Тиопентал натрия (Thiopental)

Тиопентал натрия — средство для неингаляционной общей анестезии ультракороткого действия, производное тиобарбитуровой кислоты. Обладает выраженной снотворной, некоторой миорелаксирующей и слабой анальгезирующей активностью.

Центральная нервная система (ЦНС):

Замедляет открытие ГАМК-зависимых хлорных каналов на постсинаптической мембране нейронов головного мозга, удлиняет время входа ионов хлора внутрь клетки и вызывает гиперполяризацию мембраны. Подавляет возбуждающее действие аминокислот (аспартата и глутамата). В больших дозах непосредственно активирует ГАМК-рецепторы (ГАМК-стимулирующее действие). Обладает противосудорожной активностью, повышая порог возбудимости нейронов и блокируя проведение судорожного импульса. После в/в введения анестезия развивается через 30–40 с и продолжается 10–30 мин после однократной дозы. При пробуждении отмечается некоторая сонливость и ретроградная амнезия. Анальгезирующее действие прекращается одновременно с пробуждением.

Дыхательная система:

Угнетает (дозозависимо) дыхательный центр и уменьшает его чувствительность к углекислому газу. При быстром введении или передозировке — апноэ, ларингоспазм, бронхоспазм.

Сердечно-сосудистая система (ССС):

Оказывает дозозависимое кардиодепрессивное действие: уменьшает ударный объём и минутный объём крови, снижает артериальное давление. Увеличивает ёмкость венозной системы, снижает печёночный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Оказывает возбуждающее влияние на n.vagus — возможен ларингоспазм и гиперсекреция слизи.

Метаболизм мозга:

Снижает интенсивность метаболических процессов в головном мозге, утилизацию глюкозы и кислорода. Способствует снижению внутричерепного давления и защите мозга от гипоксии.

Миорелаксация:

Способствует миорелаксации, подавляя полисинаптические рефлексы и замедляя проведение по вставочным нейронам спинного мозга.

Примечание: Систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сводного анализа ИМП препаратов тиопентала натрия, зарегистрированных в РФ.

Абсорбция: При в/в введении тиопентал натрия немедленно поступает в системный кровоток. Ректальное введение обеспечивает более медленное всасывание (начало действия через 8–10 мин).

Распределение: Быстро проникает в ткани с высокой васкуляризацией (мозг, печень, почки). Время наступления Cmax: в мозге — в течение 30 с, в мышцах — 15–30 мин. В жировых депо концентрация в 6–12 раз выше, чем в плазме. Vd = 1,7–2,5 л/кг (при ожирении — до 7,9 л/кг; при беременности — 4,1 л/кг). Связь с белками плазмы — 76–86 %. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм: Метаболизируется преимущественно в печени (95 %) с образованием неактивных метаболитов; 3–5 % десульфируется до пентобарбитала (активный метаболит). Незначительная часть инактивируется в почках и головном мозге. Основной фермент метаболизма — CYP2C19; также участвуют CYP2C9 и CYP3A4.

Выведение: Метаболиты выводятся преимущественно почками путём клубочковой фильтрации. T½ в фазе распределения — 5–9 мин; в фазе элиминации — 3–8 ч (возможно удлинение до 10–12 ч, при беременности — до 26,1 ч, при ожирении — до 27,5 ч). Клиренс — 1,6–4,3 мл/кг/мин. При повторном введении кумулируется (за счёт накопления в жировой ткани).

• Вводная и базисная общая анестезия при кратковременных хирургических вмешательствах
• Большие эпилептические припадки (grand mal) и эпилептический статус
• Повышение внутричерепного давления, профилактика гипоксии мозга (при ИК, нейрохирургических операциях)
• Наркоанализ и наркосинтез в психиатрии

– Повышенная чувствительность (гиперчувствительность) к тиопеталу натрию или другим барбитуратам

– Порфирия (особенно острая интермиттирующая порфирия) — абсолютное противопоказание

– Сердечная недостаточность в стадии декомпенсации

– Тяжёлая анемия

– Шок в момент поступления

– Предрасположенность к злокачественной гипертермии

– Почечная недостаточность

– Печёночная недостаточность или цирроз печени

– Сердечно-сосудистые заболевания

– Артериальная гипотензия

– Анемия

– Гипоальбуминемия

– Кахексия

– Заболевания обструктивного характера дыхательных путей

– Нейромышечные заболевания

– Применение в педиатрии (особенно у детей младшего возраста)

– Пожилой возраст

Беременность:

Тиопентал натрия может применяться при необходимости проведения срочного хирургического вмешательства беременной пациентке, особенно в третьем триместре. Однако следует избегать его применения в первом и втором триместре беременности, когда органогенез наиболее активен. При наличии экстренных показаний возможно применение под контролем акушера-гинеколога.

