Тетрофосмин (Tetrofosminum)

Фармакологических эффектов после внутривенного введения приготовленного препарата в рекомендованной дозе не отмечается. Исследования действия препарата на животных показали, что накопление 99mTc-тетрофосмина миокардом линейно связано с коронарным кровотоком, что подтверждает эффективность комплекса как диагностического препарата для оценки перфузии миокарда.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно.

Распределение. При внутривенном введении 99mTc-тетрофосмин быстро выводится из крови: менее 5 % введённой активности остаётся в крови к 10-й минуте после введения. Препарат отличается высокой скоростью выведения из тканей лёгких и печени; его активность в данных органах уменьшается после физической нагрузки, а в скелетных мышцах увеличивается. Накопление в миокарде очень быстро достигает максимума — 1,2 % от введённой активности, что позволяет получить планарное или ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) изображение в интервале от 15 мин до 4 часов после введения препарата.

Биотрансформация. В источниках не указано.

Элиминация. Около 66 % введённой активности экскретируется в течение 48 часов после инъекции: примерно 40 % выводится с мочой, 26 % — с калом.

• Оценка перфузии миокарда с целью диагностики и локализации ишемии и/или инфаркта миокарда (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к тетрофосмину.
• Беременность.
• Детский и подростковый возраст: применение не рекомендуется (отсутствуют данные клинического применения).

В источниках не указано.

Беременность. Препарат противопоказан для применения у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности на животных не проводились. При введении радиофармацевтических препаратов беременным женщинам дозу радиации получает и плод. Введение 250 МБк 99mTc-тетрофосмина при физической нагрузке, следующее за введением 750 МБк в состоянии покоя, соответствует поглощённой маткой дозе, равной 8,1 мГр. Радиационная доза выше 0,5 мГр (эквивалент годового радиационного фона облучения) рассматривается как потенциально опасная для плода.

При необходимости введения радиофармацевтических препаратов женщине детородного возраста необходимо получить достоверную информацию об отсутствии у неё беременности. Любая женщина, у которой имеется задержка менструации, должна считаться беременной, пока не доказано обратное. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов, в которых не используется ионизирующее излучение.

Лактация. Данные по экскреции 99mTc-тетрофосмина в грудное молоко отсутствуют, поэтому в случае необходимости введения радиофармацевтического препарата пациентке в период грудного вскармливания следует рекомендовать ей прекратить грудное вскармливание не менее чем на 12 часов после введения препарата.

В источниках данные о влиянии на фертильность не приведены.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 0,23 мг (взрослые):

Препарат вводят внутривенно в виде 99mTc-тетрофосмина, приготовленного из лиофилизата. Обследование проводится натощак или после лёгкого завтрака.

Обычная диагностическая процедура локализации ишемии миокарда (с использованием планарного или ОФЭКТ-метода) включает две внутривенные инъекции 99mTc-тетрофосмина: одна вводится на пике физической нагрузки, другая — в состоянии покоя. Порядок введения («на пике нагрузки — в состоянии покоя» или «в состоянии покоя — на пике нагрузки») не имеет значения.

Если обе дозы вводятся в один день, эмиссионная активность второй дозы должна быть, по крайней мере, в 3 раза выше, чем остаточная активность от первой дозы. Рекомендуемая активность для первой дозы — 250–400 МБк; рекомендуемая активность для второй инъекции, введённой минимум через 1 час, — 600–800 МБк. Для кардиологических исследований с ЭКГ-синхронизацией необходимо использовать максимальные значения рекомендуемых активностей. Если инъекции в период покоя и на пике нагрузки вводятся в разные дни, рекомендуемая активность для каждой дозы 99mTc-тетрофосмина — 400–600 МБк.

При исследовании крупных пациентов (например, пациентов с центральным типом отложения жира или женщин с большой грудью) или для ОФЭКТ с ЭКГ-синхронизацией необходимо использовать максимальные значения рекомендуемых активностей. Суммарная активность, введённая на пике нагрузки и в состоянии покоя, не должна превышать 1200 МБк независимо от того, проводилась ли процедура в течение одного или двух дней. Согласно клиническим исследованиям, минимальная активность для кардиологических исследований с ЭКГ-синхронизацией — 550 МБк; введённая активность в этом случае должна соответствовать приведённым выше рекомендациям.

Для диагностики локализации инфаркта миокарда достаточно одной инъекции 99mTc-тетрофосмина (250–400 МБк) в состоянии покоя.

Планарное или ОФЭКТ (более предпочтительно) исследование должно начинаться не ранее чем через 15 минут после инъекции. Значительного изменения концентрации в миокарде или перераспределения 99mTc-тетрофосмина не отмечено, поэтому изображения могут быть получены, по крайней мере, в течение 4 часов после инъекции. Для планарного изображения используются стандартные проекции (передняя, LAO 40°–45°, LAO 65°–70° и/или левая боковая).

Дети и подростки: применение не рекомендуется (отсутствуют данные клинического применения).

