Тиоридазин (Thioridazine)

Оказывает антипсихотическое, транквилизирующее, антидепрессивное, противозудное и противорвотное действие. Механизм антипсихотического действия обусловлен блокадой постсинаптических допаминовых рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. Центральное противорвотное действие обусловлено угнетением или блокадой допаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне ствола головного мозга, периферическое - блокадой блуждающего нерва в ЖКТ. Также обладает α-адреноблокирующим и м-холиноблокирующим действием. Блокада гистаминовых H1-рецепторов и м-холинорецепторов наиболее выражена среди всех нейролептиков. В малых дозах оказывает анксиолитическое действие, снижает чувство напряженности и тревоги, в более высоких дозах проявляет антипсихотические (нейролептические) свойства.

Абсорбция высокая. Биотрансформация в печени (CYP1A2, 2D6) с образованием активного метаболита - мезоридазина; ингибитор - CYP2D6. Период полувыведения составляет 21-25 ч.

Шизофрения (в качестве препарата второй линии терапии у пациентов, которым противопоказаны другие препараты, или отсутствует лечебный эффект при приеме других лекарственных средств).

Психотические расстройства, сопровождающиеся гиперреактивностью и возбуждением.

Тяжелые нарушения поведения, связанные с агрессивностью, неспособностью к длительной концентрации внимания.

Психомоторное возбуждение различного генеза.

Неврозы, сопровождающиеся страхом, тревогой, психомоторным возбуждением, психоэмоциональным напряжением, нарушением сна, навязчивыми состояниями, депрессивными расстройствами.

Абстинентный синдром (токсикомания, алкоголизм).

В детской психиатрии применяют при нарушениях поведения с повышенной психомоторной активностью.

Гиперчувствительность, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия), выраженное угнетение ЦНС и коматозные состояния любой этиологии, травма головы, прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга, беременность, кормление грудью, детский возраст (до двух лет).

Алкоголизм, патологические изменения крови, рак молочной железы, закрытоугольная глаукома, гиперплазия простаты, печеночная и/или почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (период обострения), заболевания, сопровождающиеся повышенным риском развития тромбоэмболических осложнений, эпилепсия, микседема, хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей), синдром Рейе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков), кахексия, рвота, пожилой возраст.

При беременности применение препарата возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Адекватные и хорошо контролируемые исследования безопасности препарата при беременности не проводилось.

При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Рекомендации FDA категории С.

При острых психозах, мании и ажитационных депрессиях в амбулаторных условиях применяют по 150-400 мг в сутки, в стационаре - по 250-800 мг в сутки (средняя доза - 486 мг в cутки, максимальная - 800 мг в сутки).

При легких умственных и эмоциональных расстройствах - по 30-75 мг в сутки, при среднетяжелых расстройствах - по 50-200 мг в сутки.

Применение у детей при шизофрении: внутрь. До 2 лет: доза не установлена. 2-12 лет: по 10-25 мг 2-3 раза в сутки; поддерживающая доза - по 2,5-3 мг/кг или 7,5 мг/м² 3-4 раза в сутки. 12 лет и старше: по 50-100 мг 1-3 раза в сутки; поддерживающая доза - по 50-200 мг 2-4 раза в сутки.

Со стороны ЦНС: спутанность сознания, поздние дискинезии, ажитация, возбуждение, бессонница, экстрапирамидные и дистонические расстройства, паркинсонизм, эмоциональные нарушения, нарушения терморегуляции, снижение судорожного порога, обморок, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: гипосаливация, анорексия, повышенный аппетит, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, паралитическая кишечная непроходимость, гипертрофия сосочков языка, холестатический гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия, изменение ЭКГ, в том числе дозозависимое удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, гранулоцитопения, эозинофилия, тромбоцитопения, апластическая анемия, панцитопения.

Аллергические реакции: кожные аллергические реакции, эритема, сыпь, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, бронхоспастический синдром, заложенность носа, фотофобия.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо, нарушение эякуляции, дисменорея, гиперпролактинемия, гинекомастия, парадоксальная ишурия, дизурия, приапизм.

Со стороны эндокринной системы: ложноположительные тесты на беременность, увеличение массы тела.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, фотофобия.

Прочие: меланоз кожи (при длительном применении в высоких дозах).

Симптомы

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, снижение АД, шок, изменения на ЭКГ, удлинение интервалов QT и PR, неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т, брадикардия, синусовая стенокардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, "пируэтная" тахикардия, угнетение функции миокарда.

Со стороны ЦНС: седативный эффект, экстрапирамидные расстройства, спутанность сознания, ажитация, гипотермия, гипертермия, судороги, арефлексия, кома.

Со стороны вегетативной нервной системы: мидриаз, миоз, сухость кожи и слизистой оболочки полости рта, заложенность носа, задержка мочи, нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания, апноэ, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: снижение моторики, запор, кишечная непроходимость.