Грудное вскармливание (Лактация):

Тиопентал натрия проникает в грудное молоко в небольших количествах. Грудное вскармливание рекомендуется возобновлять через 12–24 часа после введения препарата в зависимости от дозы и индивидуальной фармакокинетики матери.

Примечание: сведения о влиянии тиопентала натрия на фертильность в анализируемых инструкциях отсутствуют. Информация сформулирована на основании всех разделов инструкций. Кратковременное применение при однократном использовании для анестезии не оказывает долгосрочного влияния на репродуктивную функцию.

Условия применения: Тиопентал натрий может применяться исключительно квалифицированными специалистами (врачи-анестезиологи, интенсивисты) в условиях стационара с полным набором оборудования для реанимационного пособия.

Дозирование:

Дозу подбирают индивидуально каждому пациенту с учётом:

– Возраста пациента

– Общего состояния здоровья

– Типа и продолжительности хирургического вмешательства

– Сопутствующих заболеваний

Вводная анестезия:

Типичная доза для взрослых составляет 3–5 мг/кг внутривенно. Препарат вводится медленно (в течение 30–60 секунд) до достижения желаемого уровня анестезии.

В педиатрии:

Доза зависит от возраста и веса ребёнка. Рекомендуется снижение дозы на 10–20% у детей младшего возраста.

Выход из анестезии:

Пациенты пробуждаются в течение 10–30 минут после однократного введения благодаря перераспределению препарата в периферические ткани. При длительном применении пробуждение может быть замедленным.

Таблица . Нежелательные лекарственные реакции тиопентала натрия по системно-органным классам (МedDRA)

Признаки передозировки:

– Чрезмерное угнетение ЦНС вплоть до потери сознания

– Глубокая депрессия дыхания или апноэ

– Острая артериальная гипотензия

– Нарушения ритма сердца

– Синюшность (циноз)

Лечение передозировки:

– Немедленная остановка введения препарата

– Обеспечение проходимости дыхательных путей

– Перевод на механическую вентиляцию лёгких при необходимости

– Оксигенотерапия (подача кислорода)

– Инфузионная терапия для поддержания кровяного давления

– Проведение кардиомониторинга

– Поддержательная терапия до восстановления сознания и дыхания

Алкоголь (этанол)

Объект взаимодействия: Алкоголь (этанол), АТХ: V09HX — Прочие диагностические средства, СФГ: нет отдельной группы (жидкость — все лекарственные и немедицинские формы этанола).

Совместное применение тиопентала натрия с алкоголем (этанолом) приводит к взаимному усилению фармакологического действия: значительному угнетению ЦНС, угнетению функции дыхания, усилению гипотензивного эффекта, а также к усилению степени анестезии. Анестезирующий эффект тиопентала ненадёжен у лиц, злоупотребляющих этанолом. Рекомендации для врача: следует рационально избегать применения тиопентала у пациентов, находящихся в состоянии острой алкогольной интоксикации; обеспечить мониторинг витальных функций; при необходимости применения — снизить дозу и обеспечить готовность к оказанию неотложной помощи.

Анксиолитики (АТХ N05B)

Объект взаимодействия: Анксиолитики, АТХ: N05B — Анксиолитики, СФГ 81 — ЛС вызывающие сонливость (все формы: таблетки, капсулы, растворы для инъекций, капли).

Совместное применение анксиолитиков (бензодиазепинов и небензодиазепиновых анксиолитиков) с тиопенталом натрия приводит к усилению седативного эффекта и угнетению ЦНС. При премедикации бензодиазепинами доза тиопентала для вводного наркоза может быть снижена. Рекомендации для врача: оценить необходимость совместного применения; при наличии предшествующей терапии анксиолитиками — скорректировать дозу тиопентала; обеспечить мониторинг уровня седации, дыхания и гемодинамики; быть готовым к оказанию неотложной помощи.

