасто

Дисгевзия — Нечасто

Парестезия — Нечасто

Инсульт — Очень редко

Тремор — Частота неизвестна

Гемиплегия — Частота неизвестна

Гемипарез — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Потеря зрения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Частота неизвестна

Фибрилляция предсердий — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Приливы — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Частота неизвестна

Отек гортани — Частота неизвестна

Респираторный дистресс-синдром — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Рвота — Часто

Диарея — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Кожный зуд — Частота неизвестна

Гипергидроз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в шее — Нечасто

Боль в спине — Нечасто

Артралгия — Частота неизвестна

Миалгия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто

Астения — Часто

Гриппоподобное состояние — Нечасто

Ощущение жара — Нечасто

Дискомфорт в месте инъекции — Частота неизвестна

Боль в месте инъекции — Частота неизвестна

Зуд в месте инъекции — Частота неизвестна

Сыпь в месте инъекции — Частота неизвестна

Крапивница в месте инъекции — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение концентрации ТТГ — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данные о превышении рекомендованных дозировок препарата были получены только в ходе клинических исследований и программы специального лечения. У трех участников клинических исследований и одного пациента из программы специального лечения применение препарата в повышенной дозе привело к развитию ряда клинических симптомов. У двух пациентов внутримышечное введение препарата в дозе 2,7 мг вызывало тошноту, которая у одного из них сопровождалась общей слабостью, головокружением и головной болью. У третьего пациента внутримышечное введение препарата в дозе 3,6 мг обусловило тошноту, рвоту и «приливы». В ходе программы специального лечения был зарегистрирован клинический случай введения 4 доз препарата по 0,9 мг в течение 6 дней 77-летнему пациенту с метастатическим раком щитовидной железы, у которого не была выполнена тиреоидэктомия. Через 2 дня у пациента развилась фибрилляция предсердий, декомпенсированная сердечная недостаточность с летальным инфарктом миокарда. Еще у одного участника клинических исследований клинические симптомы возникли после введения препарата внутривенным способом. Через 15 минут после однократного болюсного введения в дозе 0,3 мг у пациента развились выраженная тошнота, рвота, повышенное потоотделение, артериальная гипотензия и тахикардия.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется проводить мероприятия, направленные на восстановление водного баланса. При необходимости показано введение противорвотных средств.

Специальные исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводились.

Тиреоидные гормоны

В ходе клинических исследований не зарегистрировано случаев взаимодействия между препаратом и тиреоидными гормонами — трийодтиронином (Т3) и тироксином (Т4). Применение препарата позволяет проводить сцинтиграфию с радиоактивным йодом в состоянии эутиреоза на фоне супрессивной терапии тиреоидными гормонами.

Радиоактивный йод

Анализ кинетики радиоактивного йода свидетельствует о том, что его клиренс в состоянии эутиреоза приблизительно на 50 % выше, чем при гипотиреозе, для которого характерно снижение функции почек. Повышение клиренса радиоактивного йода способствует сокращению времени его удержания в организме в ходе сцинтиграфии. Этот фактор должен быть учтен при выборе дозы радиоактивного йода для проведения сцинтиграфии.

Фармацевтическая несовместимость

В связи с отсутствием исследований по взаимодействию данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Пациенты категории высокого риска. Требуется тщательная оценка соотношения «польза — риск» применения препарата у пациентов из категории высокого риска, в частности у пожилых пациентов с заболеваниями сердца (поражением клапанов сердца, кардиомиопатией, ишемической болезнью сердца, тахиаритмиями, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия.

Транзиторное повышение концентрации тиреоидных гормонов. Препарат способен вызывать транзиторное, но значительное повышение сывороточных концентраций гормонов щитовидной железы у пациентов с достаточной массой сохранной тиреоидной ткани. В связи с этим у пациентов со значительной массой остаточной ткани щитовидной железы применение препарата требует тщательной индивидуальной оценки соотношения «польза — риск».

Диагностическая информативность. Применение препарата в качестве альтернативы отмене СТТГ перед сцинтиграфией всего тела (СВТ) и определением концентрации тиреоглобулина позволяет максимально повысить чувствительность данных методов при выявлении остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Обследование с применением препарата может давать ложноотрицательные результаты. Если остается высокая степень подозрения на наличие метастатического процесса, для подтверждения полученных результатов рекомендуется проведение СВТ и определение концентрации сывороточного тиреоглобулина на фоне отмены СТТГ.

Антитела к тиреоглобулину. Выработка аутоантител к тиреоглобулину может иметь место у 18–40 % пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы и может являться причиной ложноотрицательных результатов определения концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови. В связи с этим необходимо проводить сочетанное определение концентрации тиреоглобулина и антител к нему.

Влияние на рост и размеры опухоли. У пациентов с раком щитовидной железы зарегистрировано несколько случаев стимуляции роста опухоли во время отмены СТТГ в диагностических целях, что могло быть связано с длительным повышением концентрации ТТГ. Применение тиротропина альфа, как и отмена СТТГ, теоретически может вызывать стимуляцию опухолевого роста. В клинических исследованиях при применении тиротропина альфа, сопровождающегося кратковременным повышением концентрации сывороточного ТТГ, не наблюдалось активации роста опухоли.

Локальный отек и кровоизлияния в метастазах. Вследствие повышения концентрации ТТГ после введения препарата у пациентов с метастазами рака щитовидной железы может возникать локальный отек или очаговые кровоизлияния в местах локализации метастазов (в особенности в органах, находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи), что приводит к увеличению размеров опухоли. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли (например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения). На фоне применения тиротропина альфа зарегистрированы случаи отека гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующих трахеотомии, а также появления боли в местах локализации метастазов. Рекомендуется рассмотреть вопрос о предварительном проведении терапии глюкокортикостероидами у пациентов, у которых местное увеличение опухоли может сдавить жизненно важные анатомические структуры.

Антитела к тиротропину альфа. В клинических исследованиях с участием 481 пациента случаи выработки антител к тиротропину альфа отсутствовали как после однократного, так и после повторного ограниченного (27 пациентов) введения препарата. После введения препарата не рекомендуется проводить определение концентрации ТТГ. Нельзя исключить образования антител, которые могут повлиять на результаты определения эндогенного ТТГ, проводимого при регулярном наблюдении.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек требуется тщательный расчет дозы радиоактивного йода врачом-радиологом.

Применение препарата может снижать способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами, так как сообщалось о развитии головокружения и головной боли после его введения.