Тетрабеназин (Tetrabenazine)

• 8.2 Антигипоксанты и антиоксиданты
• 9.17 Другие нейротропные средства

Механизм действия. Тетрабеназин нарушает метаболизм биогенных аминов, например, серотонина и норадреналина в мозге. Тетрабеназин ингибирует обратный захват моноаминов в нервных окончаниях пресинаптических нейронов центральной нервной системы, что приводит к уменьшению количества моноаминов, в том числе допамина в головном мозге. Истощение допамина приводит к гипокинезии, способствующей снижению тяжести хореи.

В синаптических нервных окончаниях тетрабеназин ингибирует обратный захват моноаминов за счет обратимого и краткосрочного связывания везикулярного переносчика моноаминов (VMAT). VMAT2 переносит моноамины на периферические и центральные нейроны, в то время как VMAT1 регулирует транспорт в периферических хромаффинных тканях. Тетрабеназин имеет более высокое сродство к VMAT2, чем к VMAT1, поэтому препарат обладает кратковременным незначительным периферическим действием. Фармакодинамические эффекты. Тетрабеназин является синтетическим производным бензохинолизина, который оказывает специфическое действие на центральную нервную систему, сходное с резерпином, но в отличие от последнего обладает незначительной периферической активностью и меньшей продолжительностью действия.

Всасывание. Тетрабеназин после приема внутрь быстро и полностью всасывается. Всасывание не зависит от приема пищи. Клинические испытания показали, что разовая доза тетрабеназина подвергается интенсивной абсорбции (≥75 %) из желудочно-кишечного тракта.

Биотрансформация. Тетрабеназин имеет низкую и неустойчивую биодоступность (от 4,9 % до 6 %), активно метаболизируется при первом прохождении через печень. Основными метаболитами являются альфа-дигидротетрабеназин (α-HTBZ) и β-дигидротетрабеназин (β-HTBZ), которые образуются путем редукции. Первичные метаболиты α-HTBZ и β-HTBZ в основном метаболизируются печеночным ферментом цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6). Ингибиторы CYP2D6 могут повышать концентрацию этих метаболитов в плазме крови.

Элиминация. Тетрабеназин выводится в основном с мочой в метаболизированной форме (только 2,1 % тетрабеназина выводится с мочой в неизмененном виде). Поскольку гидрокситетрабеназин при высвобождении церебральных аминов является таким же активным, как и тетрабеназин, предположительно он и является доминирующим лекарственным средством. Уровень тетрабеназина в плазме крови быстро снижается, период полувыведения составляет 1,9 часа.

После приема разовых доз от 12,5 мг до 50 мг тетрабеназина максимальная концентрация в плазме и площадь под кривой увеличивались пропорционально дозе, что указывало на линейную кинетическую зависимость.

Особые группы. У пациентов с нарушением функций печени легкой и средней степени тяжести увеличивается экспозиция и период полувыведения тетрабеназина и гидрокситетрабеназина. Применение тетрабеназина у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось.

• Гиперкинетические двигательные нарушения при хорее Гентингтона у взрослых старше 18 лет (G10) (Таблетки 25 мг)
• Лечение поздних дискинезий средней и тяжелой степени, которые являются инвалидизирующими и/или приводят к социальным ограничениям, у взрослых старше 18 лет (G24.0) (Таблетки 25 мг)

• гиперчувствительность к тетрабеназину;
• одновременный прием с резерпином;
• одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы;
• наличие гипокинетико-ригидного синдрома (паркинсонизм);
• депрессия (без лечения или в отсутствии адекватного лечения), активные суицидальные расстройства;
• беременность и период грудного вскармливания;
• феохромоцитома;
• пролактин-зависимые опухоли, такие как опухоли гипофиза или рак молочной железы;
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием доказанной эффективности и безопасности применения).

• нарушение функции печени;
• нарушение функции почек;
• пациенты, получающие препараты, удлиняющие интервал QTc, пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и пациенты с наличием сердечных аритмий в анамнезе;
• пациенты с депрессией в анамнезе, предшествующими попытками суицида или суицидальными идеями;
• пациенты, подверженные ортостатической гипотензии;
• пациенты пожилого возраста (риск развития паркинсонизма).