Антигистаминные препараты (АТХ R06A)

Объект взаимодействия: Антигистаминные препараты (H1-гистаминоблокаторы), АТХ: R06A — Антигистаминные средства для системного применения, СФГ 81 — ЛС вызывающие сонливость (все формы: таблетки, сиропы, растворы для инъекций).

H1-гистаминоблокаторы усиливают действие тиопентала натрия за счёт суммирования ЦНС-депрессивных эффектов. Блокаторы канальцевой секреции и H1-антигистаминные препараты усиливают и пролонгируют эффект тиопентала. Рекомендации для врача: учитывать наличие предшествующей терапии антигистаминными препаратами при расчёте дозы тиопентала; снизить дозу при необходимости; мониторировать глубину седации и дыхательную функцию; быть готовым к оказанию неотложной помощи.

Антикоагулянты кумаринового ряда (АТХ B01AA)

Объект взаимодействия: Непрямые антикоагулянты (производные кумарина — варфарин, аценокумарол), АТХ: B01AA — Антагонисты витамина K, СФГ: нет прямой группы (пероральные формы: таблетки).

Тиопентал натрия снижает эффективность непрямых антикоагулянтов (производных кумарина) за счёт индукции CYP-ферментов печени (прежде всего CYP2C9), что ускоряет метаболизм варфарина и других кумаринов и снижает их антикоагулянтный эффект. Рекомендации для врача: у пациентов, получающих терапию варфарином или другими кумаринами, контролировать МНО до и после анестезии тиопенталом; при необходимости — скорректировать дозу антикоагулянта; не допускать тромбоэмболических осложнений.

Блокаторы бета-адренорецепторов (АТХ C07A)

Объект взаимодействия: Бета-адреноблокаторы, АТХ: C07A — Бета-адреноблокаторы, СФГ 76 — Антигипертензивные ЛС (все формы: таблетки, растворы для инъекций).

Совместное применение тиопентала натрия с бета-блокаторами может приводить к аддитивной гипотензии и брадикардии, особенно при быстром введении тиопентала. Клиническая значимость минимальная при стандартных дозах, однако у пациентов с исходной брадикардией или нарушениями проводимости возможен выраженный эффект. Рекомендации для врача: при плановых операциях не следует отменять бета-блокаторы (риск синдрома отмены); вводить тиопентал медленно; мониторировать АД и ЧСС; при выраженной гипотензии — инфузионная терапия, симпатомиметики.

Гликозиды сердечные (АТХ C01AA)

Объект взаимодействия: Сердечные гликозиды (дигоксин и др.), АТХ: C01AA — Гликозиды наперстянки, СФГ: нет отдельной группы (пероральные и парентеральные формы).

При совместном применении тиопентала натрия с сердечными гликозидами возможно фармакокинетическое взаимодействие, влияющее на уровни гликозидов в плазме (тиопентал может изменять связывание с белками плазмы и объём распределения). Кардиодепрессивное действие тиопентала суммируется с действием гликозидов на проводящую систему сердца. Рекомендации для врача: мониторировать ЧСС, ритм сердца и признаки дигиталисной интоксикации; при необходимости — контролировать уровень дигоксина в плазме до и после анестезии.

Кортикостероиды (АТХ H02A)

Объект взаимодействия: Системные глюкокортикостероиды, АТХ: H02A — Кортикостероиды для системного применения, неделённые, СФГ: нет отдельной группы (все формы: таблетки, растворы для инъекций, ингаляции и другие).

Тиопентал натрия снижает эффективность глюкокортикостероидов за счёт индукции ферментов печени (CYP3A4), ускоряя их метаболизм и снижая концентрацию в плазме. Это взаимодействие особенно значимо при хроническом применении тиопентала (в условиях интенсивной терапии). Рекомендации для врача: при применении тиопентала у пациентов на заместительной терапии ГКС (болезнь Аддисона, гипотиреоз) необходимо учитывать возможное снижение их эффективности; при плановой анестезии — провести коррекцию дозы стероидов (стресс-доза) согласно протоколу.