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, уремия.

Токсичность начинает проявляться при концентрации тиоридазина в плазме более 10 мг/л, при концентрации 20-80 мг/л наступает смерть.

Лечение

Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и наладить адекватную оксигенацию и легочную вентиляцию. Немедленно начать длительный мониторинг сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ). Лечение заключается в коррекции электролитных нарушений и кислотно-щелочного баланса, введении лидокаина (рекомендуется соблюдать осторожность вследствие повышенного риска возникновения судорог), фенитоина, изопротеренола, вплоть до установки искусственных водителей ритма и дефибрилляции. Ввиду возможного дополнительного удлинения интервала QT следует избегать применения дизопирамида, прокаинамида и хинидина. Коррекция сниженного АД может потребовать введения инфузионных растворов и вазопрессоров. При устойчиво низком АД показано введение фенилэфрина, норэпинефрина или метараминола. Альфа-адреноблокирующее свойства производных фенотиазина не позволяют применять неселективные альфа- и бета-адреномиметики (эпинефрин, допамин) - риск парадоксальной вазодилатации.

Для удаления неабсорбированной дозы препарата рекомендуется проводить промывание желудка с применением активированного угля. Индукция рвоты менее предпочтительна ввиду риска дистопии и потенциальной аспирации рвотных масс.

Острые экстрапирамидные расстройства купируют дифенгидрамином или тригексифенидилом.

При купировании судорог следует избегать введения барбитуратов (риск усугубления угнетения дыхания).

За счет высокого объема распределения и сильного связывания с белками плазмы форсированный диурез, гемоперфузия, гемодиализ и изменение рН мочи скорее всего не влияют на выведение производных фенотиазина из организма.

Синергизм действия с общими анестетиками, наркотическими анальгетиками, барбитуратами, этанолом, атропином.

Усиливает гепатотоксическое действие гипогликемических средств. С амфетамином - действует антагонистически.

С леводопой - уменьшает противопаркинсоническое действие.

Применение с эпинефрином может привести к внезапному и выраженному снижению АД.

С гуанетидином - уменьшает антигипертензивное действие последнего, но усиливает действие других антигипертензивных средств, что увеличивает риск появления значительной ортостатической гипотензии.

Уменьшает действие антикоагулянтов.

Действие тиоридазина могут ослаблять противосудорожные препараты, циметидин.

Хинидин потенцирует кардиодепрессивное действие.

Эфедрин способствует парадоксальному снижению АД.

Симпатомиметики усиливают аритмогенное действие.

Пробукол, астемизол, цизаприд, дизопирамид, эритромицин, пимозид, прокаинамид и хинидин способствуют дополнительному удлинению интервала QT, что увеличивает риск развития желудочковой тахикардии.

Антитиреоидные препараты увеличивают риск развития агранулоцитоза.

Уменьшает эффект средств, понижающих аппетит (за исключением фенфлурамина).

Снижает эффективность рвотного действия апоморфина, усиливает его угнетающее действие на ЦНС.

Повышает концентрацию в плазме пролактина и препятствует действию бромокриптина.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, мапротилином, ингибиторами МАО, блокаторами гистаминовых Н1-рецепторов возможно удлинение и усиление седативного и м-холиноблокирующего эффектов.

С тиазидными диуретиками - усиление гипонатриемии.

С препаратами лития - снижение всасывания в ЖКТ, увеличение скорости выведения ионов лития почками, усиление выраженности экстрапирамидных нарушений, ранние признаки интоксикации литием (тошнота и рвота) могут маскироваться противорвотным эффектом тиоридазина.

В комбинации с бета-адреноблокаторами способствует усилению гипотензивного эффекта, повышается риск развития необратимой ретинопатии, аритмий и поздней дискинезии.

Взаимодействие с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (цизаприд), и ингибиторами изофермента CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин), может способствовать возникновению аритмий, в том числе пируэтной тахикардии.

При взаимодействии с флувоксамином, пропранололом, пиндололом может повышаться содержание тиоридазина в плазме крови, что увеличивает риск возникновения аритмий.

Нет сведений об эффективности тиоридазина в лечении деменции. Его применение у таких пациентов приводит к манифестации побочных реакций и тревоги.

При лечении шизофрении у пожилых пациентов тиоридазин равен по эффективности другим антипсихотическим средствам, но требуются долгосрочные исследования хорошего качества. Частота возникновения нежелательных лекарственных реакций при приеме тиоридазина меньше, чем при использовании других нейролептиков.

Tиоридазин более эффективен в лечении алкогольного абстинентного синдрома, чем хлордиазепоксид.

При лечении шизофрении тиоридазин демонстрирует меньшее количество побочных эффектов, чем хлорпромазин и трифлуоперазин.