Беременность. Отсутствуют подтвержденные данные о применении тетрабеназина беременными женщинами, и потенциальный риск для человека при применении препарата во время беременности неизвестен. Не следует принимать тетрабеназин во время беременности при возможности применения других разрешенных при беременности методов лечения. При необходимости применения препарата в период беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. Беременность является противопоказанием к применению.

Лактация. Тетрабеназин противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости лечения тетрабеназином грудное вскармливание должно быть прекращено.

В исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс отмечалось увеличение продолжительности эстрального цикла, а также у самок крыс наблюдалась задержка наступления фертильности. У самцов крыс репродуктивная функция не нарушалась. Данные о влиянии тетрабеназина на фертильность человека отсутствуют.

Таблетки 25 мг (хорея Гентингтона): рекомендуемая начальная доза 12,5 мг от 1 до 3 раз в сутки. Далее доза может быть увеличена каждые 3–4 дня на 12,5 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта или до проявления побочных эффектов (седативный эффект, паркинсонизм, депрессия). Максимальная суточная доза составляет 200 мг в день. В случае отсутствия терапевтического эффекта при приеме препарата в максимальной суточной дозе в течение семи дней, маловероятно, что увеличение дозы или продление срока лечения окажут необходимый эффект.

Таблетки 25 мг (поздняя дискинезия): рекомендуемая начальная доза 12,5 мг в день, далее дозу постепенно титруют в зависимости от терапевтического ответа. Прием препарата следует отменить, если не наступает желаемый эффект и выявлены непереносимые побочные эффекты.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста рекомендуется принимать препарат в стандартной дозе. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется принимать 1/2 начальной дозы с постепенным медленным титрованием до оптимальной терапевтической; при тяжелых нарушениях функции печени препарат применять с особой осторожностью. Пациентам с нарушением функции почек препарат назначают с осторожностью. Детям лечение препаратом не рекомендуется.

Способ применения. Препарат применяют внутрь. Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперкинетических нарушений.

Психические нарушения

Депрессия — Очень часто

Беспокойство, бессонница, спутанность сознания — Часто

Дезориентация, повышенная нервная возбудимость — Частота не установлена

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость (при приеме высоких доз), паркинсонизм/паркинсоноподобный синдром (при приеме высоких доз) — Очень часто

Измененный уровень сознания — Нечасто

Злокачественный нейролептический синдром — Редко

Атаксия, акатизия, дистония, головокружение, амнезия — Частота не установлена

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Частота не установлена

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия/гипотония — Часто

Ортостатическая гипотензия — Частота не установлена

Желудочно-кишечные нарушения

Дисфагия, тошнота, рвота, диарея, запор — Часто

Боль в эпигастрии, сухость во рту — Частота не установлена

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Тяжелые экстрапирамидные симптомы, включая ригидность мышц, вегетативные дисфункции — Нечасто

Повреждение скелетных мышц — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гипертермия — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нерегулярный менструальный цикл — Частота не установлена

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Симптомы. Острая дистония, окулогирный криз, тошнота, рвота, диарея, спутанность сознания, галлюцинации, сонливость, потливость, гипотония, гипотермия, покраснение кожи и тремор.

Лечение. Симптоматическое. Лечение должно состоять из тех общих мер, которые применяются в случае передозировки любого препарата, действующего на ЦНС. Рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические меры. Необходимо следить за сердечным ритмом и жизненно важными показателями. При лечении передозировки всегда следует учитывать возможность применения нескольких препаратов. При лечении любой передозировки врач должен рассмотреть возможность обращения в центр контроля отравлений.

Резерпин

Тетрабеназин не следует применять одновременно с резерпином, так как он может блокировать действие резерпина.

Ингибиторы МАО

Ингибиторы МАО противопоказаны, и их применение должно быть прекращено за 14 дней до начала лечения тетрабеназином. Тетрабеназин не должен использоваться одновременно с ингибиторами МАО.

Леводопа

Следует с осторожностью назначать препарат леводопа при лечении тетрабеназином.

Нейролептические средства и средства, угнетающие ЦНС

Одновременное применение тетрабеназина с веществами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (алкоголь, нейролептики, гипнотики и опиоиды), не рекомендуется. Существует возможность значительного дофаминового истощения при одновременном применении тетрабеназина с нейролептическими средствами (например, с галоперидолом, хлорпромазином, метоклопрамидом), поэтому пациенты должны находиться под клиническим наблюдением на предмет развития паркинсонизма. Злокачественный нейролептический синдром наблюдался в единичных случаях.