Миорелаксанты (АТХ M03A)

Объект взаимодействия: Миорелаксанты (недеполяризующие и деполяризующие), АТХ: M03A — Миорелаксанты периферического действия, СФГ 46 — Недеполяризующие миорелаксанты (парентеральные формы: растворы для инъекций, лиофилизаты для приготовления раствора).

Совместное применение тиопентала натрия с миорелаксантами (рокурония бромид, суксаметоний, атракурий и другие) является стандартным компонентом схемы вводного наркоза (RSI — rapid sequence induction). Тиопентал усиливает и потенцирует нервно-мышечную блокаду. Рекомендации для врача: при применении в качестве компонента RSI следить за глубиной нервно-мышечного блока (TOF-мониторинг); использовать суксаметоний или рокуроний только в рекомендуемых дозах; обеспечить готовность к ИВЛ; при необходимости — применить антагонисты нервно-мышечной блокады (неостигмин, сугаммадекс).

Опиоидные анальгетики (АТХ N02A)

Объект взаимодействия: Опиоидные анальгетики, АТХ: N02A — Опиоиды, СФГ 81 — ЛС вызывающие сонливость (парентеральные и пероральные формы: растворы для инъекций, таблетки, трансдермальные системы).

Совместное применение с опиоидными анальгетиками потенцирует угнетение ЦНС и дыхания: риск апноэ и гипоксии значительно возрастает. Вместе с тем опиоидные анальгетики снижают силу анальгезирующего действия тиопентала (антагонизм по этому эффекту). В схемах анестезии тиопентал + опиоид (фентанил и др.) используется целенаправленно для усиления анальгезии. Рекомендации для врача: при совместном применении снизить дозу каждого компонента; обеспечить мониторинг дыхания (пульсоксиметрия, капнография); иметь под рукой антагонист опиоидов (налоксон); быть готовым к ИВЛ.

Снотворные средства (АТХ N05C)

Объект взаимодействия: Снотворные и седативные средства, АТХ: N05C — Снотворные и седативные средства, СФГ 79 — Снотворные ЛС; СФГ 81 — ЛС вызывающие сонливость (пероральные формы: таблетки, капсулы; парентеральные: растворы для инъекций).

Совместное применение тиопентала натрия со снотворными средствами (бензодиазепины группы N05C, зопиклон, залеплон и др.) приводит к аддитивному или потенцирующему угнетению ЦНС и дыхательной функции. Риск чрезмерной седации и дыхательной недостаточности значительно возрастает. Рекомендации для врача: следует рационально избегать совместного применения без чёткого клинического обоснования; при необходимости — снизить дозу тиопентала; обеспечить интенсивный мониторинг дыхания и уровня сознания; быть готовым к ИВЛ и оказанию реанимационной помощи.

1. Применение только в условиях специализированного отделения анестезиологами-реаниматологами при наличии оборудования для ИВЛ и сердечно-лёгочной реанимации.

2. Только для внутривенного введения (у детей допускается ректальное). Препарат вводить медленно во избежание резкого падения АД.

3. Обязательная пробная доза 25–75 мг с наблюдением 60 с перед введением основной дозы.

4. Непрерывный мониторинг ЭКГ, АД, SpO2, капнографии во время анестезии.

5. Особая осторожность у пожилых пациентов — необходимо снизить дозу.

6. Риск внутриартериального введения: при случайном введении в артерию — немедленно ввести 40–80 мг лидокаина или папаверин гидрохлорид; провести симпатическую блокаду. При внутриартериальном введении возможен тяжёлый спазм и некроз тканей.

7. Экстравазация: ввести местный анестетик и произвести согревание места инъекции.

8. Тиопентал натрия — барбитурат с потенциалом формирования физической и психологической зависимости при систематическом применении. В условиях анестезии применяется однократно или кратковременно.

9. Фармацевтическая несовместимость: антибиотики (амикацин, бензилпенициллин, цефапирин), кислые растворы.

Тиопентал натрий вызывает глубокое угнетение ЦНС, полностью исключающее возможность управления транспортными средствами и работу с механизмами в день применения и в ближайшие 24–48 ч после анестезии (возможна остаточная сонливость, нарушения координации и реакций). Пациенты не должны управлять автомобилем или выполнять потенциально опасные задачи до полного восстановления когнитивных функций.