Тезепелумаб (Tezepelumab)

Механизм действия. Тезепелумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2λ) к тимусному стромальному лимфопоэтину (TSLP), которое с высоким сродством связывается с TSLP человека и предотвращает его взаимодействие с гетеродимерным TSLP рецептором. TSLP, цитокин из эпителиальных клеток, занимает верхнее положение в каскадах воспалительных реакций и играет ключевую роль в инициировании и сохранении воспаления дыхательных путей и слизистой оболочки при бронхиальной астме и хроническом риносинусите с назальными полипами. TSLP регулирует иммунитет, обеспечиваемый эпителием, воздействуя на дендритные клетки и другие клетки, отвечающие за врожденный и приобретенный иммунитет, и индуцирует дальнейшее развитие воспалительных процессов и бронхиальную гиперреактивность. Также было показано, что TSLP оказывает косвенное влияние на структурные клетки дыхательных путей (например, фибробласты и клетки гладкой мускулатуры дыхательных путей). В дыхательных путях пациентов с бронхиальной астмой и в ткани назальных полипов определяется повышенное содержание как мРНК TSLP, так и самого TSLP. При бронхиальной астме и хроническом риносинусите с назальными полипами TSLP вырабатывается под воздействием аллергических и неаллергических триггеров. Блокирование TSLP тезепелумабом снижает уровень широкого спектра биомаркеров и цитокинов, связанных с развитием воспаления (например, эозинофилов в крови, IgE, FeNO, ИЛ-5 и ИЛ-13).

Фармакодинамические эффекты. Подкожное введение тезепелумаба 210 мг 1 раз в 4 недели снижало уровень биомаркеров воспаления и цитокинов относительно исходного уровня по сравнению с плацебо с началом эффекта через 2 недели и устойчивым снижением количества эозинофилов в крови, FeNO, концентрации ИЛ-5 и ИЛ-13 в сыворотке крови до 52 недель. Тезепелумаб вызывал нарастающее снижение концентрации общего IgE в сыворотке крови, при этом его концентрация продолжала снижаться в течение 52 недель лечения.

Иммуногенность. В исследовании NAVIGATOR у пациентов с бронхиальной астмой антитела к препарату были обнаружены в любой момент времени у 4,9% пациентов, получавших тезепелумаб по рекомендованной схеме в течение 52-недельного периода. Титры антител в целом были низкими и часто преходящими. Не было получено доказательств влияния антител к препарату на фармакокинетические и фармакодинамические параметры, эффективность или безопасность препарата.

У пациентов с бронхиальной астмой и хроническим риносинуситом с назальными полипами были отмечены сходные фармакокинетические параметры тезепелумаба. Фармакокинетические параметры тезепелумаба были пропорциональны дозе после подкожного введения в диапазоне доз от 2,1 мг до 420 мг.

Всасывание. После однократного подкожного введения препарата максимальная концентрация в сыворотке достигается примерно через 3–10 дней. На основании популяционного фармакокинетического анализа расчетная абсолютная биодоступность составила приблизительно 77%. Клинически значимые различия в биодоступности при инъекции в разные места введения (в область живота, бедра или плеча) не наблюдались.

Распределение. На основании популяционного фармакокинетического анализа центральный и периферический объем распределения тезепелумаба составил соответственно 3,9 л и 2,2 л у пациента с массой тела 70 кг.

Биотрансформация. Тезепелумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2λ). Тезепелумаб расщепляется с участием протеолитических ферментов, которые широко распространены по всему организму, и не подвергается метаболизму ферментами печени.

Элиминация. Так как тезепелумаб является человеческим моноклональным антителом, его выведение осуществляется путем внутриклеточного катаболизма, отсутствуют свидетельства опосредованного мишенью клиренса. По данным популяционного фармакокинетического анализа расчетный клиренс тезепелумаба составил 0,17 л/сутки у пациента с массой тела 70 кг. Период полувыведения составлял примерно 26 дней.

Особые группы. Возраст, пол и раса не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику тезепелумаба. Более высокая масса тела была связана с более низкой экспозицией, однако это не требует коррекции дозы. Клинически значимых возрастных различий между взрослыми и подростками 12–17 лет, а также между пациентами 65 лет и старше и более молодыми пациентами не выявлено. Клиренс тезепелумаба был схожим у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек; тезепелумаб не выводится почками. Ожидается, что изменение функции печени не окажет влияния на клиренс тезепелумаба, так как метаболизм в печени не является основным путем выведения моноклональных антител класса IgG.

• Гиперчувствительность к действующему веществу.
• Возраст младше 12 лет для пациентов с бронхиальной астмой.
• Возраст младше 18 лет для пациентов с хроническим риносинуситом с назальными полипами.

• У пациентов с гельминтозами (паразитарными инфекциями): перед началом терапии необходимо провести лечение ранее выявленного гельминтоза; неизвестно, может ли препарат влиять на реакцию организма на гельминтоз.
• У пациентов, получающих глюкокортикостероиды: после начала терапии не следует резко отменять глюкокортикостероиды, снижение дозы следует проводить поэтапно под наблюдением врача.