Радиационная дозиметрия. Поглощённая доза ионизирующего излучения для взрослого пациента (70 кг) после внутривенной инъекции 99mTc-тетрофосмина указана в таблице; оценка проводилась при условии опорожнения мочевого пузыря каждые 3,5 часа. После введения должно проводиться частое опорожнение мочевого пузыря, чтобы минимизировать радиоактивное облучение. Данные дозиметрии приведены в соответствии с Публикацией 128 ICRP (Международная комиссия по радиологической защите; Ann ICRP, 2015).

Натрия 99mTc-пертехнетат для инъекций получают из генераторов 99Mo/99mTc. Энергия гамма-излучения 99mTc составляет 140 кэВ, период полураспада — 6,02 часа.

Визуализация миокарда. Эффективная доза, полученная после введения 800 МБк для взрослого человека с массой тела 70 кг, составляет примерно 6,4 мЗв в состоянии покоя и 5,5 мЗв после нагрузки. При введении 800 МБк поглощённая сердцем доза ионизирующего излучения составляет 3,8 мГр в состоянии покоя и 4,2 мГр после нагрузки. Поглощённая доза ионизирующего излучения мочевым пузырём (при опорожнении каждые 3,5 часа) составляет 13,6 мГр в состоянии покоя и 11,2 мГр после нагрузки.

Приготовление раствора 99mTc-тетрофосмина. Перед вскрытием флакона его пробку следует продезинфицировать; раствор отбирают через пробку с помощью одноразового шприца, снабжённого подходящей защитой от излучения, с одноразовой стерильной иглой либо используя авторизованную автоматизированную систему. Если целостность флакона нарушена, продукт использовать не следует. Процедура проводится в асептических условиях:

1. Флакон помещают в защитный контейнер, продезинфицировав пробку из хлорбутиловой резины салфеткой для дезинфекции. 2. Вводят стерильную воздушную иглу (примечание «а») через обработанную пробку во флакон. С помощью стерильного 10 мл шприца с защитой от ионизирующего излучения во флакон, помещённый в защитный контейнер, вводят требуемую активность натрия 99mTc-пертехнетата для инъекций (предварительно разведённого 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций; примечания «б»–«г»). Перед извлечением шприца из флакона в него набирают 5 мл газа над раствором (примечание «д»). Удаляют иглу из флакона. Встряхивают флакон для полного растворения лиофилизата. 3. Инкубируют при комнатной температуре в течение 15 минут. 4. Заполняют прилагаемый стикер и закрепляют его на флаконе. 5. Приготовленный раствор для инъекций хранят при температуре не выше 25 °C и используют в течение 12 часов после приготовления. Не замораживать. Неиспользованный материал утилизируют в специально отведённых местах.

Примечания: а) могут быть использованы иглы 19G или 26G; б) натрия 99mTc-пертехнетат, используемый для растворения, должен содержать менее 5 мкг алюминия; в) объём разведённого натрия 99mTc-пертехнетата, добавленного во флакон, должен быть в пределах 4–8 мл; г) объёмная активность разведённого натрия 99mTc-пертехнетата после растворения препарата во флаконе не должна превышать 1,5 ГБк/мл; д) для приготовления раствора объёмом более 6 мл остающееся во флаконе пространство над раствором менее 5 мл добавляемого воздуха; в этих случаях извлечение 5 мл газа гарантирует, что всё пространство над раствором будет замещено воздухом; е) pH приготовленного препарата составляет 7,5–9,0.

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Очень редко

Аллергические реакции — Очень редко

Анафилактические реакции — Очень редко (менее 1 на 100 000)

Тяжелые аллергические реакции — Очень редко (единичное сообщение)

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень редко

Головокружение — Очень редко

Металлический привкус — Очень редко

Нарушение обоняния — Очень редко

Нарушение вкуса — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия — Очень редко

Снижение артериального давления — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень редко

Рвота — Очень редко

Чувство жжения во рту — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Отёк лица — Очень редко

Крапивница — Очень редко

Зуд — Очень редко

Эритематозная сыпь — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Ощущение тепла — Очень редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение количества лейкоцитов — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. В источниках не указано.

Лечение. В случае передозировки необходимо стимулировать частое мочеиспускание и дефекацию для уменьшения радиационной нагрузки на пациента.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились. Тем не менее сообщений о взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами, которые принимали пациенты, не поступало.

Лекарственные средства, влияющие на функцию или кровоснабжение миокарда (бета-блокаторы, антагонисты кальция, нитраты)

Лекарственные средства, влияющие на функцию или кровоснабжение миокарда, такие как бета-блокаторы, антагонисты кальция или нитраты, могут привести к ложноотрицательным результатам исследования. В этом случае результаты исследования должны рассматриваться с учётом текущей терапии.

Другие лекарственные средства (смешивание в одном флаконе)

Не рекомендуется смешивать препарат с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые перечислены в разделе «Приготовление раствора 99mTc-тетрофосмина».

Содержимое флакона предназначено только для приготовления раствора 99mTc-тетрофосмина и не должно вводиться пациенту без предварительной подготовки. Если целостность флакона нарушена, его не следует использовать.