Антигипертензивные препараты и бета-блокаторы

Одновременное применение тетрабеназина с антигипертензивными препаратами и бета-блокаторами может повысить риск ортостатической гипотензии.

Ингибиторы CYP2D6

В исследованиях in vitro показано, что тетрабеназин может быть ингибитором CYP2D6, вследствие чего вызывает увеличение концентрации в плазме лекарственных средств, метаболизирующихся при помощи CYP2D6. Метаболиты тетрабеназина α-HTBZ и β-HTBZ являются субстратами CYP2D6. Ингибиторы CYP2D6 (например, флуоксетин, пароксетин, тербинафин, моклобемид и хинидин) могут привести к увеличению концентрации активных метаболитов в плазме крови, поэтому их совместное применение может быть назначено с осторожностью; возможно, будет необходимо снижение дозы тетрабеназина.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Тетрабеназин следует применять с осторожностью с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc, в особенности с антипсихотическими препаратами (например, хлорпромазином, тиоридазином), антибиотиками (например, гатифлоксацином, моксифлоксацином) и антиаритмическими препаратами класса IА и III (например, хинидином, прокаинамидом, амиодароном, соталолом).

Болезнь Паркинсона/паркинсонизм. Тетрабеназин может вызывать паркинсонизм и усугублять уже существующие симптомы болезни Паркинсона. Если эти явления не проходят, следует снизить дозу или может быть принято решение об отмене тетрабеназина.

Седативный эффект и сонливость. Седативный эффект является наиболее распространенной дозолимитирующей нежелательной реакцией. Пациенты должны быть предупреждены об ограничении выполнения действий, требующих концентрации внимания, до достижения стабильной поддерживающей дозы.

Злокачественный нейролептический синдром. Является редким осложнением терапии тетрабеназином и чаще всего возникает в начале лечения, в ответ на изменения дозы, после длительного лечения, а также после резкой отмены. Основными симптомами являются психические изменения, ригидность, гипертермия, вегетативные расстройства и повышенные уровни креатинфосфокиназы. При подозрении необходимо немедленно прекратить применение препарата.

Удлинение интервала QT. Тетрабеназин вызывает небольшое увеличение (до 8 мс) корригированного интервала QT. Следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и при наличии сердечных аритмий в анамнезе.

Депрессия и суицидальные расстройства. Тетрабеназин может вызвать или усугубить депрессию. Сообщалось о случаях суицидальных идей и поведения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением; при возникновении депрессии или суицидальных мыслей возможно снижение дозы и/или начало антидепрессантной терапии, при глубоком или сохраняющемся характере — прекращение приема препарата. Существует риск возникновения или обострения гнева и агрессивного поведения.

Акатизия, беспокойство и ажитация. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия экстрапирамидных симптомов и акатизии. При развитии акатизии дозу следует уменьшить; некоторым пациентам может потребоваться прекращение терапии.

Ортостатическая гипотензия. Тетрабеназин может вызывать постуральную гипотензию в терапевтических дозах. Мониторинг жизненно важных показателей у пациентов, подверженных гипотензии, следует осуществлять в положении стоя.

Гиперпролактинемия. Тетрабеназин повышает концентрацию пролактина в сыворотке крови (после приема 25 мг здоровыми добровольцами максимальный уровень пролактина увеличивался в 4–5 раз). Хроническое повышение уровня пролактина связано с низким уровнем эстрогена и повышенным риском развития остеопороза. При клиническом подозрении на симптоматическую гиперпролактинемию следует провести лабораторное исследование и рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.

Связывание с меланинсодержащими тканями. Тетрабеназин или его метаболиты связываются с меланинсодержащими тканями и могут накапливаться в них с течением времени, что повышает вероятность токсичности после длительного применения. Назначающие препарат врачи должны быть осведомлены о возможных офтальмологических эффектах после длительного применения.

Применение тетрабеназина может вызывать сонливость и, следовательно, может повлиять на выполнение задач, требующих повышенного внимания (способность управлять автомобилем или другими потенциально опасными механизмами) в разной степени, в зависимости от дозы и индивидуальной переносимости, до тех пор, пока не будет достигнута стабильная поддерживающая доза и не будет известно, как препарат и соответствующая его доза в целом влияют на пациента.