Беременность. Данных о применении препарата при беременности в клинических исследованиях недостаточно для информирования о рисках, связанных с применением препарата. В исследовании пренатального и постнатального развития на яванских макаках после внутривенного введения тезепелумаба в дозе до 300 мг/кг/неделю не выявлено неблагоприятного воздействия на здоровье матери, исход беременности, развитие эмбриона и плода или неонатальное развитие. Человеческие антитела IgG, такие как тезепелумаб, проникают через плацентарный барьер, поэтому препарат может поступать от матери к развивающемуся плоду. Рекомендуется не применять препарат при беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для плода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли тезепелумаб с грудным молоком человека. Однако известно, что антитела IgG присутствуют в грудном молоке человека. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/приостановлении применения препарата, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных не отмечено неблагоприятного воздействия терапии тезепелумабом на фертильность. Исследование суррогатных параметров фертильности (менструальный цикл, анализ спермы, масса органов и микроскопическая патология) у половозрелых самцов и самок яванских макак не выявило влияния тезепелумаба при подкожном введении в дозах до 300 мг/кг/неделю.

Раствор для подкожного введения (бронхиальная астма, взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше): Рекомендуемая доза составляет 210 мг в виде подкожной инъекции один раз в 4 недели.

Раствор для подкожного введения (хронический риносинусит с назальными полипами, взрослые): Рекомендуемая доза составляет 210 мг в виде подкожной инъекции один раз в 4 недели.

Пропущенная доза: Если доза препарата пропущена, следует ввести ее как можно скорее, после чего возобновить применение в обычный запланированный день инъекции. Если время введения следующей дозы уже подошло, следует ввести ее, как и планировалось.

Особые группы пациентов: Пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет), а также пациентам с нарушением функции почек или печени коррекция дозы не требуется.

Способ применения: Препарат вводится в виде подкожной инъекции в область бедра или живота, кроме области диаметром 5 см вокруг пупка. Если инъекцию выполняет медицинский работник или лицо, осуществляющее уход, препарат может быть введен в область плеча. После обучения технике подкожной инъекции пациент или лицо, осуществляющее уход, может самостоятельно вводить препарат. Препарат не следует вводить в участки с болезненной и поврежденной кожей, в область гематомы, покраснения или уплотнения. Для каждой последующей инъекции рекомендуется менять место инъекции.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Реакции с частотой «неизвестна» выявлены при пострегистрационном применении. Фарингит включал предпочтительные термины: фарингит, бактериальный фарингит, стрептококковый фарингит, вирусный фарингит. Сыпь включала: сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, макулезная сыпь.

Симптомы. В клинических исследованиях пациенты с бронхиальной астмой получали препарат в дозах до 280 мг подкожно 1 раз в 2 недели и в дозах до 700 мг внутривенно 1 раз в 4 недели, при этом признаков дозозависимой токсичности не наблюдалось.

Лечение. Специфическое лечение передозировки тезепелумаба отсутствует. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию с наблюдением за состоянием пациента при необходимости.

Специальные исследования лекарственных взаимодействий не проводились. Ожидается, что применение тезепелумаба не будет оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов для лечения бронхиальной астмы.

Препараты для лечения бронхиальной астмы (антагонисты лейкотриеновых рецепторов, теофиллин/аминофиллин, пероральные глюкокортикостероиды). На основании популяционного фармакокинетического анализа часто применяемые препараты для лечения бронхиальной астмы (включая антагонисты лейкотриеновых рецепторов, теофиллин/аминофиллин и пероральные глюкокортикостероиды) не оказывали влияния на клиренс тезепелумаба. Рекомендация: Коррекция дозы при совместном применении с базисными препаратами для лечения бронхиальной астмы не требуется; пациенты продолжают исходную базисную терапию.

Живые аттенуированные вакцины. Следует избегать применения живых аттенуированных вакцин у пациентов, получающих препарат. В рандомизированном исследовании лечение тезепелумабом не повлияло на гуморальный иммунный ответ, индуцированный сезонной вакцинацией четырехвалентной противогриппозной вакциной (инактивированной). Рекомендация: Избегать применения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии тезепелумабом; применение инактивированных вакцин допустимо.

Препарат не предназначен для купирования обострений. Препарат не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы. Следует информировать пациентов о необходимости обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии бронхиальная астма остается неконтролируемой или отмечается ухудшение течения заболевания.

Глюкокортикостероиды. После начала терапии не следует резко отменять глюкокортикостероиды. При необходимости снижение дозы глюкокортикостероидов следует проводить поэтапно и под наблюдением врача.

Реакции гиперчувствительности. После введения препарата могут возникать реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия, сыпь). Эти реакции могут развиваться в течение нескольких часов после введения, однако в некоторых случаях развиваются позже (спустя несколько дней). В случае развития реакции гиперчувствительности следует начать соответствующее лечение согласно клиническим показаниям.

Паразитарные инфекции (гельминтозы). TSLP может принимать участие в развитии иммунологической реакции организма в ответ на некоторые глистные инфекции. Перед началом терапии необходимо провести лечение ранее выявленного гельминтоза. Если глистная инвазия развилась на фоне применения препарата и пациент не отвечает на применение противогельминтных средств, следует прекратить лечение до разрешения инфекции.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.