Радиационная безопасность. Адекватное экранирование является обязательным. Флакон с лиофилизатом не является радиоактивным; однако после добавления 99mTc-пертехнетата последующие этапы приготовления должны проводиться в условиях адекватной защиты от радиации. Для каждого пациента воздействие ионизирующей радиации должно быть оправдано с учётом ожидаемого положительного эффекта. Радиоактивность введённого препарата должна быть такой, чтобы конечное излучение было настолько низким, насколько это возможно для получения требуемого диагностического результата. Препарат должен применяться квалифицированным персоналом в соответствующих клинических условиях асептики. Получение, хранение, использование, перемещение и уничтожение должны осуществляться в соответствии с национальными правилами по обеспечению радиационной безопасности. Введение радиофармацевтических препаратов создаёт риски внешнего радиационного загрязнения мочой, рвотными массами и т. д.; должны соблюдаться обычные меры предосторожности при работе с радиоактивными материалами. После использования все материалы, связанные с приготовлением и введением радиофармацевтических препаратов, включая неиспользованные остатки продукта и контейнер, должны быть дезактивированы или утилизированы в соответствии с действующим законодательством.

Реакции гиперчувствительности. Применение препарата может вызывать реакции гиперчувствительности, включая анафилактические и анафилактоидные реакции. На случай их возникновения необходимо иметь в наличии необходимые препараты и оборудование для оказания немедленной медицинской помощи.

Сцинтиграфия на пике нагрузки. При сцинтиграфии миокарда на пике нагрузки должны учитываться противопоказания, связанные с индукцией стресса.

Определение радиохимической чистоты. Перед применением препарата для подтверждения качества необходимо провести определение радиохимической чистоты. Не следует использовать препарат, если радиохимическая чистота менее 90 %.

Метод 1 — восходящая хроматография на полосках для ТСХ с кремниевой кислотой. Оборудование и реагенты: полоски GMCP-SA для тонкослойной хроматографии (2 × 20 см; микростекловолоконная хроматографическая бумага, обработанная кремниевой кислотой; не нагревать); колонки для восходящей хроматографии с крышкой; свежеприготовленная смесь ацетона и дихлорметана в объёмном отношении 65:35 %; шприц 1 мл с иглами 22–25G; подходящее счётное оборудование. Смесь помещают в хроматографическую камеру (толщина слоя 1 см) и закрывают для установления равновесия. На полоске делают отметки карандашом на расстоянии 3 см от нижнего края (линия старта) и чернильным маркером на расстоянии 15 см от линии карандаша (линия финиша). На уровне 3,75 см и 12 см выше линии старта (Rf 0,25 и 0,8 соответственно) делают отсечки. Шприцем отбирают 10 мкл приготовленного образца и переносят на полоску так, чтобы образец не контактировал с отметкой карандашом (10 мкл образуют пятно диаметром примерно 10 мм; другие объёмы дают недостоверные значения). Не давая пятну высохнуть, полоску немедленно помещают в камеру и закрывают крышкой; полоска не должна прилипать к стенке камеры. При достижении растворителем чернильной отметки полоску извлекают и высушивают, разрезают на 3 части по отсечкам и измеряют активность каждой части, используя одинаковые геометрические параметры и минимизируя потерю времени. Радиохимическую чистоту вычисляют по формуле: % 99mTc-тетрофосмин = (активность центральной части отрезка / общая активность всех 3 отрезков) × 100. Свободный 99mTc-пертехнетат стремится к верхней части полоски, 99mTc-тетрофосмин — к центру; восстановленный гидролизованный 99mTc и другие гидрофильные примеси остаются в начале полоски.

Метод 2 — упрощённая хроматографическая процедура для быстрого контроля качества. Оборудование и элюент: картридж C18 для твердофазной экстракции (360 мг сорбента, размер частиц 55–105 мкм, например Waters Sep-Pak® или аналогичный); 3 флакона по 10 мл с крышками, промаркированные A, B, C; свинцовые ёмкости; 0,9 % раствор натрия хлорида; этанол; дозкалибратор. Все этапы загрузки (образца и растворителей) выполняют при низкой скорости потока (подвижную фазу наносят покапельно), иначе результат определения радиохимической чистоты будет неточным. Картридж помещают в штатив короткой стороной вверх, позади размещают свинцовый экран; под картридж ставят флакон A. Неподвижную фазу подготавливают промыванием 2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (во флакон A). Осторожно загружают 25–50 мкл препарата в картридж и элюируют 2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, собирая элюат во флакон A (свободный 99mTc-пертехнетат). Под картридж ставят флакон B и элюируют 5 мл этанола (99mTc-тетрофосмин, удерживаемый на неподвижной фазе). Картридж извлекают пинцетом и помещают во флакон C (на картридже остаются восстановленный гидролизованный 99mTc и гидрофильные примеси). Флаконы A–C закрывают крышками, помещают в экранированные ёмкости и измеряют активность каждого дозкалибратором. Радиохимическую чистоту рассчитывают по формуле: % 99mTc-тетрофосмин = (активность флакона B / общая активность флаконов A + B + C) × 100. Если радиохимическая чистота составляет менее 90 %, препарат не следует использовать.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами и работать с машинами не изучено.